药物化学-第四章-新药研究概论.ppt

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1、第四章第四章 新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization 第一节第一节 引言引言 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead CompoundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品。新化学实体 NCE（new

2、 chemical entities）首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1.制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2.临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程新药研发过程3.临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4.上市后研究，临床药理试生产期，Phase IV:2000例 新药研发是一项系统工程，

3、涉及多个学科新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年新药研发特点新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药

4、物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定安全性、有效性、稳定性、可控性性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段。-通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Molecular d

5、rug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction新药研发 R&D of New Drugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计 Molecular Drug Design概念及内容先导化合

6、物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性

7、第二节第二节 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化1.天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理

8、活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度低，复发率高天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红

9、豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和

10、钾通道开放剂心血管药物2.组合化学组合化学 Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成3.组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天

11、然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素4.组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物区域选择性和立体选择性岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 5.基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用6.筛选发现先导物筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛

12、选 High-throughput screening(HTS)虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtual screening类药性类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Fiv

13、e)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clgP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象。化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等。药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化

14、合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。毒性的预测毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。基于结构的设计基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性

15、好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。知识产权的预测知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。Lead discovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物基于生

16、物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-based drug designMechanism-based drug designStructure-based drug design了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorIntera

17、ctions between enzyme and substrate peptidePeptidomimetic HIV protease inhibitorsP1P1H-bonddonor/acceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsHIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/L由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物作用于同一受体的药物活性构象分

18、析作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象8.反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。8.反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础mRNA反义核酸反义核酸Common building-bloc

19、ks of nucleic acids反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）福米韦生福米韦生 Fomivirsen第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化从内源性

20、活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用）用于治疗偏头痛于治疗偏头痛H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点 组胺H2受体确立研发目标 抑

21、制胃酸分泌药物建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂 组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化肽模拟物肽模拟物蛋白酶抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体羟基亚乙基等排体生物电子等排置换生物电子等排置换Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism50 Friedman,生物电子等排

22、 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Topliss决策法决策法类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药1.剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构2.同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversionabc

23、dea.溶解度溶解度 mol 106/lb.对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c.降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld.25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e.水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇活性递增活性递增0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用02004001

24、2006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthAlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 EffectnInversionR血压升高血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i-C4H93.引入烯键引入烯键插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较

25、大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键引入烯键引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短4.合环和开环合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药作用增强作用增强5.大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限

26、制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊厥中枢积蓄致惊厥引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 6.改变基团的电性改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷

27、沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团 -NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团 -O-,-S-

28、,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团 -F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR7.孪药孪药 Twin drugs拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药双分子孪药协同孪药协同孪药 双效作用孪药双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物抗结核抗结核基于代谢转化发现和优化先导物基于代谢转化发现和优化先

29、导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化前药概念的提出前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通

30、过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药的概念前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药口服

31、氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）;前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）;巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好;口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当;前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多;匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性。前药的特征前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障

32、原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟前药的应用前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好 提高作用部位特异性提高作用部位特异性部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运

33、原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药Site-directed drug delivery 由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site-specific drug release细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎 提高化学稳定性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间增加水溶性增加水溶性抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy,ADEPT基本原理：将单

34、克隆抗体与酶经共价键键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给以前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥治疗作用。而在正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。Target 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶前药前药原药原药ADEPT的酶系的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶ADEPT-Lactamase癌细胞癌细胞单抗单抗-内酰胺酶内酰胺酶软药软药 Soft drug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后

35、，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药软药软药 Soft drug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程硬药的软性类似物硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶氯化十六烷基吡啶鎓鎓抗真菌药抗真菌药LDLD5050=103 mg/kg=103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050=4110 mg/kg=4110 mg/kg硬药的软性类似物硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物 Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药 掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用 了解新药研发的过程及其特点主要学习的内容主要学习的内容