高等药物化学.ppt

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1、高高 等等 药药 物物 化化 学学Advanced Medicinal ChemistryAdvanced Medicinal Chemistry课程简介及要求 学时：学时：60 60 学分：学分：3 3 要求：专业必修要求：专业必修 参考书籍：The organic chemistry of drug design and drug action,2nd Edition,Richard B.Silverman,Academic Press.The Practice of Medicinal Chemistry,2nd Edition,Camille Georges W.,Academic P

2、ress Medicinal Natural Products:A Biosynthetic Approach,3rd Edition Paul M Dewick,John Wiley and Sons,Ltd.,PublicationBiochemistry,the Chemical Reaction of Living Cells.2nd Edition,David E Metzler,Academic Press 各类专业期刊文献资料第一章第一章 导导 论论1.1.本章主要内容本章主要内容药物发现的历史中西药发展过程中的特点与差异 药物化学、分子设计与药物发现药化的定位药物发现过程基本规

3、划与要求5000年以上历史 神农本草经本草纲目 炼丹术方法：原始-神农尝百草学说：五行学说、虚实症侯 千金要方伤寒论药物发现历史药物发现历史中国：1600 BC：书 Ebers Papyrus 配方与咒语-宗教460377 BC：希波克拉底（Hippocrates）:古希腊 希波克拉底全集（Corpus Hippocraticum）希波克拉底誓言：仰赖医神阿波罗埃斯克雷波斯及天地诸神为证，鄙人敬谨直誓，愿以自身能力及判断力所及，遵守此约：凡授我艺者，敬之如父母，作为终身同业伴侣，彼有急需，我接济之。视彼儿女，犹我兄弟，如欲受业，当免费并无条件传授之。凡我所知，无论口授书传，俱传之吾与吾师之子及

4、发誓遵守此约之生徒，此外不传与他人。我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条，并检柬一切堕落和害人行为，我不得将危害药品给与他人，并不作该项之指导，虽有人请求亦必不与之。尤不为妇人施堕胎手术。我愿以此纯洁与神圣之精神，终身执行我职务。凡患结石者，我不施手术，此则有待于专家为之。无论至于何处，遇男或女，贵人及奴婢，我之唯一目的，为病家谋幸福，并检点吾身，不作各种害人及恶劣行为，尤不作诱奸之事。凡我所见所闻，无论有无业务关系，我认为应守秘密者，我愿保守秘密。尚使我严守上述誓言时，请求神祇让我生命与医术能得无上光荣，我苟违誓，天地鬼神实共殛之。国外：方法：泻下、发汗、催吐（净化内脏）希腊毒

5、素-解毒（毒性耐受）Mithridaticum:54组分，Pontus国王专用解毒剂；-古希腊发展：Theriac:70组分-古罗马，药典收录到16世纪末学说：非神降病人体：多血质、抑郁质、粘液质及胆汁质，对应火、水、气、土（希腊自然哲学）古罗马：公元1世纪：Dioscorides-植物药公元130年：Galen 药草学：单性药，复性药18世纪末:经验科学基于现代药物概念的药物发现史基于现代药物概念的药物发现史对自然规律认识的发展：物理化学及有机化学的发展元素、化合物、化学计量、原子理论合成化学的发展药物合成植物来源药物提取生物碱的发现1803年，那可丁narcotine;1805年，吗啡mo

6、rphine;此前罂粟中发现化合物均酸性：提出碱性药物可存在于植物中，-ine;生物碱的发现是药物化学新纪元法国药学家Charles Louis提出取消多组份药物现代药物发现史-例1.水杨酸类与阿司匹林第一个畅销药物Paracelse:柳树与风湿苏格兰医生Thomas John MacLagan：水杨苷1839水杨醛,1899临床阿司匹林：解热，风湿2.磺胺类抗菌药来自染料工业的突破1865年，BASF公司苯胺-伊红-槐黄-亚甲蓝-偶氮染料1880s，德国化学家Paul Ehrlich：活细胞可被染色-如果细菌被染色，是否可改变其致病性？1927，Gerhardt Domagk:选用偶氮染料抗

7、链球菌（该类染料可染色皮草并难清洗）-盐酸二氨基偶氮苯-磺酰胺二氨基偶氮苯*盐酸具有高活性-偶氮磺胺（百浪多息prontosil）-1939诺奖：生理学与医学1943年，罗斯福-富兰克林之子被百浪多息治好法国科学家：机制研究-活性部分为磺胺部位而非染料-大量磺胺类药物现代药物发现史-例3.抗生素的发现1928.9英，圣玛丽医院，细菌学家弗莱明1944德国化学家钱恩和英国的病理学家弗罗里1945诺贝尔生理学及医学奖金 瓦克斯曼：放线菌，链霉素抗结核病1952年获生理学医学奖“如果你有什么特殊的收藏，又不避模仿之嫌，从收藏中挖掘出其真正的价值，那么，你就有可能获诺贝尔奖。”现代药物发现史-例3.抗

8、肿瘤药物天然药物：鬼臼毒素类(中国)；长春花碱与长春新碱；1970s,美国，尼克松“国家癌症计划项目”：喜树碱（中国产），紫杉醇合成药物：第一个，氮芥类分子 药物发现历史药物发现历史化学药（近现代）现代中药化学药生物药基因药动物药植物药矿物药简单加工的天然药 （以中药为代表）药物化学、分子设计与药物发现药物化学、分子设计与药物发现Medicinal chemistryMedicinal chemistry IUPAC：Medicinal chemistry concerns the discovery,the development,the identification and the int

9、erpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level.Emphasis is put on drugs,but the interest of the medicinal chemistry is also concerned with the study,identification,and synthesis of the metabolic products of drugs and related compounds.药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，

10、以及在分子水平对生理活性物质作用机制的阐明。药物化学主要是以药物研究为主，对一般的生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成药物化学英文中有两个术语译作药物化学 Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical ChemistryPharmaceutical ChemistryPharmaceutical Chemistry提供使用药物的化学基础研究药物生产的工艺创制新药Medicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal ChemistryMedicinal Chemistry分子设计，合

11、成靶点发现与机制研究创新药物分子设计、结构修饰分子设计、结构修饰合成、分离、纯化结构鉴定活性分析（模型建立、筛选）先导化合物先导化合物Drug DiscoveryDrug Discovery分子机制药物发现药物发现Drug Discovery过程过程现代药物发现现代药物发现核心前提：发现先导化合物无先导化合物 青霉素、链霉素有先导化合物：优化、筛选、药代、临床观察等药物化学研究阶段1.A discovery step:choice targetor discovery and production of lead compounds2.An optimization step:improvem

12、ent of the lead structure(SAR)3.A development step:improvement,fine tuning(pharmacokinetic,pharmaceutic)1.基础研究：确定特定疾病的治疗靶点 寻找先导药物药物发现过程药物发现过程药物发现过程药物发现过程2.可行性分析（Feasibility）检测的生物模型及分析方法的建立SAR（structure and activity relationship）获得先导化合物（Lead compound）药物发现过程药物发现过程3.项目研究：药学研究：药化、制剂、质量标准药理学研究：主要药效、普通药效临

13、床前毒理学研究4.总体评价：非临床开发5.临床研究：I、II、III期临床研究第二章第二章 药物设计基础药物设计基础本章主要内容生命科学基础信号转导：受体与配基相互作用内源性活性物质药物作用靶点机体-药物作用药物的吸收、分布与排泄生命科学基础知识生命科学基础知识 基于机理的药物设计基于机理的药物设计（Mechanism Based Drug DesignMechanism Based Drug Design）根据疾病的发病原因及药物防治疾病机理，针对关键环节及限制性步骤，同时考虑药物在体内的转运和代谢而设计药物信号传导信号传导1.Signal Transduction 外部信号传导到细胞内部，

14、并引起细胞内系列反应的过程2.信号传导调节系统：神经系统-神经递质内分泌系统-激素3.神经递质及激素信号传导分子（内源性活性物质）内源性活性物质内源性活性物质1.生物活性多肽（特殊空间构象-专一识别）心钠素（心房利钠肽ANP）作用：利尿、促血管扩张来源：126mer的前激素酶裂解产物结构：28mer(99-126),人工合成(102-126):Arg-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Cys-asn-Ser-Phe-Arg-Tyr作用原理：利尿：肾介导血管扩张：增加血管平滑肌细胞环磷鸟苷（cGMP）内源性活性

15、物质内源性活性物质2.核苷与核酸3.内源性调节因子生长因子肝细胞生长因子表皮细胞生长因子血管内皮生长因子神经生长因子细胞因子a-干扰素2023/4/1532生命科学基础知识健康生命体的特征：体内受体与内源性活性物质相与作用，自我调节，达到一个稳定平衡从生命科学角度来看，体内信号传导途径发生差异，导致平衡失调，是疾病产生的基础内源性活性物质内源性活性物质各类受体各类受体信号传导信号传导生理机能生理机能靶点？靶点？靶点？靶点？药物作用靶点药物作用靶点 药物作用的分子机制对已知靶点的进一步研究和新靶点的发掘，一直是药物设计重点关注的问题药物作用靶点 药物作用的分子机制分子水平认识药物作用特性：配体结

16、构研究受体结构研究：site-specific mutagenesis;chimeric receptor construct药物作用途径1.非特异性：对症治疗2.特异性：对因治疗3.药物作用效果、部位及途径，决定药物用途药物效应的产生1.受配体相互作用例外：胃药抗酸剂中和作用2.药物效应具有改变机体任何功能潜能不能赋予机体细胞新的功能3.激动与拮抗激动与拮抗药物效应阶段药物受体复合物形成细胞内信使形成/离子通道开放其它功能体如蛋白激酶被激活机体药物相互作用机体药物相互作用 （药剂相）（药剂相）给药给药注射，口服注射，口服直肠，粘膜直肠，粘膜 代谢代谢吸收，分布吸收，分布结合，排泄结合，排泄（

17、药代相）（药代相）（药效相）（药效相）转运转运靶点靶点药效药效药物的吸收、分布与排泄药物的吸收、分布与排泄第三章第三章 受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用1.中西药发展史中的相同与分化点2.药物化学在药物发现中的作用与地位3.药物发现基本过程4.药物发现相关基本概念前部分回顾p在药物发现过程中，找到在药物发现过程中，找到先导物先导物是关键是关键p疾病产生：内源性活性物质与体内受体相互作用疾病产生：内源性活性物质与体内受体相互作用 的平衡被打破的平衡被打破靶点靶点受体：药物作用的最初最初靶向(药物作用靶点)门控离子通道受体调节基因转录的细胞核内受体具酶活性受体与胞质酶紧密结合受体G-蛋白偶

18、联受体核酸问题：问题：作为药物靶点的受体，应该具有怎样的特征？作为药物靶点的受体，应该具有怎样的特征？GPCR受体1.GPCR-鸟苷结合调节蛋白（G-Protein）偶联受体，已知最大受体家族G-Protein：Guanine Nucleotide-Binding Regulatory ProteinGPCR：G-Protein Coupled Receptors受体肽、激素、神经递质趋化因子、脂类、糖蛋白二价阳离子及光线等GPCRs构象改变激活各种G-Protein激活信号传导链离子通道、酶等活性改变细胞内第二信使生成速率改变 受体趋化因子受体Chemokine Receptor与多种重大疾

19、病有关SDF-1aCXCR4 as co-receptor in HIV entry离子通道离子通道（Ion Channel）受体特性：识别与引发生物响应（信号放大）离子通道：选择性结合离子，引发生物响应离子通道构成特性：A Pore：搬运离子Gates：one or more,针对相应刺激可开可关接收刺激的传感器：Sensors重要特点：构象可塑性，调节三态：开；关：激活态。酶酶 EnzymeEnzyme 抗肿瘤新靶点：蛋白酪氨酸激酶（PTK）u 来源：生长因子受体及某些致癌基因产物u 功能：细胞正常生长必需，几乎在所有增殖性疾病中起主要作用u 通过对PTK的有效抑制有助于发现特异性抗肿瘤药

20、物核酸核酸 所有蛋白质合成都是DNA模板上基因表达的结果，在核酸水平上阻止关键蛋白质的合成可以达到干预疾病的目的核酸（DNA/RNA）成为靶点作用方式直接作用间接作用核酸间接作用核酸间接作用反义药物：反义药物：反义DNA 反义RNA核酶（ribozyme）特点：寡聚核苷酸，其序列与含目标蛋白信息的mRNA的某段互补，从而能与之结合，从基因复制、转录、MRNA剪接、转运、翻译等水平上对基因表达进行调控，阻断蛋白的合成，达到治疗的目的。又称基因治疗 PNA PNA，肽核酸，肽核酸反义核酸:嵌入剂及配基，直接作用DNA嵌入剂(intercalator)及高选择性配基多以天然产物为先导物，设计优化而得

21、。能嵌入或序列选择性地结合于DNA小沟（DNA minor groove）。从而损伤DNA使细胞死亡。发挥抗癌的细胞毒作用。纺锤菌素、司他霉素、刺胞霉素等。3.药物作用靶点 受体、酶、离子通道、核酸、糖类大分子作用：与各种内源激素、神经介/调质、生长因子等相互作用，导致细胞代谢和功能的改变（酶的激活，cAMP浓度的变化及离子的流动等），最终表现为特殊性的生化作用和药理效应。各种药物作用的理想靶点各种药物作用的理想靶点各种药物作用的理想靶点各种药物作用的理想靶点什么是受体什么是受体？一、受体的发展历史A 1878年，N.Langley：研究阿托品与匹鲁卡因的相互拮抗作用时，提出与腺细胞神经末梢上

22、某些物质有相互作用。阿托品阿托品阿托品阿托品匹鲁卡因匹鲁卡因匹鲁卡因匹鲁卡因受体的发展历史受体的发展历史B B 18971897年，年，Paul EhrlichPaul Ehrlich：不同细菌产生的毒素会与身体内细胞的不同特异性位点相结合。受体的发展历史受体的发展历史支链理论（Side-Chain Theory）：1.细胞表面存在具有能特异性结合毒素的分子的特殊官能团的支链，命名为受体（Receptor）2.当毒素与该支链结合时，会产生另外的支链，并释放到血液中。现在看来，所谓产生的新的支链，应为抗体（antibody）它们可以化学计量与大分子毒素相结合受体的发展历史受体的发展历史1905-

23、1906年，Langley在研究箭毒对尼古丁引起的肌肉收缩的抑制作用时，提出：存在一个接受性的物质，它可以接受刺激，并导致肌肉收缩存在一个接受性的物质，它可以接受刺激，并导致肌肉收缩这是人类第一次真正意义上意识到受体具有两种功能特征分子识别与信号放大能力分子识别与信号放大能力Recognition&Amplification二、受体的定义二、受体的定义 标准定义：受体是一种可选择性结合小分子（配体），并能 引起系列生理反应的功能生物分子特点：贯穿于细胞膜双分子层之间的完整蛋白，主要在细胞膜环境中发挥功能。少量存在，不稳定，且一旦脱离细胞膜环境，往往失活。因而结构信息很少多按功能分类，而非结构：

24、识别与放大作用 广义：泛指所有药物作用靶点三、药物与受体的相互作用三、药物与受体的相互作用1.药物与受体相互作用特点：药物与受体相互作用特点：浓度低，作用强：小剂量可引发全面的生理反应浓度低，作用强：小剂量可引发全面的生理反应非非 Mass ActionDrug+Receptor D-R Complex Kon Koff KD=DrugReceptorD-R Complex药物与受体的相互作用药物与受体复合物的形成，可认为与复合物形成后的能量态降低有关G-RT ln Keq G变化-5.45Kcal/mol，则Keq可成0.01变化到100，增加10000倍。2.2.药物与受体的相互作用力药物

25、与受体的相互作用力A A 共价作用共价作用1.最强的化学键2.除了某些酶与DNA情况，很少用于受体-药物相互作用药物与受体的相互作用力B B 静电静电(离子力离子力)作用作用1.生理pH条件下（7.4），Arg,Lys,His 质子化阳离子；Asp,Glu等去质子化阴离子。二者相互吸引而形成2.作用距离远，可超过其它类作用力3.简单作用能提供-5Kcal/mol的G变化，但随距离的平方迅速减少4.有外力强化的化，可达-10Kcal/mol药物与受体的相互作用力Acetylcholine药物与受体的相互作用力C C 离子离子-偶极、偶极偶极、偶极-偶极作用偶极作用1.强电负性原子引起分子内电子分

26、布不均2.偶极可被离子或其它偶极吸引3.提供-1-7Kcal/mol的G变化药物与受体的相互作用力药物与受体的相互作用力D D 氢键作用氢键作用1.作用于X-H与Y之间的一种偶极偶极作用，其中XY均为电负性高原子2.H Bond是唯一对氢原子的：只有H可以在生理条件下自身带正电性而同时维持与另一原子的共价作用H原子足够小，容许第二个电负性原子充分靠近药物与受体的相互作用力3.分子内H键可能存在于药物分子的生物活性构象中，影响药物分子设计：生物电子等排法4.分子内H键可能屏敝药物分子与受体活性部位的结合。o-水杨酸甲酯：治疗肌肉疼痛；某些防腐剂，弱抗菌剂p-水杨酸甲酯：强抗菌剂药物与受体的相互作

27、用力药物与受体的相互作用力5.H键是肽、蛋白及DNA等生物分子的-螺旋、-折叠及双螺旋等构象稳定的最重要因素一些抗肿瘤试剂的作用原理，烷基化，破坏H键，摧毁二级结构，DNA失活。药物与受体的相互作用力药物与受体的相互作用力6.提供-1-7Kcal/mol的G变化，通常-3-5一般每增加一个氢键，药物与受体的亲和力增加一个数量级药物与受体的相互作用力E E 电荷转移复合物电荷转移复合物1.优秀的电子给体与优秀的电子供体相互靠近时发生。2.事实上是一种分子的偶极偶极相互作用。这种作用的势能与电子供体的离子化能力跟电子受体的亲和力的差异相关药物与受体的相互作用力3.电子供体含电子，如烯、炔、具有给电

28、子基的芳环及未成键电子等。4.电子受体含缺电子轨道，如烯、炔、具有吸电子基的芳环及弱酸质子等。受体的氨基酸殘基中，tyr的芳环，Asp、Glu的羧基等可成为电子供体；Cys可成为电子受体；而His,Trp,Arg等则既可作为电子供体，也可作为电子受体。药物与受体的相互作用力Chloroquine 氯喹chlorothalonil百菌清5.提供-1-7Kcal/mol的G变化药物与受体的相互作用力F 蔬水作用蔬水作用1.非极性基团在极性水相环境中聚集作用2.特殊性：不是二者相互吸引作用。是熵增过程药物与受体的相互作用力3.水相体系中除共价作用外相互作用的唯一原因-Jonks4.Hildebran

29、d：根本不存在所谓蔬水作用，所有现象只不过是相关分子没有足够强的官能团打破水分子间的H键而溶入其中。5.每增加一对甲基-甲基相互作用，提供-0.7 Kcal/mol的G变化药物与受体的相互作用力butamben 麻醉剂氨苯丁酯，与异亮氨酸的蔬水作用药物与受体的相互作用力G G 范得华作用力范得华作用力1.非极性分子或基团可能出现临时的电子不均匀分布，引发临时偶极，并相互诱导，产生作用力2.弱、广泛存在，但只有在非常接近的表面接触时才真正有意义。3.Each 贡献提供-0.5 Kcal/mol的G变化，大量分子存在时，不可忽视，成为药物与受体作用的主要方式之一药物与受体的相互作用力小结：1.药物

30、与受体的相互作用，一般是弱相互作用，只有在分子表面非常接近，且互补的情况下才能有效发生。2.多数药物与受体的相互作用，是弱的非共价作用，是可逆的，当细胞间药物浓度小于一定值时，即时失效：有利于控制药物的作用时间，如作用于中枢神经系统的药物。3.某些抗肿瘤药物与受体的相互作用，需要不可逆的共价作用，如DNA烷化剂。药物与受体的相互作用力药物与受体的相互作用力4.虽然大部分药物与受体的相互作用主要是弱相互作用，但多种弱相互作用力相互协调、加强，足以使二者作用时产生稳定的构象，这也正是及NMR等技术进行SAR研究并指导先导物修饰的基础。四、药物四、药物-受体相互作用方式受体相互作用方式 药物效果的测

31、定与表示药物效果的测定与表示了解药物与受体的相互作用方式，对指导药物分子设计至关重要药物效果的三个层次受体激活Receptor activation各种单一生化反应（biochemistry response）细胞反应（cellular response）细胞整合组织器官生理反应生理反应（physiological responsephysiological response）药物-受体相互作用测定从分子水平上通过测定药物与受体的相互作用，了解药物最初作用以及对细胞调节效应器的直接作用效果。药物效果的测定与表示 例：CNS对肌肉的激活通过乙酰胆碱（Ach）介导药物药物-受体相互作用方式的确定受

32、体相互作用方式的确定剂量响应曲线:三个特征阶段Muscle Contraction1.开始时，浓度不足以引起有效响应2.到达一定浓度后，近线性3.浓度高时，接近饱和，变缓测量不同响应值，可得ED50等数据测量药物与受体作用方式方法之一是比较不同化合物与特定受体作用潜力的标准方法药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定1.1.完全激动剂完全激动剂药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定2.2.拮抗剂拮抗剂A A：独加入无作用：独加入无作用加入含加入含AchAch体系时，体系时，可降低可降低AchAch之作用之作用B:B:竞争性竞争性 能达能达MaxMaxC:C:非竞争

33、性非竞争性 不能不能maxmax竞争性竞争性 相同位点？相同位点？非竞争性非竞争性 不同位点？不同位点？药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定3.3.部分激动剂部分激动剂独加入有作用但不能独加入有作用但不能MaxMax，只能如只能如4545加入含低浓度加入含低浓度AchAch体系时，体系时，可增加响应，但不超单独可增加响应，但不超单独作用响应作用响应加入饱和加入饱和AchAch作用体系中时，作用体系中时，降低响应到单独作用效果。降低响应到单独作用效果。药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定4.4.完全反向激动剂完全反向激动剂独加入产生反向作用，如独加入产生反向作

34、用，如肌肉松驰肌肉松驰A A加入含正常正向激动剂时，加入含正常正向激动剂时，反向作用有效浓度升高。反向作用有效浓度升高。B BC C：部分反向激动剂部分反向激动剂药物-受体相互作用方式的确定按需设计药物与应用相关考量一般激动剂有结构类似性，而拮抗剂则无药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定1：破坏一种受体功能只需结合到结合位点或其周围的一些位置，阻碍正常配体与其结合即可。2：设计一种激动剂比拮抗剂要难得多小结：小结：药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确定如果上图中三个活性中心为激活受体所必需，则B&C 为拮抗剂药物药物-受体相互作用方式的确定受体相互作用方式的确

35、定3.内源性配体多为激动剂；外源性化合物则多用作拮抗剂4.受体选择性很重要，但非常难获得受体结构少为人知。当前许多药物作用于多重受体副作用。Eg：安定药原理：抑制多巴胺受体。但亦可抑制类胆碱及-肾上腺素受体，引起镇静及低血压等副作用五、药物五、药物-受体相互作用理论受体相互作用理论1.剂量-响应图：实验现象各种理论：力图反应实质提出假说解释现象主要问题：主要问题：为什么药物加与受体作用后会产生不同后果？为什么药物加与受体作用后会产生不同后果？激动剂：激动剂：完全激动剂；部分激动剂反向激动剂：反向激动剂：完全反向激动剂；部分反向激动剂拮抗剂：拮抗剂：竞争性；非竞争性如何解释？如何解释？药物药物-

36、受体相互作用理论受体相互作用理论占据理论（Occupancy Theory）初始：Gaddum&Clark药效直接与被药物分子占据的受体数目成比例，当D-R解离后，药效中止 被饱和时，总能达到最大药效？缺点：缺点：并非所有激动剂可产生最大效能，不能解释部分激动剂及反向激动剂修正：Ariens&Stephenson1.提出两个基本概念亲和力-D与R内在活性（常数）-常用已知参考化合物所能引发的最大响应表征2.提出：拮抗剂紧密结合于R，但不产生活性潜在激动剂与R的亲和力要比部分激动剂或抑制剂与R 的亲和力小 3.缺陷：没有具体化结合时的情形不能解释为什么两种同样能与同一受体的药物会出现不同作用，如

37、一种可能为激动剂，一种可能为抑制剂速率理论（Rate Theory）-Paton受体的激活与单位时间内R与D分子的碰撞次数成比例，D与R碰撞产生结合结合作用，并同时产生解离解离作用每次结合产生一定量的刺激，药效活性是R与D结合与解离速率的函数，而非结合合数目的函数激动剂：结合与解离速率均大，但后者前者抑制剂：结合速率大，解离速率小部分激动剂：中等 缺点：缺点：Rate理论与占据理论在数学上其实是等价理论与占据理论在数学上其实是等价的，同样不能解释为什么不同类型的化合物会表的，同样不能解释为什么不同类型的化合物会表现出不同特征现出不同特征诱导契合理论（Induced Fit Theory）Kos

38、land提出，用以解释底物与酶的相互作用，被应用于D与R的相互作用受体（或酶）并不需要事先合适的构象来与药物结合当药物与受体接近时，诱导受体构象变化，形成重要的Binding Sites生物响应由受体R的构象变化引发受体R具有足够的柔性，药物D解离后恢复原样药物D也可变形来适应受体，即使产生张力现象解释：现象解释：激动剂能诱导受体的构象变化，同时引发响应抑制剂可与受体结合，但不引起R构象变化部分抑制剂可引起部分构象变化激动剂引起R构象变化同时也产生相应因素影响，从而也容易解离大分子微动理论大分子微动理论（Macromolecular Perturbation Theory）1.受体在与D作用的

39、过程中，其构象会产生两种类型微动A.特异性构象微动，可使得R合适结合底物D分子，并产生生物响应B.非特异性构象微动，代表其它所有不产生响应的分子类型作用考虑到R构象的柔性（诱导契合）而发展-Belleau2.1A：激动剂；1B：抑制剂3.如果D分子同时引起1A、1B：部分激动剂不能解释反向激动剂！不能解释反向激动剂！5.活化活化-聚合体理论聚合体理论（Activation-Aggregation Theory）即使不存在药物D分子，受体R也存在两种构象状态，即活性态（R0）与钝态（T0），且二者存在平衡大分子微动的扩展Monod，Wyman，Changeux，KarlinA.激动剂与R0结合,

40、使得受体R向R0移动；C.部分激动剂则同时可与R0T0结合B.抑制剂与T0结合并使受体R向T0移动；D一方面与Ach在R0位竞争，一方面T0位结合也增多D占据多余R0位，活性升高仍不能解释反向激动剂仍不能解释反向激动剂6.二态、多态模型二态、多态模型（Two-state/multistate Model）由上述由上述Monod，Wyman，Changeux 引申而得引申而得1.不存在天然配体或激动剂时，受体处于多种状态的平衡中，R*为引发生理响应的活性态（active state）；R为不能引发生理响应的状态（resting state）；L为二者平衡常数2.R与R*代表受体的基本活性状态要点

41、：要点：3.Drug可以以Kd/Kd*与R/R*结合 部分激动剂可优先结合R*，但不如Full 完全激动剂可使平衡全部移向R*态 部分反向激动剂可优先结合R，但不如Full 反 完全反向激动剂可使平衡全部移向R态，造成负效应竞争性拮抗剂可从R*或R位置置换激动剂或反向激动剂拮抗剂与R/R*具有相同的亲和力，不影响平衡单独加入时无效应与激动剂加入时，降低激动剂效应二态不能解释：不同化合物(不管是激动剂还是反向激动剂)对同一受体类型可有不同的作用能力作用能力作用能力亲和力内在活性/最大效能Leff Leff 扩展到三态扩展到三态1.三态理论认为，存在两个R*态同一受体类型的不同激动剂或反向激动剂具

42、有不同的内在能力（亲和力及内在活性）2.多态理论类推：六、配体受体相互作用的动力学分析平衡时，结合速率与解离速率相等平衡结合常数常用解离常数表示受体总数RT是能与受体结合的最大数BmaxLR与R分别表示结合型与游离型受体由（3）、（4）：若设LF，LR=B：Scatchard equation饱和实验有拮抗剂存在时(1)decreased slope and unchanged Bmax,the displacement is of the competitive type;(2)Unchanged slope and decreased Bmax,the displacement is of

43、 the noncompetitive type(3)Intermediate cases where both the slope and Bmax are modified also exist.替代曲线（抑制曲线）竞争性替代Cheng-PrusoffCheng-Prusoff 方程(1)Ki 抑制常数(2)L:放射性配体浓度(3)Kd:由Scatchard图得出酶定义酶定义1.什么是酶？2.酶的反应特征1233.酶的作用机理1.邻基效应；2.共价催化；3.酸碱催化4.静电催化与去溶剂化；5.扭力、应力4.辅酶催化酶抑制与失活酶抑制与失活1.药物耐受2.药物协同3.可逆酶抑制剂l竞争性抑制

44、剂l非竞争性抑制剂4.不可逆酶抑制剂药物抑制靶酶药物抑制靶酶1.氧化还原酶2.转移酶3.水解酶4.异构酶酶动力学酶动力学1.米氏方程2.Lineweaver-Burk图（双倒数图）酶动力学分析：略作用环节作用环节1.抑制单一酶2.抑制联酶反应中的一个酶3.抑制辅助因子的作用或再生4.抑制级联反应的两个酶5.抑制偶联反应酶6.抑制药物代谢酶第四章 新先导物探索概述1.新药研究前提：确定新化合物的结构及新的作用机制2.尽快发现高活性，高选择性及低毒性化合物药物化学家新先导物的探索方法新先导物的探索方法1既有药物的改良 以市售药物为先导物，通过结构修饰、物理和化学性质改良，保持或提高药物的治疗效果。

45、一、既有药物的改良1.动力竞争、经济因素 其它制药企业：希望有同样好产品 发明企业：最大专利保护2.分类：Fischer,J.and Gere,A.Pharmazie(2001)56:675682Early phase analoguesMe Too compounds血管紧张素AT1受体拮抗药losartan由Micoconazole衍生的具抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药新药模仿之理由A.成功率高B.可利用信息多，药理评价及临床试验等较易进行（也因缺乏创新而受责备）C.经济考虑：药企及民族工业角度（但市场小，竞争大）D.更高活性、新活性的发现血管扩张药flosequinan与喹诺酮类抗菌

46、药norfloxacin:电子等排体二、系统筛选 SYSTEMATIC SCREENING1.1.Extensive screeningExtensive screening（vertical screeningvertical screening）对限定化合物进行彻底广泛筛选：中枢神经；心血管；肺及消化系统；抗病毒及抗菌；化疗活性等对象：多为独立研究或天然提取所得全新化合物。Sternbach:1.化学同系物研究少；2.易开展；3.可进行大量结构变换；4.有具挑战性化学问题；5.预期能获得活性化合物取决于药物化学家的能力与直觉实例：zopiclone&taxol(紫杉醇)2.随机筛选 Ran

47、dom screening在确定的治疗方向上，用大量化合物进行筛选实例：具有抑制HMG-CoA还原酶作用的降胆固醇药mevinolin1.预料之外活性：从真菌aspergillus niger WB2346中获得BMS-192548，结构与四环素类似，作用于中枢神经，是神经肽Y受体的配体。3.高通量筛选 High throughput screening 上述二者的结合，得益于机器人工程及体外试验的小型化。常用于放射性标记配体的置换及酶抑制；近年发展有荧光测定方法。实例1：Insulin mimetics:实例2：ORL1 receptor agonists整合酶及凝血因子抑制药选择性神经肽Y

48、5受体拮抗剂高通量筛选缺陷1.结构多样性差2.成功率低（0.01）3.质量差（筛选时对生物利用度及毒性知之甚少）4.对被筛选底物库质量要求高5.费用高高通量筛选新发展 减小化合物体积，尽早排除ADME及毒理不适化合物。1.通过计算化学减少化合物数量，提高质量2.靶化合物库的合成3.计算引导化合物的获得4.Particular cases合成中间体的筛选SOSA：selective optimization of side activities废物利用Bristol-Myers-Squibb:内皮素受体选择性配体开发通过对minaprine的结构变换得到活性及选择性更好的毒蕈碱M1受体部分激动剂

49、从非选择性拮抗剂得到选择性拮抗剂三、生物信息的利用1.人体作用观察1.民间药的研究2.临床副作用3.老药新用4.化学工业中发现激活K离子通道降压药cromakalimr的发现：治心绞痛WPW型心律失常冠状动脉扩张药尿酸排泄药抗疟药奎丫因、抗精神失常药氯丙嗪抑prion朊病毒蛋白感染西地那非化学工业中发现硝酸甘油心绞痛1.动物作用观察长春化长春碱镇痛药vs镇静药由陪替丁相关麻醉镇痛药发现多巴胺能拮抗药氟哌啶醇植物及微生物中获取吲哚乙酸类抗生素青霉素四、理性药物设计基于对分子靶标（酶、受体、离子通道、信使蛋白、转运蛋白、DNA）等的认识而发展起来。例：血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶功能：无活性的十肽血管紧张素I转化成具血管收缩作用的八肽血管紧张素II；具有血管扩张作用的九肽缓激肽bradykinin失活血管紧张素转化酶抑制剂可能抗高血压血管紧张素转化酶vs羧肽酶A1.均属羧肽酶2.羧肽酶A水解肽C端一个氨基酸3.血管紧张素转化酶水解肽C端二个4.羧肽酶A有3个与基质作用的部位5.血管紧张素转化酶类似羧肽酶 ASquibb公司：建模N琥珀酰脯氨酸计算机辅助药物设计