特殊类型的糖尿病.pptx

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1、二、二、2 2型糖尿病型糖尿病(T2D)(T2D)占据本病群体之大多数(95%)，难于精确下定义。主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，表明其异质性，可能包含许多不同病因者，此型可发生在任何年龄，但多见于成人，尤其40岁以后起病，多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状，一些患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。第1页/共45页三、其他特殊类型的糖尿病三、其他特殊类型的糖尿病 共有8个类型数十种疾病。（一）细胞功能遗传性缺陷1、青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes mellitus in yo

2、ung，MODY)是一组高度异质性的单基因遗传病，其主要临床特征有：（1）有三代或以上家族史，符合常染色体显性遗传规律；（2）发病年龄小于25岁；第2页/共45页（3）无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗，随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为：MODYl肝细胞核因子4(HNF-4)，MODY2葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝细胞核因子l(HNF-1)，MODY4胰岛素启动子1(1PFl)，MODY5肝细胞核因子l(HNF-1)，MODY6/神经源性分化因子1(Neuro DlBETA2)。除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变有关

3、外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子转录。第3页/共45页2、线粒体基因突变糖尿病最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起了A到G的转换，影响胰岛B细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。其临床特点为：（1）母系遗传，即家族内女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得病。（2）发病早，B细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；患者消瘦并多数终需胰岛素治疗。（3）常伴神经性耳聋，或伴其他神经、肌肉损害表现及血乳酸增高。第4页/共45页（二）胰岛素作用遗传性缺陷包括A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Menden-hall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。第5

4、页/共45页（三）胰腺外分泌疾病包括胰腺炎、创伤胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病和纤维钙化性胰腺病等。Menden-血色病、（四）内分泌病包括肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮增多症等。第6页/共45页（五）药物或化学品所致糖尿病包括vacor（毒鼠药吡甲硝苯脲）、喷他脒（pentamidine）、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、p受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素q等。第7页/共45页（六）感染包括先天性风疹、巨细胞病毒等。（七）不常见的免疫介导糖尿病例如僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体病等。（八）其他可

5、能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。第8页/共45页四、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不论是否需用胰岛素或单用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是GDM。这不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者应称为“糖尿病合并妊娠”。GDM患者中可能存在其他

6、类型糖尿病，只是在妊娠期间显现出来，因此，应在产后6周以上给予复查，重新按常规诊断标准再行确认其归属。GDM在临床上的重要性在于有效处理高危妊娠，从而降低许多与之有关的围生产期疾病的患病率和病死率。一部分GDM妇女分娩后血糖恢复正常，而有些妇女在产后510年有发生糖尿病的高度危险性。第9页/共45页成人隐匿性自身免疫糖尿病成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADALADA）Latent autoimmune diabetes in adults,LADA 警惕披着“2型外衣”的1型糖尿病第10页/共45页介于介于1 1型糖尿病和型糖尿病和2 2型糖尿病之间型糖尿病之间的的1.51.5型糖尿病型糖尿病?

7、19771977年，英国Irvine等首先观察到非胰岛素依赖型糖尿病患者中胰岛细胞抗体（ICA）阳性者,多无肥胖，血浆C肽水平低，易出现继发口服降糖药物失效而需改用胰岛素治疗，伴有较高的自身免疫疾病史，这便是我们今天说的1.5型糖尿病。第11页/共45页命命 名名成人隐匿型自身免疫糖尿病Latent Autoimmune Diabetes in Adults，LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmnue diabetes of adulthood，ADA第12页/共45页

8、 是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。倾向于将GAD-AbGAD-Ab或ICAICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。第13页/共45页2001年,德国Lohmann报道1）ICA和GAD-Ab皆阳性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者LADA-1型3）临床特征更类似1型糖尿病1）单个抗体阳性2）抗体低滴度LADA患者LADA-2型3）临床表现接近2型糖尿病第1

9、4页/共45页LADALADA的流行病学的流行病学我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA阳性率为6.2%，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较，LADA在中国的患病率较高。第15页/共45页LADA ChinaLADA China多中心协作研究多中心协作研究中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者第16页/共45页LADALADA患病率患病率 第17页/共45页发病机制发病机制始动因素（病毒或抗原等）遗传倾向的B淋巴细胞T淋巴细胞亚群受损自

10、身免疫调控失常（HLA等）抗体产生（ICA等）胰岛细胞破坏胰岛素分泌减少LADA产生第18页/共45页1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的细胞损伤历经数年;也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。第19页/共45页年龄病程体重指数(BMI)胰岛细胞功能LADALADA诊断特点诊断

11、特点慢性并发症易感基因标志体液免疫细胞免疫组织病理学第20页/共45页LADALADA的临床特征的临床特征胰岛功能自然过程多呈缓慢进行性减退，临床表现有很大的异质性。1.成人起病LADA的发病年龄从2545岁不等，发病年龄多在45岁左右。2005年，国际糖尿病免疫学会（IDS）对LADA诊断年龄的建议为30岁以上。2.体重情况 很多研究结果显示与抗体阴性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖多见。但是要注意的是肥胖不能作为排除LADA的依据。第21页/共45页3.胰岛功能减退LADA患者起病时尚保存一定的胰岛细胞功能，不需依赖胰岛素治疗，每名患者从发病至出现胰岛素依赖的时间长短不一，一般需要3

12、5年，根据空腹C肽下降的水平来看，LADA患者胰岛细胞功能减退比2型糖尿病快，但比经典1型糖尿病缓慢。4.胰岛素抵抗LADA存在胰岛素抵抗，但胰岛素的分泌能力较2型糖尿病差，因此LADA兼具1型糖尿病和2型糖尿病的特点。根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA-1型和LADA-2型，前者体型消瘦，抗体滴度高，后者体型和2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低。第22页/共45页5.并发症急性并发症中酮症酸中毒在LADA早期发生率低，慢性并发症中LADA与2型糖尿病有相似的微血管并发症（眼、肾），神经病变在早期并不普遍，但随着病程延长而增加，大血管病变发病率无明显差异。6.其他 LADA作为一种自

13、身免疫性疾病，容易伴随与1型糖尿病相关的其他自身免疫疾病，包括自身免疫甲状腺疾病、乳糜泄及艾迪生病等。推荐中国LADA患者常规筛查自身免疫甲状腺疾病。第23页/共45页易感基因标志国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群有重叠,其差异在于频率分布。于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊

14、断的独立指标,仅起辅助作用。第24页/共45页易感基因标易感基因标志LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有别于高加索人群第25页/共45页与其他自身免疫病的关系与其他自身免疫病的关系中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7任一抗体阳性占18.9亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4，最常见推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病LAD

15、A可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS 型第26页/共45页UKPDS研究研究显示示在不需要胰在不需要胰岛素治素治疗的的DM患者中患者中约10GADA阳性，阳性，6患者患者ICA阳性；阳性；2534岁的患者的患者GADA阳性率高达阳性率高达34，ICA达达21中国人群大中国人群大样本研究本研究结果果显示，在示，在30岁以上、起病半年以上、起病半年不依不依赖胰胰岛素治素治疗的的DM患者中患者中GADA阳性率阳性率为5.9，而中国人初而中国人初诊临床床2型型DM患者中，患者中，IAA阳性率阳性率为3.397 7、体液免疫、体液免疫第27页/共45页8 8、细

16、胞免疫、细胞免疫LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。第

17、28页/共45页9 9、组织病理学、组织病理学经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病第29页/共45页LADALADA诊断诊断中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识中推荐的中国LADA诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项条件者。胰岛自身抗体阳性（GADA为首先推荐检测的抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A可提高检出率）。

18、年龄大于等于18岁，对于年龄小于18岁者，若同时满足和则诊断为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。第30页/共45页鉴别诊断鉴别诊断一、与TIDM和T2DM鉴别1、胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别第31页/共45页二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别1、成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早；2、细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋；第32页/共4

19、5页治治 疗疗糖尿病共同的治疗目标糖尿病共同的治疗目标1）严格控制血糖2）保护细胞功能3）减少慢性并发症LADA的病因治疗干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生修复。第33页/共45页LADALADA治疗策略治疗策略严格控制血糖，保护胰岛细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标，干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复是LADA的病因性治疗。1.胰岛素：胰岛素：小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受，促使细胞休息，减少炎症反应等有关。对于胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。第34页/共45页2.

20、2.降糖口服药：降糖口服药：注意LADA患者应避免使用磺脲类药物，这类药物可刺激胰岛素分泌，加速免疫介导的胰岛细胞破坏。二甲双胍 降糖作用可能缓解高糖对胰岛细胞的刺激作用。噻唑烷二酮类药物具有抗炎和免疫调节的作用，单用或与胰岛素合用可保护LADA患者胰岛细胞功能。第35页/共45页罗格列酮治疗观察罗格列酮治疗观察噻唑烷二酮类药物除了改善胰岛素抵抗降低血糖外，还具有免疫调节作用，能够预防自身免疫糖尿病鼠(NOD小鼠)糖尿病的发生；对于既具有胰岛素抵抗，又存在胰岛自身免疫的LADA患者来说，可能会是一个理想的治疗物.LADA患者进行了为期3年的罗格列酮治疗观察口服药物治疗组的LADA患者GADAb

21、滴度低，往往体内自身免疫程度偏轻在一研究随访的3年期间，无患者出现胰岛功能衰竭。RSG组存在短期的体重增加，平均HbA 7.0持续3年。表明罗格列酮治疗对胰岛功能有一定的保护作用。第36页/共45页3.其他：其他：有研究发现低剂量雷公藤多苷对LADA患者有免疫抑制作用，呈现保护残存胰岛细胞功能的趋势。维生素D的早期使用呈现出胰岛细胞功能的保护作用，研究表明，使用维生素D和胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平。第37页/共45页此外，国外临床试验发现免疫调节剂皮下注射GAD65（胰岛特异性抗原GAD疫苗）对LADA患者的胰岛功能呈现保护作用;即可获得改善LADA患者细胞

22、功能的效果,且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久,这些还需要进一步的研究。小剂量的环孢素、硫唑嘌呤、雷公藤等免疫抑制剂应用，能干预T淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。皮下注射卡介苗也可发挥免疫调解作用。但磺脲类降糖药尽量避免使用，因其可加速胰岛功能衰竭第38页/共45页4）避免使用胰岛素促泌剂如磺脲类药物刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛细胞功能减退加快。第39页/共45页LADA患者的胰岛素分泌能力的损害与系统性炎症关联更密切，即炎症越明显则胰岛功能越差。因此考虑抗炎症治疗可能对LADA和2型糖尿病患者的发病机

23、制有不同的影响，这有待进一步研究阐明。Chin J Endocfinol 2008：2 4：4：第40页/共45页成人隐匿自身免疫糖尿病成人隐匿自身免疫糖尿病2525例分析例分析1999年l2月2001年3月住院病人35岁以后发病的2型糖尿病230例以谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)检测阳性25例诊断LADA，现分析如下：第41页/共45页1，LADA组年龄、病程均大于成人组年龄、病程均大于成人1型型DM 组，组，P0.05；LADA组自发酮组自发酮症症率小于成人率小于成人1型型DM组，组，P0.05；LADA组组2型糖尿病家族史与成人型糖尿病家族史与成人1型型DM、重症重症2型型DM比较均增高，比较均增高，P值分别值分别0.05，0.0l第42页/共45页小小 结结LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病（Latent Autoimmune Diabetes in Adults）LADA占DM患者的2%12%，男女发病没有显著差异，中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确LADA诊断标准3项LADA的治疗策略：应避免使用磺脲类药物第43页/共45页谢谢！第44页/共45页感谢您的观看！第45页/共45页