第八章-外源化学物的毒作用表现.pptx

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1、第八章 外源化学物的毒作用表现1外源化学物外源化学物毒作用毒作用一般毒性作用一般毒性作用致突变作用致突变作用生殖发育作用生殖发育作用致癌作用致癌作用2一般一般毒性毒性作用作用急性毒性急性毒性作用作用蓄积毒性蓄积毒性作用作用亚慢性和亚慢性和慢性毒性慢性毒性作用作用一、一般毒性一、一般毒性3一、一般毒性一、一般毒性 一般毒性是指外源化学物在一般毒性是指外源化学物在一定剂量、一一定剂量、一定接触时间定接触时间和和接触方式接触方式下对试验动物产生的综下对试验动物产生的综合毒效应。合毒效应。一般毒性与特殊毒性相对应一般毒性与特殊毒性相对应 特殊毒性：致癌作用、致突变作用、致畸特殊毒性：致癌作用、致突变作

2、用、致畸和生殖毒性。和生殖毒性。分分类：一次性大一次性大剂量染毒量染毒长时间低低剂量重复量重复染毒染毒4一、一般毒性一、一般毒性重要性：化学品安全性评价和危险性评价重要性：化学品安全性评价和危险性评价的重要组成部分。的重要组成部分。目的：发现外源化学物毒作用的靶器官，目的：发现外源化学物毒作用的靶器官，为靶器官毒理研究提供基础。为靶器官毒理研究提供基础。5一、一般毒性一、一般毒性靶器官靶器官毒性毒性血液毒理学血液毒理学免疫毒理学免疫毒理学生殖毒理学生殖毒理学神经系统和行为毒理学神经系统和行为毒理学呼吸毒理学呼吸毒理学肝脏毒理学肝脏毒理学肾脏毒理学肾脏毒理学心血管毒理学心血管毒理学皮肤毒理学皮肤

3、毒理学6一、一般毒性一、一般毒性接触毒物接触毒物时间时间急性毒性急性毒性蓄积性（重复剂）毒性蓄积性（重复剂）毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性7急性毒性概述急性毒性概述 指机体（实验动物或人）一次或指机体（实验动物或人）一次或24h内内多次接触外源化学物后在短期内多次接触外源化学物后在短期内(最长到最长到14天天)所产生的毒性效应。所产生的毒性效应。毒性效应包括一般行为、外观改变、大毒性效应包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。体形态变化以及死亡效应。8急性毒性概述急性毒性概述急性接触次数：急性接触次数：一次或一次或24h多次多次“一次一次”：经口和经注射途径染毒是指瞬间给：

4、经口和经注射途径染毒是指瞬间给予实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则予实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则指在一段规定的时间内使持续接触毒物的过程指在一段规定的时间内使持续接触毒物的过程“多次多次”：当一次最大染毒剂量不能达到以充：当一次最大染毒剂量不能达到以充分了解该毒物急性毒性作用的目的，从而在分了解该毒物急性毒性作用的目的，从而在24h内分内分次染毒。次染毒。9急性毒性概述急性毒性概述中毒效应出现时间中毒效应出现时间瞬间死亡：瞬间死亡：氰化钾、煤气等氰化钾、煤气等迟发毒效应和死亡：有机磷农药迟发毒效应和死亡：有机磷农药快速和剧烈的毒效应后恢复快速和剧烈的毒效应后恢复轻微症状轻微症状恢

5、复恢复严重中毒严重中毒死亡（毒菇）死亡（毒菇）714d中毒效应的强度：一般行为、外观、大体形态、死中毒效应的强度：一般行为、外观、大体形态、死亡亡10急性毒性试验目的急性毒性试验目的试验目的：试验目的：求出致死剂量以及求出致死剂量以及LD50，通过，通过LD50进行毒性分级进行毒性分级评价外源性化学物的毒效应特征、靶器官、剂量评价外源性化学物的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。应）关系和对人体产生损害的危险性。为其它毒理试验研究提供接触剂量和观察指标选择的依据为其它毒理试验研究提供接触剂量和观察指标选择的依据为毒理学机制研究提供线索为毒理学机制研究提供

6、线索11LD50：使受：使受试动物半数死亡的毒物物半数死亡的毒物剂量量LC50：使受：使受试动物半数死亡的毒物物半数死亡的毒物浓度度急性毒性试验要点急性毒性试验要点实验动物的选择和要求实验动物的选择和要求毒性反应与人近似毒性反应与人近似易于饲养、操作方便易于饲养、操作方便繁殖和生育能力强，能保障供给繁殖和生育能力强，能保障供给价格低易于获得价格低易于获得大鼠大鼠小鼠小鼠豚鼠豚鼠家兔家兔12急性毒性试验要点急性毒性试验要点年龄和体重年龄和体重通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180180

7、240g240g、小、小鼠鼠181825g25g、家兔、家兔2 22.5kg2.5kg、豚鼠、豚鼠200200250g250g、狗、狗101015kg15kg。同一批试验动物体重变异范围不应超同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的过该批动物平均体重的2020。13急性毒性试验要点急性毒性试验要点性别性别除特殊要求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为除特殊要求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半雌雄各半。如果在预试验时发现化学毒物。如果在预试验时发现化学毒物(如农药如农药)对对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出

8、雌性与雄性动物各自的别求出雌性与雄性动物各自的LD50LD50。如果试验是为致。如果试验是为致畸试验作准备，畸试验作准备，也可仅作也可仅作雌性雌性动物的动物的LD50LD50测试。测试。针对胚胎胚胎发育畸形情况育畸形情况14急性毒性试验要点急性毒性试验要点适应环境，减少环境和生理的变化对实适应环境，减少环境和生理的变化对实验结果的影响验结果的影响筛选健康动物，发现异常者应放弃筛选健康动物，发现异常者应放弃雌雄分笼饲养，防止交配和受孕雌雄分笼饲养，防止交配和受孕15急性毒性试验要点急性毒性试验要点禁食禁食经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食大鼠、小鼠大鼠、小鼠

9、隔夜禁食；或染毒前禁食隔夜禁食；或染毒前禁食4h大动物大动物每日上午喂食前染毒每日上午喂食前染毒染毒后继续禁食染毒后继续禁食24h，但在禁食时要保障饮水，但在禁食时要保障饮水16急性毒性试验要点急性毒性试验要点受试前了解受试物的理化性质和毒性资料受试前了解受试物的理化性质和毒性资料受试物配制受试物配制水溶液水溶液经口用蒸馏水或去离子水，注射用生理经口用蒸馏水或去离子水，注射用生理盐水；盐水；混悬液混悬液0.5%羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳糖、阿拉伯乳糖、植物油，临用前配制。植物油，临用前配制。17急性毒性试验要点急性毒性试验要点有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较有利于不同

10、化学物之间急性毒性大小的比较受试物的性质和途径受试物的性质和途径评价程序的要求评价程序的要求常见：经口、经呼吸道、经皮及经注射途径。常见：经口、经呼吸道、经皮及经注射途径。18急性毒性试验要点急性毒性试验要点剂量选择剂量选择化学结构及理化特性化学结构及理化特性查阅文献（寻找经验）查阅文献（寻找经验）用少量动物，以较大的剂量间隔染毒，找出用少量动物，以较大的剂量间隔染毒，找出1090%（0100%）的致死剂量范围，然后可设）的致死剂量范围，然后可设计正式试验的剂量和分组。计正式试验的剂量和分组。19急性毒性试验要点急性毒性试验要点LD50计算计算可用来进行急性毒性分级可用来进行急性毒性分级获得信

11、息有限获得信息有限仅是近似值，不准确仅是近似值，不准确不足以对化学物安全进行评价不足以对化学物安全进行评价动物使用量多动物使用量多局限性局限性20急性毒性分级急性毒性分级级别级别大鼠口服大鼠口服LDLD5050（mg/kgmg/kg）相当于人的致死剂量相当于人的致死剂量mg/kg g/mg/kg g/人人极毒极毒115000150005000005000005000500021蓄积毒性作用蓄积毒性作用基本概念：基本概念：化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多反复多次次

12、给动物染毒，化学毒物给动物染毒，化学毒物进入机体的速度进入机体的速度(或总量或总量)超过超过代谢转化的速度和排泄的速度代谢转化的速度和排泄的速度(或总量或总量)时，化时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并增加并贮留贮留，这种现象称为化学毒物的，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。蓄积作用。22 外源性化学物外源性化学物排出体外排出体外机体机体直接直接代谢物代谢物储存库储存库血浆蛋白血浆蛋白脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏肾脏肾脏骨骼骨骼物物质质蓄蓄积积功功能能蓄蓄积积基本概念基本概念基本概念：基本概念：能用化学方法能用化学方法测得体内存在得体内存在该化学物

13、的母体或其代化学物的母体或其代谢物物测不出不出该化学物的原形或其代化学物的原形或其代谢产物，却出物，却出现慢性毒性作用慢性毒性作用23研究目的研究目的化化学学毒毒物物的的蓄蓄积积作作用用是是形形成成慢慢性性中中毒毒的的物物质质基基础础，因因此此研研究究化化学学毒毒物物在在机机体体内内的的蓄蓄积积性性是是评评价价化化学学毒毒物物能能否否引引起起潜潜在在慢慢性性毒毒性性的的依依据据之之一一，也也是是卫卫生生标标准制订过程选择安全系数的主要依据。准制订过程选择安全系数的主要依据。241、了解外源化学物的蓄积毒性及其强弱；、了解外源化学物的蓄积毒性及其强弱；2、评价外源化学物是否具能引起慢性毒性，为毒

14、性、评价外源化学物是否具能引起慢性毒性，为毒性试验提供参考；试验提供参考；研究目的研究目的3、为制定外源化学物在食品中的限量的安全系数提、为制定外源化学物在食品中的限量的安全系数提供依据；供依据；4、确定外源化学物能否用于食品，人类长期食用是、确定外源化学物能否用于食品，人类长期食用是否安全。否安全。25研究方法研究方法蓄积系数法蓄积系数法将将多次多次染毒使半数动物出现染毒使半数动物出现效应（或死亡效应（或死亡）的蓄积剂量与）的蓄积剂量与一次一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。K=ED50（n）ED 50（1）K蓄积毒性分级蓄

15、积毒性分级1高度蓄积高度蓄积1明显蓄积明显蓄积3中等蓄积中等蓄积5轻度蓄积轻度蓄积26研究方法研究方法蓄积系数法蓄积系数法K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大值越小，表示化学毒物的蓄积性越大K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每次染毒后毒效应：化学毒在动物体内全部蓄积或每次染毒后毒效应是叠加的。是叠加的。K5：蓄积毒性极弱：蓄积毒性极弱27研究方法研究方法生物半减期法生物半减期法用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用。用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用。化学毒物在体内化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度

16、有关的速度以及清除速度有关。即使化学毒物以相等的时间间距恒。即使化学毒物以相等的时间间距恒速地吸收入血液，该物质在一定剂量范围内在机体的蓄积量也速地吸收入血液，该物质在一定剂量范围内在机体的蓄积量也不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。这不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。这是因为化学物质吸收进入机体的同时体内也发生着代谢转化及是因为化学物质吸收进入机体的同时体内也发生着代谢转化及清除的过程。当化学毒物的吸收过程与代谢转化清除的过程。当化学毒物的吸收过程与代谢转化清除的过程清除的过程达到平衡时，其蓄积量基本上不再增加。达到平衡时，其蓄积量基本上不再增加。28T 一

17、种化学物以一种化学物以T 相等的时间间矩染毒，其在体内经相等的时间间矩染毒，其在体内经过过6个个T 的接触就可以基本上达到蓄积的上限。的接触就可以基本上达到蓄积的上限。T 短，达到蓄积极限所需要的时间短短，达到蓄积极限所需要的时间短T 长，达到蓄积极限所需要的时间长长，达到蓄积极限所需要的时间长研究方法研究方法生物半减期法生物半减期法29亚慢性毒性和慢性毒性亚慢性毒性和慢性毒性亚慢性毒性：亚慢性毒性：指实验动物指实验动物连续接触较长时间、较大剂连续接触较长时间、较大剂量量的外源化合物所引起的毒性效应。的外源化合物所引起的毒性效应。慢性毒性：慢性毒性：指实验动物指实验动物长期（甚至终生）反复接触

18、低长期（甚至终生）反复接触低剂量剂量的化学毒物所产生的毒性效应。的化学毒物所产生的毒性效应。16个月个月一般指一般指2年年30常年抽烟引起肺癌常年抽烟引起肺癌饮用假酒导致失明饮用假酒导致失明大鼠饮用三聚氰胺大鼠饮用三聚氰胺30天后产生组织坏天后产生组织坏死现象死现象慢性毒性作用慢性毒性作用急性毒性作用急性毒性作用亚慢性毒性作慢性毒性作用用31研究目的研究目的研究受试物亚慢性研究受试物亚慢性毒性剂量毒性剂量-反应关系反应关系，提出安全限量，提出安全限量参考值。参考值。观察受试物亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和靶器官观察受试物亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和靶器官探索受试物的毒作用机制探索受试物的毒作

19、用机制观察长期接触受试物所致毒性作用和可逆性观察长期接触受试物所致毒性作用和可逆性观察不同动物对受试物的毒效应差异，为确定安全系数观察不同动物对受试物的毒效应差异，为确定安全系数提供依据提供依据32研究设计研究设计实验动物选择实验动物选择亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验年龄：年龄：大鼠大鼠80100g狗狗812月月小鼠小鼠1015g数量：数量：小动物小动物20大动物大动物6性别：性别：雌雄各半雌雄各半慢性毒性试验慢性毒性试验年龄：年龄：大鼠大鼠5070g狗狗8月月小鼠小鼠初断乳初断乳数量：数量：小动物小动物40大动物大动物8性别：性别：雌雄各半雌雄各半33研究设计研究设计剂量选择和分组剂量选择和分

20、组3个剂量组（高剂量、中剂量、低剂量）和一个阴性个剂量组（高剂量、中剂量、低剂量）和一个阴性（溶剂）对照组。（溶剂）对照组。高高-引起明显毒性并且不发生死亡（或小于引起明显毒性并且不发生死亡（或小于10%）；）；中中-产生轻微的中毒效应；产生轻微的中毒效应；低低-无中毒反应，相当于未观察到有害作用剂量设一个中无中毒反应，相当于未观察到有害作用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于观察到有害作用的最低剂量。间剂量组，最好是相当于观察到有害作用的最低剂量。34研究设计研究设计染毒方式染毒方式尽量选择和人类接触途径相似的方式。一般采用口尽量选择和人类接触途径相似的方式。一般采用口染毒方式。染毒方式。染毒

21、时间染毒时间亚慢性毒性染毒亚慢性毒性染毒13个月；个月；慢性毒性染毒慢性毒性染毒6个月个月2年。年。35研究观察研究观察染毒方式染毒方式外观外观生长发育生长发育行为功能行为功能毒性体征毒性体征最终体重最终体重脏器湿重脏器湿重脏脏/体比体比亚慢性、慢性亚慢性、慢性毒性试验过程毒性试验过程活杀解剖活杀解剖器官器官/组织组织大体尸解大体尸解固定固定/染色染色显微镜检查显微镜检查生物体液生物体液血液学血液学血清血清-化学化学-生化学生化学尿分析尿分析生物学标志生物学标志酶酶内源性成分内源性成分胆汁胆汁尿尿脏器系数脏器系数36研究观察研究观察染毒方式染毒方式一般毒性指标一般毒性指标动物体重和进食量：反映

22、动物健康状况最基本的灵敏指标之一动物体重和进食量：反映动物健康状况最基本的灵敏指标之一食物利用率：比较食物利用率，有助于了解化学物的毒性效应食物利用率：比较食物利用率，有助于了解化学物的毒性效应中毒症状：有助于判断化学毒物损害机体的部位和程度中毒症状：有助于判断化学毒物损害机体的部位和程度实验室检查实验室检查生理、生化指标检查有助于进一步认识和研究毒作用靶器官、生理、生化指标检查有助于进一步认识和研究毒作用靶器官、毒物体内代谢、独立机制。毒物体内代谢、独立机制。37研究观察研究观察染毒方式染毒方式解剖病理组织学检查解剖病理组织学检查为进一步研究毒作用的靶器官提供线索和方向为进一步研究毒作用的靶

23、器官提供线索和方向1、脏器系数减小，表明脏器可能出现萎缩、退化等、脏器系数减小，表明脏器可能出现萎缩、退化等2、病理组织学：从组织和细胞水平深入研究毒性作用性质、程、病理组织学：从组织和细胞水平深入研究毒性作用性质、程度、靶器官和靶细胞；度、靶器官和靶细胞；3、电镜超微结构：从亚细胞水平、分子水平揭示毒作用的本质。、电镜超微结构：从亚细胞水平、分子水平揭示毒作用的本质。其他指标其他指标可逆性观察可逆性观察38研究要点研究要点 长期毒性试验由于消耗时间长，人力、物力、长期毒性试验由于消耗时间长，人力、物力、财力消耗很大。所以对试验质量的控制是试验成功的先财力消耗很大。所以对试验质量的控制是试验成

24、功的先决条件。决条件。要点：要点：1、重视试验项目管理，排除外部因素的干扰；、重视试验项目管理，排除外部因素的干扰；2、重视试验合理性，准确设计剂量；、重视试验合理性，准确设计剂量；3、控制试验环境；对不同试验动物的不同环境因素把控；、控制试验环境；对不同试验动物的不同环境因素把控；4、检测条件的控制。、检测条件的控制。39研究结果研究结果对生物膜的损害：对生物膜的损害：膜通透性、流动性、和膜表面电荷膜通透性、流动性、和膜表面电荷对细胞钙稳态的影响：对细胞钙稳态的影响：破坏正常生命活动所需的由第破坏正常生命活动所需的由第一信使刺激而产生的短暂的钙瞬变，危及细胞器和功能一信使刺激而产生的短暂的钙

25、瞬变，危及细胞器和功能和骨架的结构，最终激活不可逆的细胞分解代谢。和骨架的结构，最终激活不可逆的细胞分解代谢。40研究结果研究结果机体内生物大分子的氧化损伤：机体内生物大分子的氧化损伤：化学毒物在机体内代化学毒物在机体内代谢（主要是氧化还原反应）产生自由基谢（主要是氧化还原反应）产生自由基脂质过氧化损伤：脂质过氧化损伤：细胞器和细胞膜结构破坏细胞器和细胞膜结构破坏 引起细胞毒性引起细胞毒性 对对DNA的影响（氧化和加合）的影响（氧化和加合）41研究结果研究结果蛋白质氧化损伤：蛋白质氧化损伤：引起蛋白质凝集、交联、降解、断引起蛋白质凝集、交联、降解、断裂，出现生理功能受损裂，出现生理功能受损核酸

26、的氧化损伤：核酸的氧化损伤：DNA断裂，缺失突变断裂，缺失突变 启动修复系统，如修复功能受启动修复系统，如修复功能受 损，引起突变损，引起突变 活化癌基因活化癌基因4243本节重点本节重点什么是一般毒性作用？按照时间长短，可分为哪几种什么是一般毒性作用？按照时间长短，可分为哪几种？蓄积性、蓄积性、急性、亚慢性、慢性毒性急性、亚慢性、慢性毒性的的特点是什么？特点是什么？二、致突变作用二、致突变作用一、基本概念一、基本概念二、突变类型二、突变类型三、突变的发生与机制三、突变的发生与机制四、致突变试验与致突变作用评定四、致突变试验与致突变作用评定44基本概念基本概念遗传物质发生变化引起遗传信息的改变

27、，并产生新的表型效应。遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。突变发生原因分为：突变发生原因分为：自发突变：在自然条件下发生的突变，其发生过程长、发生频率自发突变：在自然条件下发生的突变，其发生过程长、发生频率低，对物种的进化有重要作用。低，对物种的进化有重要作用。诱发突变：人为或受各种因素诱发产生的突变，发生过程短、频诱发突变：人为或受各种因素诱发产生的突变，发生过程短、频率高，可能会对物种的生存产生危害。率高，可能会对物种的生存产生危害。45突变类型突变类型46突变类型突变类型基因突变：基因突变：是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列是指基因在结构上发生了碱基对组成和排

28、列序列的改变。的改变。1碱基置换碱基置换指指DNA序列上的某一碱基被其他碱基所取代。序列上的某一碱基被其他碱基所取代。转换：嘌呤与嘌呤碱基、嘧啶与嘧啶碱基之间的置换转换：嘌呤与嘌呤碱基、嘧啶与嘧啶碱基之间的置换颠换：嘌呤与嘧啶碱基之间的置换颠换：嘌呤与嘧啶碱基之间的置换2移码突变移码突变指发生一对或几对（指发生一对或几对（三对除外三对除外）的碱基发生增加或减少，以致从受）的碱基发生增加或减少，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。的氨基酸。3个相个相邻的碱基（的碱基（1个密个密码子）决定一个氨基酸子

29、）决定一个氨基酸47突变类型突变类型3缺失或插入缺失或插入指指DNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，此时基因产链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，此时基因产物多肽链中会增加或减少一个或几个氨基酸，此部位之后的氨基酸物多肽链中会增加或减少一个或几个氨基酸，此部位之后的氨基酸序列无改变。序列无改变。4片段突变片段突变指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变，这种改变有时可跨越两指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变，这种改变有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。48突变类型突变类型染色体畸变：染色体畸变：1、染色体结构畸变、染色体结构畸变染色

30、体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失或染色体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，出现染色体结构异常。引起各种重排，出现染色体结构异常。2、染色体数目畸变、染色体数目畸变基因中染色体数目的改变。基因中染色体数目的改变。体细胞二倍体（2n）；生殖细胞单倍体。正常体细胞染色体数目2n为标准，分整倍性畸变和非整倍性畸变。整倍性畸变指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减，非整倍性畸变系指比二倍体多或少一条或多条染色体。49非非整整倍倍体体 非非整整倍倍体体指指细细胞胞丢丢失失或或增增加加一一条条或或几几条条染染色色体体。缺缺失失一一条条染染色色体体时时称称为为单单体体，增增

31、加加一一条条染染色色体体时时称称为为三三体体。染染色色体体数数目目的的改改变变会会导导致致基基因因平平衡衡的的失失调调，可可能能影影响响细细胞胞的的生生存存或或造造成成形形态态及及功功能能上上的的异常。异常。如如2121三体导致先天愚型三体导致先天愚型(Down(Down氏综合征氏综合征)。整整倍倍体体 整整倍倍体体指指染染色色体体数数目目的的异异常常是是以以染染色色体体组组为为单单位位的的增增减减，如如形成三倍体、四倍体等。形成三倍体、四倍体等。在在人人体体，3n3n为为6969条条染染色色体体，4n4n为为9292条条染染色色体体。在在肿肿瘤瘤细细胞胞及及人人类类自自然然流流产产的的胎胎儿

32、儿细细胞胞中中可可有有三三倍倍体体细细胞胞的的存存在在。发发生生于于生生殖殖细细胞胞的的整整倍倍体体改变，几乎都是致死性的。改变，几乎都是致死性的。50染色体畸变染色体畸变裂裂隙隙(gap)断断裂裂(break)断断片片(fragment)和和缺缺失失(deletion)微微小小体体(minutebody)无无着着丝丝点点环环环环状状染染色色体体 双双着着丝丝点点染染色色体体 倒倒位位(inversion)易易位位(translocation)插插入入(insertion)和和重重复复(duplication)辐辐射射体体 突变类型突变类型51作用机制作用机制直接以直接以DNA为靶点的诱变为靶

33、点的诱变 DNA加合物形成加合物形成 碱基类似物取代：如碱基类似物取代：如 5溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸 腺嘧啶，腺嘧啶，2氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤）能取代鸟嘌呤 烷化剂的影响：甲基化乙基化高碳烷基化烷化剂的影响：甲基化乙基化高碳烷基化 致突变物改变或破坏碱基的化学结构化学物破坏致突变物改变或破坏碱基的化学结构化学物破坏或改变碱基的结构，有时还引起链断裂。或改变碱基的结构，有时还引起链断裂。平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNA链链 DNA蛋白质交联物蛋白质交联物 二聚体的形成二聚体的形成52作用机制作用机制不不以以DNA为靶的间接诱变（为靶的间接诱变（纺锤体

34、抑制、对酶促过程纺锤体抑制、对酶促过程的作用的作用）化学物的间接诱变可能是通过对纺锤体作用或干扰与化学物的间接诱变可能是通过对纺锤体作用或干扰与DNA合成和修复有关的酶系统。合成和修复有关的酶系统。1、纺锤体抑制：一些化学物能作用于纺锤体，中心粒或其纺锤体抑制：一些化学物能作用于纺锤体，中心粒或其他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程。他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程。2、对酶促过程的作用：对对酶促过程的作用：对DNA合成和复制有关的酶系统合成和复制有关的酶系统作用也可间接影响遗传物质。作用也可间接影响遗传物质。53突变后果突变后果1 1、体细胞突变的后果、体细胞突变的后果 、最受注意的是致癌问

35、题；、最受注意的是致癌问题；、胚胎体细胞突变可能导致畸胎；、胚胎体细胞突变可能导致畸胎；、致突变物透过胎盘作用于胚胎体细胞导致流产。、致突变物透过胎盘作用于胚胎体细胞导致流产。2 2、生殖细胞突变的后果、生殖细胞突变的后果 、致死性影响：可能是显性致死或隐性致死。、致死性影响：可能是显性致死或隐性致死。、非致死性影响：出现显性或隐性遗传性疾病（含先天、非致死性影响：出现显性或隐性遗传性疾病（含先天 性畸形）。性畸形）。、将使基因库的遗传负荷增加。、将使基因库的遗传负荷增加。54试验与评价试验与评价试验目的：试验目的：研究外源化学物引起人体的突变并通过生殖细胞传递给研究外源化学物引起人体的突变并

36、通过生殖细胞传递给后代的可能性；基于对体细胞突变与肿瘤发生关系的认识，后代的可能性；基于对体细胞突变与肿瘤发生关系的认识，也可用于预测化学物潜在的致癌性。也可用于预测化学物潜在的致癌性。试验分类：试验分类：基因突变试验基因突变试验 染色体损伤试验染色体损伤试验 非整倍体试验非整倍体试验 其他反映其他反映DNADNA损伤试验损伤试验55试验与评价试验与评价回复突变试验回复突变试验1细菌回复突变试验细菌回复突变试验 假如有致突变物存在，则营养缺陷型的细菌回复突变成假如有致突变物存在，则营养缺陷型的细菌回复突变成原养型原养型（失去合成某种（或某些）对该菌株生长必不可少的失去合成某种（或某些）对该菌株

37、生长必不可少的物质的能力物质的能力），），因而能在营养缺乏的培养基上生长形成菌落，因而能在营养缺乏的培养基上生长形成菌落，根据此判断受试物是否致突变物。如鼠伤寒沙门氏菌组氨酸根据此判断受试物是否致突变物。如鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型菌株。营养缺陷型菌株。营养缺陷型养缺陷型相相应的菌株的菌株56哺乳动物细胞正向突变试验哺乳动物细胞正向突变试验1细菌回复突变试验细菌回复突变试验 由于抗药性是对正常基因座诱发的突变性状，所以称为正由于抗药性是对正常基因座诱发的突变性状，所以称为正向突变试验。试验基于突变集落数，计算突变频率以评价受向突变试验。试验基于突变集落数，计算突变频率以评价受试物的致突变性

38、。试物的致突变性。试验与评价试验与评价57果蝇伴性隐性致死试验果蝇伴性隐性致死试验试验原理：试验原理：是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉特征检出各类点突变的是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉特征检出各类点突变的试验。试验。隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征，即雄蝇的隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征，即雄蝇的X染色体传染色体传给给F1代雌蝇，又通过代雌蝇，又通过F1代传给代传给F2代雄蝇。代雄蝇。X染色的隐性突变基因染色的隐性突变基因在在F1代雌蝇为杂合体，不能表达，而在代雌蝇为杂合体，不能表达，而在F2代雄蝇为半合体，能表代雄蝇为半合体，能表达出来。如果雄蝇接着受试物后达出来。如果雄蝇接着受试物

39、后X染色体出现隐性致死性突变，结染色体出现隐性致死性突变，结果其果其F2代雄蝇数目较少雌蝇少一半。据此推断致死突变的存在。代雄蝇数目较少雌蝇少一半。据此推断致死突变的存在。试验与评价试验与评价58染色体分析染色体分析 观察染色体形态结构和数目变化称为染色体分析。观察染色体形态结构和数目变化称为染色体分析。（1）染色体畸变分析）染色体畸变分析 主要观察染色体的结构畸变和数目畸变主要观察染色体的结构畸变和数目畸变 （2）微核试验）微核试验 能检察出断裂剂和有丝分裂毒物能检察出断裂剂和有丝分裂毒物 （3）姐妹染色体交换试验）姐妹染色体交换试验 现在以广泛用于筛选食品中化学物致突变。现在以广泛用于筛选

40、食品中化学物致突变。试验与评价试验与评价59试验与评价试验与评价多种配伍试验组合多种配伍试验组合 对于化学物致突变试验采用多种实验组合。对于化学物致突变试验采用多种实验组合。（1）配伍试验组合）配伍试验组合 体细胞和生殖细胞体细胞和生殖细胞 体内试验和体外试验体内试验和体外试验等等 （2）遗传学终点）遗传学终点 DNA完整性的改变完整性的改变 DNA重排或交换重排或交换DNA碱基序列改变碱基序列改变 染色体完整性改变染色体完整性改变染色体分离改变染色体分离改变60美国美国EPA毒物处提出了一个三阶段的试验方案。毒物处提出了一个三阶段的试验方案。第一阶段第一阶段测试化学物的遗传毒性，包括体外哺乳

41、动物细胞基因突变试验、测试化学物的遗传毒性，包括体外哺乳动物细胞基因突变试验、体内骨髓染色体损伤试验；体内骨髓染色体损伤试验；第二阶段第二阶段测试对生殖细胞的致突变作用；测试对生殖细胞的致突变作用；第三阶段第三阶段为哺乳动物生殖细胞致突变性标准试验。为哺乳动物生殖细胞致突变性标准试验。试验与评价试验与评价61三、生殖发育毒性三、生殖发育毒性一、基本概念一、基本概念二、生殖毒性与发育毒性二、生殖毒性与发育毒性三、发育毒性与致畸作用的原理及机制三、发育毒性与致畸作用的原理及机制四、生殖与发育毒性的试验及评价四、生殖与发育毒性的试验及评价62基本概念基本概念有些化学毒物虽然不致畸，但却可以引起一系列

42、的有些化学毒物虽然不致畸，但却可以引起一系列的与其他生殖有关的损伤，毒物不仅可以通过母体发与其他生殖有关的损伤，毒物不仅可以通过母体发生作用，也可以通过损伤父方的精子而损伤后代。生作用，也可以通过损伤父方的精子而损伤后代。化学毒物可使生殖与发育各环节遭到损害，而表现化学毒物可使生殖与发育各环节遭到损害，而表现出生殖和发育毒性。出生殖和发育毒性。63基本概念基本概念历史 反应停反应停 (沙利度胺沙利度胺;酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮)19576164基本概念基本概念65生殖与发育毒性生殖与发育毒性生殖过程生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳生殖毒性：生殖毒

43、性：对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。有害影响。发生时期：发生时期：生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期毒性表现：毒性表现：表现为外源化学物对生殖过程的影响表现为外源化学物对生殖过程的影响66生殖与发育毒性生殖与发育毒性发育毒性：发育毒性：出生前后接触外源性理化因素引起的在子代的寿出生前后接触外源性理化因素引起的在子代的寿命期内出现的任何对发育有害的表现。命期内出现的任何对发育有害的表现。发发育育生生物物体体死死亡亡生生长长改改变变结结构构

44、异异常常（畸畸形形）功功能能缺缺陷陷67生殖与发育毒性生殖与发育毒性发育生物体死亡发育生物体死亡指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然流即自然流产产)，晚期死亡成为死胎。，晚期死亡成为死胎。生长改变：生长改变：即生长迟缓即生长迟缓。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多数能引起生长迟。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标个标准差时

45、，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出准差时，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。68生殖与发育毒性生殖与发育毒性功能缺陷功能缺陷包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺陷往往要在出包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。缓等。结构异常结构异常指胎儿形态结构

46、异常，即畸形。指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性致畸性是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。性质。致畸物致畸物是指出生前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。是指出生前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。69生殖与发育毒性生殖与发育毒性生殖与发育毒性的特点：生殖与发育毒性的特点：生殖发育器官或生殖发育过程较机体其他系统或功生殖发育器官或生殖发育过程较机体其他系统或功能对某些化学物的毒作用更为敏感。能对某些化学物的毒作用更为敏感。损害作用不仅表现在暴露化学物质的机体本身，还损害作用不仅表现在暴露化学物质的机体本身，还可能影响后

47、代。可能影响后代。70作用原理及机制作用原理及机制发育各阶段的发育毒性作用特点：发育各阶段的发育毒性作用特点：1、着床前期：、着床前期：分化前期，从受精到完成着床之前的一段时间。分化前期，从受精到完成着床之前的一段时间。这段时间很少发生特性致畸效应，通常是未分化细胞受毒物这段时间很少发生特性致畸效应，通常是未分化细胞受毒物 损伤而导损伤而导致胚泡死亡。致胚泡死亡。2、器官形成期：、器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。人：人：38周周 小鼠、大鼠：小鼠、大鼠：615d家兔：家兔：1518d这段时间容易受致畸物的作用诱发器官结构缺陷。这段

48、时间容易受致畸物的作用诱发器官结构缺陷。3、胎儿期：、胎儿期：器官形成结束后即进入胎儿期，直到分娩。器官形成结束后即进入胎儿期，直到分娩。这段时间接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应。这段时间接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应。4、围生期和出生后的发育期：、围生期和出生后的发育期：研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常、儿童期肿瘤异常、儿童期肿瘤71作用原理及机制作用原理及机制影响致畸作用的因素：影响致畸作用的因素：72致畸敏感期致畸敏感期器官形成期器官形成期是是发生形生形态结构畸形的构畸形的关关键期。期。是是细胞分裂胞分裂极旺盛的极旺盛

49、的时期。同期。同时也也增增强了突了突变的可能性。的可能性。遗传类型型致畸作用有致畸作用有明明显的物种的物种差异，是由差异，是由于代于代谢变化、化、胎胎盘种种类、胎胎盘发育的育的速度和方式速度和方式不同引起的。不同引起的。化学物化学物剂量量不同的致畸不同的致畸物有不同物有不同类型的型的剂量量-效效应关系，反关系，反映了不同外映了不同外源化学物胚源化学物胚胎毒性作用胎毒性作用的特点。的特点。其他因素其他因素化学物的理化学物的理化性化性质与致与致畸作用有关。畸作用有关。如脂如脂/水系数水系数等。等。73作用原理及机制作用原理及机制母体毒性与发育毒性：母体毒性与发育毒性：母体毒性：母体毒性：指化学毒物

50、对孕母产生的损伤作用，变现为增重减慢、功能异指化学毒物对孕母产生的损伤作用，变现为增重减慢、功能异常、出现临床症状甚至死亡。常、出现临床症状甚至死亡。母体因素对发育毒性的影响：母体因素对发育毒性的影响：1、遗传学：孕母的遗传结构是孕体发育结果的决定因素。、遗传学：孕母的遗传结构是孕体发育结果的决定因素。2、疾病：疾病导致母体变化或直接经胎盘的感染对孕体产生不利的影响。、疾病：疾病导致母体变化或直接经胎盘的感染对孕体产生不利的影响。3、营养：微量元素、蛋白质等缺乏产生的影响。、营养：微量元素、蛋白质等缺乏产生的影响。4、应激：生理学应激反映可诱发母体发育毒性。噪声、应激：生理学应激反映可诱发母体