细胞生物学糖尿病.pptx

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1、病例：1、患者姓名：吴祖春，男，67岁。因“多饮、多食多尿伴消瘦二十年”入院。2、病史要点：患者于二十年前无明显诱因下出现多饮、多食多尿，伴有消瘦，每日饮水量明显增多，饭量大增，夜尿频多，平均10次/每晚左右，当时无排尿困难，无尿路刺激症状，体重由90公斤渐降至70公斤，现约50公斤，查血糖偏高，诊断糖尿病，曾服消褐丸治疗，未监测血糖，控制情况不详，三天前在我院留观，昨测空腹血糖11.51mmol/l，总蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l，Crea 259umol/l,CHO7.88mmol/l,随机血糖30mmol/l以上，改用胰岛素降血糖，患者夜眠

2、差，情绪激动，大声喊叫，建议家属住院监控血糖，调整用药。患者无胸闷、心悸，无头晕、头痛，无乏力、倦怠，胃钠无减退。第1页/共28页3、既往史：患者平素体质一般，有高血压史20余年，未规律服药治疗，结肠癌手术史三年，四月前脑梗塞及股骨颈骨折史，遗留口齿含糊及左下肢畸形，否认药物过敏史，无急慢性传染病史。4查体：T37，P80次/分，BP175/80mmHg,神志清，精神可，消瘦貌，查体合作，对答切题，浅淋巴结无肿大，巩膜无黄染，瞳孔等大，光反射存在，心率齐78次/分，两肺呼吸音尚清，未闻啰音，腹无压痛，下腹正中见10cm手术疤痕，肝脾肋下未及，肾区无叩压击痛，肠鸣音不活跃。四肢肌力5级，四肢肌张

3、力正常。双下肢无水肿，病理征未引出。5辅助检查：尿常规：微浑浊、葡萄糖4+、蛋白3+。空腹血糖11.51mmol/l,总蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l,Crea259umol/l,CHO 7.88mmol/l，随机血糖30mmol/l以上二、诊断：2型糖尿病第2页/共28页第3页/共28页糖尿病(diabetes mellitus，DM)定义糖尿病是一组以血浆葡萄糖（简称血糖）水平升高为特征的代谢性疾病群。引起血糖升高的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用缺陷。血糖明显升高时可出现多尿、多饮、体重减轻，有时尚可伴多食及视物模糊。糖尿病可危

4、及生命的急性并发症为酮症酸中毒及非酮症性高渗综合征。糖尿病患者长期血糖升高可致器官组织损害，引起脏器功能障碍以致功能衰竭。在这些慢性并发症中，视网膜病变可导致视力丧失；肾病变可导致肾功能衰竭；周围神经病变可导致下肢溃疡、坏疽、截肢和关节病变的危险；自主神经病变可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等症状与性功能障碍；周围血管及心脑血管合并症明显增加，并常合并有高血压、脂代谢异常。如不进行积极防治，将降低糖尿病患者的生活质量，寿命缩短，病死率增高。第4页/共28页关于2型糖尿病知识点2 型糖尿病：以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗（WHO1999标准）。2型糖尿病也

5、叫成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那样进行胰岛素治疗。总之，2型糖尿病治疗的短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症的发生与发展。其基础治疗方案主要由运动和饮食构成，但是药物治疗和血糖监测往往也非常关键第5页/共28页【案例讨论问题】：1.请分析诊断依据；2.糖尿病以高血糖为基本症状，请分析机体血糖调节的生理学机制、涉及器官

6、的解剖学结构；3.请分析调节机体血糖的细胞因子的分子结构、细胞内合成、分泌过程；4.请分析机体刺激血糖调节细胞因子分泌的细胞学机制；5.请分析血糖调节细胞因子的细胞学作用机制（信号转导过程）；6.请分析糖尿病的发病机制；7.请分析与2型糖尿病有关的遗传因素。第6页/共28页1.诊断依据分析诊断依据分析 病人数据 正常值空腹血糖 11.51mmol/l 3.06.0mmol/l总蛋白 54.2mmol/l 6080mg/dl白蛋白 30.3mmol/l 3555mg/dlBUN 15mmol/l 920mg/dlCrea 0.259mmol/l 0.51.1mg/dlCHO 7.88mmol/l

7、 3.365.78mmol/l随机血糖 30mmol/l以上 =11.1mmol/l 第7页/共28页2.血糖调节的生理学机制 血糖平衡的调节主要建立在反馈调节和激素之间的拮抗作用上。人体内血糖含量升高时，刺激胰岛B细胞，促进它分泌胰岛素，同时作用于胰岛A细胞，使之减少胰高血糖素的分泌。当胰岛素随血液运输到肝和肌肉等器官或组织时，能促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，还可促进肝细胞和肌肉细胞将葡萄糖合成为糖原储存起来，从而使血糖含量下降。当血糖含量降低到一定程度时，就会抑制胰岛素的分泌，增加胰高血糖素的分泌，从而促进肝糖原的分解，形成较多的葡萄糖，使血糖含量升高。可见胰岛素和胰高血糖素可调节血糖含量

8、，血糖含量变化反过来影响胰岛素和胰高血糖素的分泌，这就是反馈调节。胰岛素可以降血糖，胰高血糖素可以升血糖，不同激素对某一生理效应发挥相反的作用，这就是拮抗作用。第8页/共28页第9页/共28页 器官的器官的解剖学解剖学结构结构第10页/共28页3.胰岛素的分子结构胰岛素是由胰岛细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。含有16种51个氨基酸，是一种小分子蛋白质，分子量为5700，有A和B两条多肽链，A、B链间有两个二硫键相连。A链有21个氨基酸残基，内部还有一个二硫键，连接第6与第11个氨基酸残基；B链有30个氨基酸残基。最初，胰岛素由动物

9、胰腺中提取。不同种属动物（人、猪和牛等）胰岛素成分有异，但功能大体相同，只在胰岛素结构上的差异使得其在生理效应和药物动力学上稍有不同。胰岛素参与调节糖代谢，控制血糖平衡，可用于治疗糖尿病。其分子量为5808道尔顿。第11页/共28页胰岛素的合成、分泌过程胰岛素的生物合成和分泌胰岛素的生物合成和分泌 胰岛素基因位于胰岛素基因位于11P1511P155 5，含，含3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子。生物合成先转录成个内含子。生物合成先转录成446 bp446 bp的的mRNAmRNA，编码前胰岛素原的肽，编码前胰岛素原的肽链。然后按此链。然后按此mRNAmRNA为模板，翻译合成整个肽链。为模

10、板，翻译合成整个肽链。首先合成含疏首先合成含疏水氨基酸残基的信号肽。新合成的信号肽及水氨基酸残基的信号肽。新合成的信号肽及mRNA-mRNA-核糖体复合物与核糖体复合物与内质网内游离的信号肽识别颗粒内质网内游离的信号肽识别颗粒(signal recognition particle)(signal recognition particle)桕结合再被位于粗面内质网膜上的信号肽识别蛋白的受体，也称锚桕结合再被位于粗面内质网膜上的信号肽识别蛋白的受体，也称锚泊蛋白泊蛋白(docking protein)(docking protein)所识别，使核糖体附着于膜上，并使信号所识别，使核糖体附着于膜上

11、，并使信号肽与膜上的信号顺序受体肽与膜上的信号顺序受体(sign sequence receptor)(sign sequence receptor)相互作用，并相互作用，并引导信号肽穿过粗面内质网膜。信号肽识别蛋白具有引导信号肽穿过粗面内质网膜。信号肽识别蛋白具有GTPGTP水解酶活性水解酶活性使信号肽与质膜上的信号顺序受体结合后即水解而与核糖体复合物使信号肽与质膜上的信号顺序受体结合后即水解而与核糖体复合物分离。信号肽在引导肽链穿过粗面内质刚时或其后数秒内即被信号肽分离。信号肽在引导肽链穿过粗面内质刚时或其后数秒内即被信号肽酶切除肽链继续延伸直至终止信号出现完成胰岛素原的合成。胰酶切除肽链

12、继续延伸直至终止信号出现完成胰岛素原的合成。胰岛素原肽链合成完毕后，分子折叠形成特定构型，由蛋白巯基还原岛素原肽链合成完毕后，分子折叠形成特定构型，由蛋白巯基还原酶催化形成二硫键并被转移至高尔基器进一步加工。酶催化形成二硫键并被转移至高尔基器进一步加工。成熟的成熟的颗粒向细胞膜附近的微小管移动，排列依附在微小管颗粒向细胞膜附近的微小管移动，排列依附在微小管旁。旁。细胞受到刺激后，微小管收缩使细胞受到刺激后，微小管收缩使颗粒向细胞表面移动，颗粒向细胞表面移动，颗颗粒膜与细胞膜融合，膜在融合点破裂经胞吐作用将细胞膜内胰岛素粒膜与细胞膜融合，膜在融合点破裂经胞吐作用将细胞膜内胰岛素结晶释放到细胞间隙

13、，剩余的颗粒膜插入细胞质膜，其蛋白质成为质结晶释放到细胞间隙，剩余的颗粒膜插入细胞质膜，其蛋白质成为质膜的一部分。在此过程中，细胞浆中的膜的一部分。在此过程中，细胞浆中的Ca2+Ca2+增加微小管的活动，加增加微小管的活动，加速速颗粒的移动，促进胰岛素分泌。颗粒的移动，促进胰岛素分泌。第12页/共28页信号肽假说：信号肽假说：信号肽与SRP结合肽链延伸终止SRP与受体结合SRP脱离信号肽肽链在内质网上继续合成，并同时通过移位子进入内质网腔信号肽切除肽链延伸至终止翻译体系解散。信号识别颗粒（signal recognition partical,SRP）第13页/共28页机体刺激血糖调节细胞因子

14、分泌的细胞学机制1、血糖浓度升高血管壁等处的化学感受器兴奋传入神经下丘脑中调节血糖平衡的某一区域传出神经胰岛B细胞分泌胰岛素肝脏，骨胳肌脂肪组织等处的体细胞血糖浓度降低。2、血糖浓度过低血管壁等处的化学感受器兴奋传入神经下丘脑中调节血糖平衡的某一区域传出神经胰岛A细胞分泌胰高血糖素，肾上腺髓质分泌肾上腺素肝脏等处的体细胞血糖浓度升高第14页/共28页5.血糖调节细胞因子的细胞学作用机制胰岛素信号转导途径 胰岛素(包括IGFI、IGFII)信号所激发的信号传递途径主要有二:1、RasMAP激酶途径2、PI3一激酶途径 第15页/共28页胰岛素信号转导途径21 当胰岛素或IGF与胰岛素受体结合后，

15、引起受体自身磷酸化，从而使其酪氨酸蛋白激酶活化，后者立即使胞质内IRS一1及Shc的酪氨酸磷酸化，形成的磷酸酪氨酸残基为含SH2的Grb2结合。Grb2由1个SH2及2个SH3结构域组成，后者又可与Sos结合并使之活化，激活的Sos即可与质膜上的Ras相结合。Sos具有鸟苷酸交换蛋白(GEF)的作用，可使Ras结合的GDP脱落而结合GTP，使之活化。Ras的下游信息传递是一系列蛋白激酶的级联传递和放大过程。活化的Ras-GTP可与一个丝氨酸苏氨酸蛋白激酶Raf-1的N端结合并使之活化，活化Raf-1的C端再与另一个酪氨酸苏氨酸蛋白激酶MEK(MAP及ERK kinase)相结合，并使之激活。第

16、16页/共28页酪氨酸蛋白激酶受体（TPK receptor）结构：是由1条多肽链构成的跨膜糖蛋白N端位于质膜外，是配体的结合部位，跨膜区域近膜结构域酪氨酸蛋白激酶结构域C端位于胞质内 使底物磷酸化，与细胞的增殖、分化、癌变有关。配体受体结合受体蛋白质构象改变（存在自身磷酸化位点，调节酪氨酸激酶活性）配体:胰岛素(insulin)表皮生长因子(EGF)血小板衍生生长因子(PDGF)神经生长因子(NGF)成纤维细胞生长因子(FGF)血管内皮生长因子(VEGF)功能：第17页/共28页酪氨酸蛋白激酶途径1、特征：信号分子（配体）胰岛素、多种生长因子及原癌基因（kit、fins）通过TPK-Ras-

17、MAPK途径发挥作用。图2-5-68 酪氨酸蛋白激酶途径TPK:酪氨酸蛋白激酶Ras:原癌基因MAPK:有丝分裂原激活蛋白酶激酶CRB2：衔接蛋白，2、信号转导机制信息物质+受体复合物CRB2可与SOS结合，募集SOS到细胞膜SOS激活膜结合蛋白Ras激活Raf 蛋白激活MAPKK激活MAPK激活转录因子调节基因转录核 内细胞质使胞质底物蛋白磷酸化调节代谢细胞外信息物质+TPK活性受体TPK在细胞生长、分化中起重要作用。第18页/共28页胰岛素信号转导途径22 Ras MAPK 信号转导途径 Ras 是分子量为 21kDa 的锚定在细胞膜上的三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白,在细胞生长信号的传递中

18、起着关键性的作用。当Ras 与GTP 结合时为有活性状态,参与信号转导,若与二磷酸鸟苷(GDP)结合时则处于无活性状态,信号传递中止。o以上数据来源以上数据来源长春中医药大学学报第长春中医药大学学报第24卷第卷第3期期2008年年6月月第19页/共28页6.糖尿病发病机制糖尿病的发病机制可归纳为不同病因导致胰岛细胞分泌缺陷及（或）周围组织胰岛素作用不足。胰岛素分泌缺陷可由于胰岛细胞组织内兴奋胰岛素分泌及合成的信号在传递过程中的功能缺陷，亦可由于自身免疫、感染、化学毒物等因素导致胰岛细胞破坏，数量减少。胰岛素作用不足可由于周围组织中复杂的胰岛素作用信号传递通道中的任何缺陷引起。胰岛素分泌及作用不

19、足的后果是糖、脂肪及蛋白质等物质代谢紊乱。依赖胰岛素的周围组织（肌肉、肝及脂肪组织）的糖利用障碍以及肝糖原异生增加导致血糖升高、脂肪组织的脂肪酸氧化分解增加、肝酮体形成增加及合成甘油三酯增加；肌肉蛋白质分解速率超过合成速率以致负氮平衡。这些代谢紊乱是糖尿病及其并发症、伴发病发生的病理生理基础。第20页/共28页糖尿病与细胞信号转导胰岛素受体属于TPK（酪氨酸蛋白激酶）家族，糖尿病的信号转导障碍主要是指胰岛素受体异常。主要有如下三种类型：（1）遗传性胰岛素受体异常（2）自身免疫性胰岛素受体异常（血液存在抗胰岛素受体的抗体）（3）继发性胰岛素受体异常受体数量减少受体与配体的亲和力降低受体的TPK活

20、性降低糖尿病胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症。胰岛素受体继发性下调，最终使-细胞逐渐衰竭，血浆胰岛素水平下降 第21页/共28页7.2型糖尿病的遗传因素T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对T2DM的病因仍然认识不足，T2DM可能是一种异质性情况。1遗传因素与环境因素 T2DM是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；多基因异常的总效应形成遗传

21、易感性。第22页/共28页 糖尿病糖尿病(Diabetes)分分1型糖尿病、型糖尿病、2型糖尿病、型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，患者中，2型糖尿病所占的比例约为型糖尿病所占的比例约为95%。1型糖尿病型糖尿病1型糖尿病是由免疫介导的胰岛型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。淋巴因子细胞选择性破坏所致。淋巴因子和自由基亦招致和自由基亦招致CIM4T淋巴细胞趋向损害部位并活化之，同时巨淋巴细胞趋向损害部位并活化之，同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予细胞的自身抗原予CD4淋巴细

22、胞，淋巴细胞，活化的活化的CD4细胞进一步活化细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细细胞的自身抗体，促进胞的自身抗体，促进B细胞的破坏。细胞的破坏。在在1型糖尿病发病前型糖尿病发病前及其病程中，体内可检测多种针对及其病程中，体内可检测多种针对B细胞的自身抗体，如胰岛细细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体胞抗体(ICA)、胰岛素抗体、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体抗体)和和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。胰岛素瘤相关蛋白抗体等。第23页/共28页2型糖尿病 大量研究已显示，人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,进而

23、启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受损和糖尿病血管病变。由此可见，氧化应激不仅参与了2型糖尿病的发病过程，也构成糖尿病晚期并发症的发病机制。氧化应激与糖尿病相互促进,形成一个难以打破的怪圈。胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激，也激活应激敏感信号途径，从而又加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示，ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶

24、激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实，ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。细胞也是氧化应激的重要靶点 细胞内抗氧化酶水平较低，故对ROS较为敏感。ROS可直接损伤胰岛细胞，促进细胞凋亡，还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制细胞功能。细胞受损，胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟，血糖波动加剧，因而难以控制餐后血糖的迅速上升，对细胞造成更为显著的损害第24页/共28页n胰岛素信号转导障碍与胰岛素信号转导障碍与2型糖尿病的关系型糖尿病的关系n 胰岛素与其受体结合,通过一系列细胞内信号分子的作用,引起细胞内信号转导,激活两条信号途径,最终到达效应器,产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛

25、素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍,使胰岛素生理作用减弱,导致胰岛素抵抗和2 型糖尿病。2 型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM),其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中,胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。第25页/共28页三、细胞因子的作用p细胞受损主要发生在胰岛炎症部位，单核细胞浸润胰岛释放的炎症因子形成胰岛炎，最终导致大量B细胞缺失。胰岛炎中B细胞的死亡可能由以下因素引起：活化的巨噬细胞、T细胞和(或)这些细胞分泌的可溶性介质包括许多细胞因子、NO和氧自由基。数据来源数据来源万方数据医学研究杂志万方数据医学研究杂志2009年年1月第月第1期期第26页/共28页第27页/共28页感谢您的观看！第28页/共28页