肝胆疾病的生物化.pptx

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1、1第一节 解剖结构基础与生物化学功能 一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回章 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化 第1页/共116页21.血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系统排泄一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第2页/共116页32.微细结构物质的转运基础-大量微绒毛 物质交换的基础-较高通透性能量保证的基础-线粒体丰富物质代谢的基础-亚细胞结构丰富 一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第3页/共116页43.化学组成-含众多

2、酶系 故肝脏有故肝脏有“物质代谢中枢物质代谢中枢”之称！之称！一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第4页/共116页5 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.代谢功能（参与糖、蛋白 质、脂类和维生素等物质 代谢）合成与分泌功能 加工与储存功能2.生物转化作用3.分泌和排泄功能5.激素的活性调节 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第5页/共116页6 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.代谢功能 与糖代谢血糖来源 去路 返回节 第一

3、节 解剖结构基础与生物化学功能 第6页/共116页7 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.代谢功能 蛋白 质代谢合成 氨基酸代谢 氨与尿素 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第7页/共116页8 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.代谢功能 脂类和维生素等物质代谢 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第8页/共116页9 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 2.生物转化作用3.分泌和排泄功能5.激素的活性调节

4、 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第9页/共116页10 三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化 1.1.急性肝损害时，多数血浆蛋白质浓度急性肝损害时，多数血浆蛋白质浓度变化不大。变化不大。慢性肝病时慢性肝病时:l血浆清蛋白降低，血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，球蛋白升高，出现清蛋出现清蛋 白与球蛋白（白与球蛋白（A/GA/G）的比值降低，甚）的比值降低，甚至倒置。至倒置。返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第10页/共116页11肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞损伤时的

5、代谢变化 慢性肝病时慢性肝病时:lALB PA TRF HP CER FIBALB PA TRF HP CER FIB降低降低,各种各种Ig Ig 补体补体 AFPAFP升高升高l血浆尿素水平呈低值。血浆尿素水平呈低值。l血氨增高。血氨增高。l支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。降。返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第11页/共116页12 2.2.糖代谢变化糖代谢变化 l血中丙酮酸、乳酸含量可显著上升。血中丙酮酸、乳酸含量可显著上升。l严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。l血糖浓度难以维持正常水平。血糖

6、浓度难以维持正常水平。l糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线异常曲线 。返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第12页/共116页133.3.脂类代谢变化脂类代谢变化l脂类消化吸收不良。脂类消化吸收不良。l肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。脂肪肝。l糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症 。l血浆胆固醇酯血浆胆固醇酯/胆固醇的比

7、值下降。胆固醇的比值下降。l血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白(LDL)(LDL)积累积累 。返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第13页/共116页14脂类代谢变化脂类代谢变化合成功能合成功能严重不足时严重不足时lHDL LDL TC TG APOHDL LDL TC TG APO降低降低 返回节 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 第14页/共116页15 人肝细胞生长因子结构 第一节 解剖结构基础与生物化学功能 肝脏的再生肝脏的再生第15页/共116页16一、生物转化的概念一、生物转化的概念 第二节 肝脏的生物转化作用 二、生物转化的反应

8、类型二、生物转化的反应类型 三、生物转化的特点三、生物转化的特点 返回章 第16页/共116页171.生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 2.生物转化的对象非营养物质内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等 一、生物转化的概念一、生物转化的概念 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第17页/共116页18 二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 1.1.第一相反应：第一相反应：氧化反应氧化反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应2.2.第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 *有些物质经过第一相反应即可顺利排出

9、体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*有些物质即使经过第一相反应后，极性改变有些物质即使经过第一相反应后，极性改变 仍不大，必须与某些极性更强的物质结合仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。即第二相反应，才最终排出。返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第18页/共116页191.1.微粒体依赖微粒体依赖P P450450加单氧酶系加单氧酶系l部位：微粒体内部位：微粒体内(滑面内质网滑面内质网)。l组成：组成：CYPCYP450450,NADPH+H,NADPH+H+，NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还原酶。还原酶。l催化的基本反应。

10、催化的基本反应。RH+ORH+O2 2+NADPH+H+NADPH+H+ROH+NADPROH+NADP+H+H2 2O Ol基本特点基本特点:能直接激活氧分子，其中一个氧原能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶故又称为混合功能氧化酶 (如图如图,示例示例)。返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第19页/共116页20 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第20页/共116页21多环芳烃的生物转化过程 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第21页/共116页222.线粒体单胺氧化酶系u存在部位：线粒体

11、内u催化的反应:催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+H2O+O2RCHO+NH3+H2O2 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第22页/共116页233.醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液催化的反应 醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成酸 醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸还原反应还原反应:此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高存在部位：微粒体 催化反应:硝基还原酶类 和偶氮还原酶类 在无氧条件下，生成胺类。返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第23页/共116页24 水解反应水解反应 分布广泛 种类繁多-肝细胞中有各种水解酶。结合反应结合反应第二相反应第二相反应 存在部位：微粒

12、体、胞液和线粒体内 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物质或基团。返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第24页/共116页251.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应 l葡萄糖醛酸基的直接供体-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)l催化酶-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT),示例:苯葡糖醛酸苷+UDP 苯酚 +UDPGA UDPG脱氢酶 2NAD+2NADH+2H+UDPG UDPGA 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第25页/共116页262.硫酸结合反应 p硫酸供体-3磷酸腺苷-5磷酸硫酸(PAPS)p

13、催化酶-硫酸转移酶 示例:雌酮 雌酮硫酸酯 PAP PAPS HO3SO 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第26页/共116页273.酰基化反应 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A+CH3COCoA +HS-CoA 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第27页/共116页284.谷胱甘肽结合反应 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第28页/共116页5.甲基化反应甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)+S-腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶 NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺 NCONH2 返回节 第二节 肝脏的生物转化作

14、用 第29页/共116页30 三、生物转化的特点三、生物转化的特点 连续性 多样性 解毒与致毒双重性 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 第30页/共116页31外源外源外源化学物化学物化学物接触皮肤皮肤肺肺消化道消化道粪粪接触排泄肝肝吸收再吸收胆汁胆汁代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收靶器官靶器官(损害损害)器官组织器官组织(贮存贮存)分布肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗排泄图3-1 外源化学物在体内的动态过程 四、四、外源化学物的体内动态外源化学物的体内动态第二节 肝脏的生物转化作用 第31页/共116页32药物在肝内的生物转化过程肝微粒体药物代谢

15、酶系催化氧化还原或水解。药物极性增高,水溶性增大，溶解度增加，利于排出。最主要的肝药酶为细胞色素P450酶系。P450酶系对药物代谢有双重性，既可解也可增加药物的毒性。该酶系还可在其它药物、酶类及某些病理条件下，甚至在某些遗传因素的影响下被抑制或诱导。第32页/共116页33致癌物质的生物转化致癌物质的生物转化可能灭活可能更强 返回节 第二节 肝脏的生物转化作用 2-乙酰氨基芴（AAF，不具活性的致癌物质 ）与硫酸化结合 硫酸AAF（具活性的致癌物质 ）第33页/共116页34第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回章 二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸

16、代谢及其异常 第34页/共116页351.胆红素来源 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶（如图）。（一）胆红素的生成与转运 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第35页/共116页361.胆红素来源 1）衰老的RBC破坏、降解 2）无效红细胞生成 3）非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解 分流胆红素（20%）主流胆红素（80%）返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第36页/共116页372.胆红素的生成过程 衰老的RBC Hb 胆红素a CO和铁 胆绿素 氨基酸 血红素 珠

17、蛋白 血红素加单氧酶 胆绿素还原酶 O2、NADPH 肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）网状内皮系统 胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第37页/共116页胆红素的生成过程+第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第38页/共116页39C10胆红素空间结构示意图 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第39页/共116页40 3胆红素转运 运输形式 竞争结合剂 意 义 胆红素1-球蛋白（少部分）-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 胆红素清蛋白复合体（主要）增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 返回节 第三节 胆

18、红素与胆汁酸代谢及其异常 第40页/共116页41 4.4.胆红素在肝细胞内转变胆红素在肝细胞内转变 1 1）摄取）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞。入肝细胞。肝内运输 胆红素摄取的 有效性取决于 肝细胞膜上特异的载体蛋白 肝细胞内Y蛋白和Z蛋白两种受体蛋白 以“胆红素Y蛋白”(胆红素Z蛋白)形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第41页/共116页422）转化l部位：滑面内网质l反应：结合反应（主要结合物为UDPGA）l酶：葡萄糖醛酸基转移酶。l产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，

19、另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。l目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第42页/共116页43 胆红素 +UDP-葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯+UDP （10%20%）UDP-葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸二酯+UDP （80%90%）葡糖醛酸胆红素的生成 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第43页/共116页44C10 胆红素葡糖醛酸二酯的结构 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第44页/共116页45 3）排泄 u结合胆红素通过毛

20、细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。u转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第45页/共116页465.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原 胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素 胆素 胆素原 游离胆红素 结合胆红素 -葡萄糖醛酸苷酶 还原 氧化 葡萄糖醛酸 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第46页/共116页47 胆红素与胆酸的生成反应 第47页/共116页48胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随

21、胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。胆素原的肠肝循环 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第48页/共116页49（1020%）25%胆素原肠肝循环的过程 第49页/共116页50 胆红素代谢通路 返回节 第50页/共116页51（二）胆红素代谢紊乱与黄疸 1.黄疸的概念：胆红素代谢发生障碍，血浆中胆红素含量增高，而出现高胆红素血症，并使皮肤、巩膜、粘膜等被染成黄色的一种病理变化和临床表现，根据血浆中胆红素含量高低和临床外观有否黄染分成隐性黄疸和显性黄疸两类。l隐性黄疸：34.2 mol/L，外观看不出。l显性黄疸：34.2 mol/L，有黄染的现象。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢

22、及其异常 第51页/共116页522.黄疸的类型根据肉眼可否见到黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸。根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。根据病变部位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第52页/共116页53（三）黄疸的成因与发生机制 胆红素形成过多肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第53页/共116页54 1.胆红素形成过多-溶血性黄疸 代谢特点l血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素

23、仅为总胆红素的20%。l未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。l肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。l尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第54页/共116页552.肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸 代谢特点l血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的35%以上。l结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。l结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。l尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加

24、，尿中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第55页/共116页563.胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸 代谢特点l血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的50%以上。l结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。l胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。l尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。-高结合胆红素血症 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第56页/共116页57 新生儿生理性黄疸的

25、成因 l生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结 合胆红素生成过多。l肝细胞内载体蛋白Y蛋白少，肝细胞摄取未结合 胆红素的能力不足。l肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。l肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的 潜力不大。l母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有 抑制作用。返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第57页/共116页58（四）黄疸的实验室检查 胆红素代谢实验血清酶学检查 血脂分析 血液学检查 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第58页/共116页59三种类型黄疸的实验室鉴别诊断 指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞

26、性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游离胆红素游离胆红素1mg/dl1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时陶完全阻塞时陶土色土色 返回节 第59页/共116页60肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断 项目项目肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清蛋白电泳图谱血清蛋白电泳图谱AlbAlb减少，减

27、少，-球蛋白球蛋白球蛋白明显球蛋白明显脂蛋白脂蛋白X X多为阴性多为阴性明显明显血清酶学血清酶学ALTALT肝炎急性期肝炎急性期正常或增高正常或增高ALPALP正常或轻度增高正常或轻度增高明显明显LAPLAP可增高可增高明显明显可增高可增高明显明显其它方面其它方面凝血酶原时间凝血酶原时间延长，延长，VitkVitk不能纠正不能纠正延长，延长，VitkVitk可以纠正可以纠正胆固醇胆固醇降低，尤其降低，尤其CHECHE明显降低明显降低增高增高CA/CDCACA/CDCA111 返回节 第60页/共116页61血清胆红素测定胆红素定性-凡登白实验血清黄疸指数TBIL DBIL IBIL TUBIL

28、-BIL胆红素定量：重氮法、酶法、化学氧化法第61页/共116页62二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常 l按结构分l按来源分游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合初级胆汁酸次级胆汁酸 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 （一）胆汁酸的类型第62页/共116页63 游离胆汁酸 HCOOHHOOHOH312724COOHHHO3712OH 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第63页/共116页64例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3HCONHCH2COOHHHO3127HOH3127OHOHHO 返回节

29、第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第64页/共116页65概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。类型：胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)及相应结合型胆汁酸。部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇 初级胆汁酸 概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱 氧后生成的胆汁酸类型：脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及相应结合型胆汁酸部位：小肠下段和大肠次级胆汁酸 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第65页/共116页 还原、侧链修饰 3，7，12 三羟胆固烷酸（CA）3，7二羟胆固烷酸（CDCA）7，12二羟 4胆固烯3酮 7羟4胆固烯3酮 7羟胆固醇 胆固醇 12羟化酶

30、氧化异构 7羟化酶 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 （二）胆汁酸代谢 第66页/共116页672)次级胆汁酸形成 初级胆汁酸 次级胆汁酸 7-羟还原酶胆酸脱氧胆酸HCOOHOHO HO H3127HCOOHOHO H3127 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第67页/共116页 初级胆汁酸 次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸石胆酸7-羟基酶HCOOHOHO H3127HCOOHOH3127 返回节 第68页/共116页69概念：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理

31、需要，促进脂类的消化吸收。3)胆汁酸肠肝循环 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第69页/共116页 胆汁酸肠肝循环的过程 返回节 第70页/共116页71胆汁酸代谢遗传性缺陷 肝胆疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 三 胆汁酸代谢异常第71页/共116页721.正常5-10umol/L以下，肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高。2.对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后 小时检测。3.TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积。4.CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细 胞性病变的鉴别指标。比

32、值，见于胆道梗阻性 病变；反之，见于肝实质细胞性病变。肝胆疾病与肝胆疾病与TBA TBA 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第72页/共116页73 在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。肠道疾病与肠道疾病与TBATBA 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第73页/共116页74胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖

33、自身的负反馈调控。肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄。胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢 返回节 第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常 第74页/共116页75酶循环法酶循环法总胆汁酸测定方总胆汁酸测定方法法第75页/共116页76 第四节第四节 肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱 一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 二、乙醇性肝脏疾病的生物化学

34、二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学 三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学 五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学 返回章 第76页/共116页771.肝硬化的生物化学机制 l缺氧和炎症刺激l机体免疫机能l跟Kuffer细胞分泌物有关。l涉及许多遗传因素一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第77页/共116页78u肝功能实验u其他生物化学检查-透明质酸（HA），层黏连蛋白（LN），型胶原前肽（PIIIP），IV型胶原等均不同程度增高。对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组织活检。

35、2.肝纤维化的生物化学诊断 1.血清蛋白质检测-TP,ALB,A/G,球蛋白2.血清胆红素与胆汁酸-两者呈不同程度升高 3.血清酶类-ALT，AST，MAO等4.凝血酶原时间延长，且VitK不能加以纠正 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第78页/共116页79二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 部位：肝脏（90%98%），2%10%随尿及呼气而排泄代谢通路1.ADH氧化体系 2.MEOS氧化体系 3.NADPH氧化酶过氧 化氢酶体系 4.黄嘌呤氧化酶过氧 化氢酶体系 1.乙醇在机体内的代谢 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第79页/共116页80代谢物的毒性效

36、应 NADH/NAD+比值改变-NADH/NAD+比值增大 肝 脏中乳酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，乳酸性酸中毒对糖、氨基酸、水盐、维生素D及药物代谢的影响 -酒后血糖有降低倾向 -有负氮平衡倾向 -水电解质紊乱倾向 -血清中25-（OH）-VitD降低倾向 -影响或改变药物的效果2.乙醇代谢对机体的影响 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第80页/共116页81可引起肝细胞线粒体损伤-能量供应降低，进一步导致恶性循环-导致肝损害。与儿茶酚胺缩合-四氢异喹啉-酒瘾。具有使儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用-乙醇性心肌病。能抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。慢性饮酒者可引起VitB

37、6缺乏症。能引起乙醇戒断症状等。乙醛的毒性效应主要表现 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第81页/共116页823.乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征 (1)乙醇性脂肪肝l原因：大量摄取乙醇，占长期饮酒者的7080。l形成机制：1）脂肪动员增强。2）NADH/NAD比值 3）脂蛋白的合成与分泌减少等。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第82页/共116页83 (2)乙醇性肝炎病理：以肝细胞坏死为主，伴有透明小体的形成。机制：1）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。2）线粒体损伤，导致肝细胞坏死。3）代谢亢进使耗氧量，进一步加重肝细胞坏死。4）乙醇氧化时氧自由基损伤。5）有IgA，白细

38、胞粘附力降低等免疫功能异常。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第83页/共116页843）胎儿性乙醇综合征由于孕妇饮酒过量而导致胎儿发育异常，中枢神经系统的功能障碍，发育障碍及特有容貌和畸形。体重、大脑重量均较低。与母亲饮酒量呈正相关。发病机制：尚未完全阐明，可能与脑内蛋白质合成受抑有关。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第84页/共116页854.乙醇性肝病的生物化学检测l酶学检测AST/ALT比值增高，通常大于2ALP活性增高，约为正常参考范围的24倍-GT显著上升 l转铁蛋白异质体（90%）。l血液乙醇浓度测定。l其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。返回节

39、第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第85页/共116页86三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学 1.概念 即肝性脑病，是各种严重的肝病（如：严重的肝功能不全）的并发症或终末表现，是以代谢紊乱为基础、临床以意识障碍和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。2.发病机制(1)氨中毒学说(2)假性神经递质学说(3)胰岛素、血浆氨基酸失衡学说(4)短链脂肪酸中毒学说 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第86页/共116页 生化机制-干扰能量代谢l消耗-酮戊二酸。l消耗NADHl合成谷氨酰胺-ATP消耗，消耗谷氨酸-氨基丁酸减少。l氨可激活神经细胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+

40、有竞争作用，影响离子分布和神经传导的正常进行。氨中毒学说 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第87页/共116页88 血氨测量 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 l-酮戊二酸+NADH GLDH第88页/共116页89l基本论点：假性神经递质堆积，神经冲动的传递障碍，从而引起神经系统的功能障碍。l生化机制-干扰正常神经冲动传递 酪胺和苯乙胺苯乙醇胺和鱆胺（-羟酪胺），与儿茶酚胺类递质（多巴胺、去甲肾上腺素）结构相似，与正常神经递质产生竞争，影响神经冲动的正常传递，以致神经系统某些部位的功能发生障碍，故称假神经递质。假性神经递质学说 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第89页/共11

41、6页90n基本论点：支/比，假性神经递质和5-羟色胺，CNS功能障碍。l生化机制-干扰正常神经冲动传递 芳香族氨基酸堆积；另一方面血胰岛素升高，支链氨基酸含量减少，芳香族氨基酸 转运系统进入脑组织增多，在脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺，而引起中枢神经系统功能障碍。胰岛素、血浆氨基酸失衡学说 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第90页/共116页91u基本论点：短链脂肪酸增多与肝性脑病的发生有关 u生化机制-尚不清楚高浓度的短链脂肪酸对氧化磷酸化有解偶联作用，使ATP生成减少。直接与神经细胞膜或突触部位的某些成份结合，从而影响神经的电生理效应。在突触处与正常神经递质（如多巴胺等）

42、结合，干扰脑的正常功能。短链脂肪酸中毒学说 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第91页/共116页923.肝昏迷的生物化学诊断血清胆红素显著增高。血清清蛋白减低。低胆固醇血症。AST及ALP由高值转为低值。血尿素氮呈低值。血糖降低。凝血酶原时间延长。血浆纤维蛋白原呈低值。血氨增高。血液pH增高，PCO2降低（呼吸性碱中毒）等。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第92页/共116页93四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学 1.胆石症的类型 l胆固醇结石 l胆色素结石 l混合性结石 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第93页/共116页942.胆固醇结石形成机制“致石性胆汁

43、”形成 胆汁中胆固醇，胆汁酸盐及卵磷脂的含量胆汁酸组成改变 胆汁中CDCA明显减低。磷脂 正常磷脂/胆固醇=6.6，结石为2.3。胆汁微胶粒电位降低 越大，则微团带电荷越多，稳定性越大；反之，稳定性越小。其他 胆囊干迷走神经切除；未饱和脂肪酸摄入过多；有遗传倾向。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第94页/共116页953.胆色素结石形成机制p胆红素负荷增加是胆色素结石形成的基础。p胆道感染引起胆汁中细菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解结合型葡萄糖醛酸胆红素，生成游离胆红素。p胆汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-内酯含量明显降低。p胆汁微胶粒电位降低。这是胆红素融合集结的条件。p虫

44、卵（体）及其他异物的存在构成结石核心等。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第95页/共116页96五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学 1.肝癌的生化机制肝C原癌基因细胞癌变细胞内基因表达失控癌基因产物(癌蛋白)点突变，基因易位基因扩增物理，化学生物等激活激活此过程还伴有抑癌基因的缺失或失活 返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第96页/共116页972.肝癌的生物化学诊断 AFP及AFP异质体：肝C癌、卵黄囊肿瘤、肝硬化、慢肝时，并可对原发性肝癌进行鉴别诊断，阳性率在7080。AFU（岩藻糖苷酶）：原发性肝癌的诊断标志，与AFP联合检测可使阳性率达90左右。-GT及同工酶、5-

45、NT及其同工酶等：联合检测，以最大限度地提高阳性率，减少假阳性及假阴性的产生。返回节 第四节肝病的生物化学代谢紊乱 第97页/共116页98 第五节第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查肝胆疾病的肝功能实验室检查 一、肝脏分泌与排泄功能实验一、肝脏分泌与排泄功能实验 二、代谢性肝功能实验二、代谢性肝功能实验 三、肝胆疾病的临床酶学三、肝胆疾病的临床酶学 四、肝脏疾病的特殊检查四、肝脏疾病的特殊检查 返回章 第98页/共116页一、肝脏分泌与排泄功能实验一、肝脏分泌与排泄功能实验 1.内源性物质的分泌与排泄 如胆红素、胆汁酸检测等。2.外源性物质的清除能力检测 种类：BSP（磺溴酞钠）、ICG（吲哚

46、绿）、氨基比林和利多卡因清除试验等。临床意义：ICG滞留百分率：在正常人5%（45min），而在肝细胞损伤、胆道阻塞和占位性病变时，则滞留率增高。BSP滞留百分率：正常注射后1小时，血中查不到这种染料，或只是很微量，若注射后30分钟，滞留率在10%40%，表示轻度肝功能损害。滞留50%80%，表示中度肝功能受损；滞留率90%表示严重肝功能不全。BSP及ICG均是外源性色素，试验时应注意过敏反应及休克。返回节 第五节肝胆疾病的肝功能实验室检查 第99页/共116页100类别类别检测指标检测指标临床意义临床意义蛋蛋白白质质代代谢谢 血清总蛋白血清总蛋白 严重肝炎及肝硬化时减少严重肝炎及肝硬化时减少

47、 A/G A/G比值比值 慢性肝病和肝硬化时降低慢性肝病和肝硬化时降低 前清蛋白前清蛋白 灵敏地反映急性肝损伤灵敏地反映急性肝损伤 免疫球蛋白免疫球蛋白 慢活肝、肝硬化时增高慢活肝、肝硬化时增高 纤维蛋白质原纤维蛋白质原 反映功能性肝细胞数量反映功能性肝细胞数量 血中尿素测定血中尿素测定 严重肝功能不全时降低严重肝功能不全时降低 血氨测定血氨测定 急、慢性肝炎、重症肝炎、急、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬时增高肝硬时增高 视黄醇结合蛋白视黄醇结合蛋白 较前清蛋白更能早期能敏感地发现肝损害较前清蛋白更能早期能敏感地发现肝损害 纤维连接蛋白纤维连接蛋白 肝纤维化时增高肝纤维化时增高 甲胎蛋白甲胎蛋白 原

48、发性肝癌时显著升高原发性肝癌时显著升高 癌胚抗原癌胚抗原 转移性肝癌时阳性率高转移性肝癌时阳性率高二、代谢性肝功能实验二、代谢性肝功能实验 返回节 第100页/共116页101急性肝炎急性肝炎肝硬化肝硬化慢活肝慢活肝胆汁性肝胆汁性肝硬化硬化阻黄阻黄原发或继原发或继发肝发肝CaCa白蛋白白蛋白正常或正常或 N N或或球蛋白球蛋白N N或或 N NN N1 12 2N NN N N N(IgG/(IgG/IgM)IgM)(IgA/(IgA/IgM)IgM)(IgG)(IgG)(IgM)(IgM)N NN N肝病时的血清蛋白质异常 返回节 第101页/共116页102类别类别检测指标检测指标临床意义

49、临床意义糖糖代代谢谢空腹血糖空腹血糖肝功能不全时降低肝功能不全时降低葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验肝病时糖耐量曲线异常肝病时糖耐量曲线异常半乳糖耐量试验半乳糖耐量试验肝细胞损伤时耐量降低肝细胞损伤时耐量降低血丙酮酸血丙酮酸肝昏迷时增加肝昏迷时增加血乳酸血乳酸反映肝清除乳酸的能力反映肝清除乳酸的能力糖代谢检测指标 返回节 第102页/共116页103类别类别检测指标检测指标临床意义临床意义脂脂类类代代谢谢血清总胆固醇血清总胆固醇阻塞性黄疸和肝内胆汁郁积时阻塞性黄疸和肝内胆汁郁积时；重症肝炎和肝硬化时明显重症肝炎和肝硬化时明显血清胆固醇酯血清胆固醇酯慢性肝炎时呈中度降低慢性肝炎时呈中度降低血磷脂血磷

50、脂阻塞性黄疸和胆汁郁积性肝硬化阻塞性黄疸和胆汁郁积性肝硬化血清甘油三酯血清甘油三酯阻塞性黄疸及脂肪肝患者阻塞性黄疸及脂肪肝患者；在肝实质细胞损伤时游离脂肪酸在肝实质细胞损伤时游离脂肪酸脂蛋白电泳脂蛋白电泳急性病毒性、酒精性肝炎、急性病毒性、酒精性肝炎、区带和前区带和前-区带浅染区带浅染或缺失，或缺失，-区带深染增宽区带深染增宽脂蛋白脂蛋白X X阻塞性黄疸时出现阻塞性黄疸时出现载脂蛋白载脂蛋白AIAI、AIIAII急性肝炎急性肝炎，阻塞性黄疸，阻塞性黄疸载脂蛋白载脂蛋白B B阻塞性黄疸阻塞性黄疸载脂蛋白载脂蛋白CIICII原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化载脂蛋白载脂蛋白CIIICIII肝癌时