医学统计学实验设计于24学时课件.ppt

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1、 研究设计基础研究设计基础Department of Epidemiology&Biostatistics,School of Public Health Nanjing Medical University主要内容1.研究设计的意义研究设计的意义2.实验设计的基本原则实验设计的基本原则3.实验设计实验设计4.研究设计的常见类型研究设计的常见类型5.随机抽样方法随机抽样方法实验设计简介1935年,Fisher 系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。The Design of Experiments.RA Fisher(18901962)R.A.Fisher(1925)系统介绍近代统计学

2、方法The Statistical Methods for Research Workers1 研究设计的意义研究设计的意义(1)合理安排试验因素，提高研究质量。合理安排试验因素，提高研究质量。如如规规定定实实验验组组的的条条件件，配配置置适适当当的的对对照照组组，选选择研究方法等。择研究方法等。(2)控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如如对对混混杂杂因因素素的的处处理理，对对不不同同来来源源变变异异的的分分析析，维护必要的均衡性等。维护必要的均衡性等。(3)用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如如采采用用定

3、定量量指指标标，选选择择线线性性或或非非线线性性回回归归分分析析，为使用高效率设计创造条件等。为使用高效率设计创造条件等。研究设计的基本原则研究设计的基本原则对照对照(control)随机随机(randomization)重复重复(replication)对照的作用对照的作用对照的种类对照的种类对照组形式对照组形式随机化的作用随机化的作用随机的含义随机的含义分层随机、分段随机分层随机、分段随机重复的作用重复的作用重复的次数重复的次数2.1 基本原则之一：对照基本原则之一：对照(control)均衡性均衡性(1)对对等等 除除处处理理因因素素外外，对对照照组组具具备备与与实实验验组组对等的一切非

4、处理因素。对等的一切非处理因素。(2)同同步步 对对照照组组与与实实验验组组设设立立之之后后，在在整整个个研研究进程中始终处于同一空间和同一时间。究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专专设设 任任何何一一个个对对照照组组都都是是为为相相应应的的实实验验组组专专门门设设立立的的。不不得得借借用用文文献献上上的的记记载载或或以以往往的的结结果果或或其其它它研研究究的的资资料料作作为为本本研研究之对照。究之对照。意义意义意义意义(1)(1)消除干扰因素的影响；消除干扰因素的影响；(2)(2)给一个被比较的标准，使处理因素和非处给一个被比较的标准，使处理因素和非处理因素的差异有一个科学的对比。理

5、因素的差异有一个科学的对比。对照组的作用对照组的作用对照组的作用对照组的作用 处理组处理组 处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 处理效应处理效应+非处理效应非处理效应 比较结果比较结果 非处理因素非处理因素 处理因素处理因素 非处理效应非处理效应处理效应处理效应常用对照种类：常用对照种类：常用对照种类：常用对照种类：（1 1）空白对照）空白对照 对照组不施加任何处理因素对照组不施加任何处理因素（2 2）实验对照）实验对照 对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。（3 3）标准对照）标准对照 不设立专门的对照组，而是用现有标准值不设立专门的对照组，

6、而是用现有标准值/正常值正常值作对照。实验研究一般不用标准对照，因为实验条件作对照。实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致。不一致。2.2 基本原则之二：随机基本原则之二：随机(random)客观性客观性(1)抽样随机抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；有相同的机会被抽到样本中来；(2)分组随机分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；机会相同；(3)实验顺序随机实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后每个实验对象接受处理先后的机会

7、相同。的机会相同。简单随机随机分组随机排列分层随机随机的方法(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)简单随机分组示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871ABBBABAAAB(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A组B组2.3 基本原则之三：重复基本原则之三：重复(repeated)可靠性可靠性(1)整个实验的重复。整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2)用多个实验单位进行重

8、复用多个实验单位进行重复(样本含量样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；重复，使结论可信；(3)同一实验单位的重复观察。同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。保证观察结果的精度。影响样本含量的因素影响样本含量的因素数据的种类数据的种类个体的变异个体的变异组间的差别组间的差别指标间的相关程度指标间的相关程度设计方法设计方法各组例数的分配各组例数的分配I I型错误和型错误和IIII型错误型错误研究的质量研究的质量（2 2）查表）查表样本例数的

9、计算样本例数的计算（1 1）公式计算）公式计算例：两均数比较时的样本含量估计例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等两组相等)：I 类误差，常取类误差，常取0.05：II 类误差，常取类误差，常取0.20，0.101-：把握度：把握度：标准差，个体变异：标准差，个体变异：两个总体的差值：两个总体的差值(专业认可专业认可)例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%时 Q1:Q2 N 1:1 78 4:6 82 3:7 92 2:8 122 1:9 216 1:19 406 N78时时 Q1:Q2 1-(%)1:1 90.0 4:6 88.9 3:7 85.0 2:8 75.

10、6 1:9 54.4 1:19 35.6 图 n1固定，n2增加时，Power的变化趋势(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9试验组和对照组样本含量不等两组的比例不超过 1:4 4:1样本含量的影响因素：样本含量的影响因素：数据的种类：数据的种类：定量等级定性个体的变异：个体的变异：变异小，样本含量少组间的差别：组间的差别：差别大，容易鉴别，n少指标间的相关程度：指标间的相关程度：相关大，n少设计方法：设计方法：各组例数的分配：各组例数的分配：均衡时，n少I型错误和型错误和II型错误：型错误：小，n大研究的质量：研究的质量：问题所在 对照组缺乏均衡性！3 实验

11、设计实验设计3.2 实验设计的分类实验设计的分类根据受试对象不同，分为：根据受试对象不同，分为：（1 1）动物实验）动物实验（2 2）临床试验）临床试验 通常局限在患病人群中通常局限在患病人群中（3 3）社社区区干干预预试试验验 在在某某个个地地区区的的所所有有人人群群中中进进行行，持持续续时时间间一一般般较较长长，目目的的是是通通过过干干扰扰某某些些危危险险因因素素或或施施加加某某些些保保护护性性措措施施，然然后后了了解解它它们们在在人人群群中中产产生生的的预预防防效效果果，例在饮水中加氟防龋齿的人群试验。例在饮水中加氟防龋齿的人群试验。3.3 3.3 实验设计的基本要素实验设计的基本要素1

12、 1 处理因素处理因素(treatment)(treatment)2 2 受试对象受试对象(object)(object)3 3 实验效应实验效应(effect)(effect)1 1 处理因素处理因素 （study factor,treatmentstudy factor,treatment）研究者根据研究目的欲施加或欲观察的研究者根据研究目的欲施加或欲观察的 能作用于受试对象并引起直接或间接效能作用于受试对象并引起直接或间接效 应的因素，称为处理因素。应的因素，称为处理因素。研究因素与混杂因素研究因素与混杂因素研究因素：主要研究指标，研究因素：主要研究指标，与研究结果与研究结果(效应效应)

13、相联系。相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。混杂因素：干扰研究结果的指标。例：电针引产研究因素：产妇状况。产妇状况 成功 失败 合计 成功率 初产 428 176 604 70.9%经产 128 39 167 76.6%P=0.145 例：电针引产混杂因素：胎膜状况。胎膜状况 成功 失败 合计 成功率 已破 318 80 398 79.9%未破 238 135 373 63.8%P=0.000 例：电针引产混杂因素在两组的分布 胎膜产妇状况 已破 未破 已破率 初产 331 273 54.80%经产 67 100 40.12%P=0.001例：电针引产混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜

14、 产妇状况 例数 成功 成功率 P已破 初产 331 258 77.9%0.030 经产 67 60 90.0%未破 初产 273 170 62.3%0.332 经产 100 68 68.0%常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病工作性质、工作环境生活习惯、条件对混杂因素的处理：采用良好的设计：采用良好的设计：排除，平衡；排除，平衡；严格的质量控制：严格的质量控制：减少干扰减少干扰设计时考虑：改为修饰因素设计时考虑：改为修饰因素观察和记录混杂因素的强度，并考虑用统计学观察和记录混杂因素的强度，并考虑用统计学方法进行修饰、控制。方法进行修饰、控制。处理因素标准化处理因素标准化

15、处理因素标准化就是保证处理因素在整个实验处理因素标准化就是保证处理因素在整个实验的过程中始终如一，保持不变的过程中始终如一，保持不变如不同批号的同种种药物如不同批号的同种种药物手术开始阶段不熟练，后期熟练手术开始阶段不熟练，后期熟练2 受试对象受试对象（1）动物选择）动物选择种系的选择（种类、品系）种系的选择（种类、品系）动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）营养状态等）（2）病例选择）病例选择正确诊断正确诊断纳入标准纳入标准排除标准排除标准例例 在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是：在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是：（1 1）成年

16、人：）成年人：18651865岁，男女不限；岁，男女不限；（2 2）经经临临床床确确诊诊，患患有有急急性性细细菌菌感感染染需需要要进进行行全全身抗菌药物治疗的患者；身抗菌药物治疗的患者；（3 3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；）细菌学证实，即致病菌培养阳性；（4 4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；（5 5）病人需知情同意等。）病人需知情同意等。病人的排除标准是：病人的排除标准是：（1 1）药物或食物过敏史者；）药物或食物过敏史者；（2 2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3 3）造血功能障碍（特殊情况例外）；）

17、造血功能障碍（特殊情况例外）；（4 4）妊娠及哺乳期妇女；）妊娠及哺乳期妇女；（5 5）精神状态不能很好合作者；）精神状态不能很好合作者；（6 6）正在应用其它抗菌类药物者等。）正在应用其它抗菌类药物者等。3 实验效应实验效应关联性关联性客观性客观性准确性与精确性准确性与精确性敏感性与特异性敏感性与特异性指指选选用用的的指指标标必必须须与与研研究究目目的的有有本本质质联联系系，主主要要通通过过查查文文献献、预预备备试试验验和和理理论论分分析析等等提出的提出的关联性关联性客观性客观性n客观指标是测量和检验的结果，是借助仪客观指标是测量和检验的结果，是借助仪器来回答的；能够重复。器来回答的；能够重

18、复。n主观指标是由受试者回答主观指标是由受试者回答/医生自己判断。医生自己判断。化验室的检查结果；化验室的检查结果；物理学检查结果；物理学检查结果；病理学的诊断意见；病理学的诊断意见；细菌学培养结果细菌学培养结果如如某某药药治治疗疗慢慢性性胃胃炎炎的的疗疗效效，选选用用胃胃镜镜下下活活体体组组织织的的病病理理学学诊诊断断结结果果，作作为为判判断断治治疗疗效效果的观察指标更为客观可靠。果的观察指标更为客观可靠。准确性与精确性准确性与精确性准确度是指观察值与真值的接近程度，主准确度是指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响。要受系统误差的影响。精密度是指重复观察时，观察值与其平均精密度是指重

19、复观察时，观察值与其平均数的接近程度，其差值属于随机误差。数的接近程度，其差值属于随机误差。敏感性与特异性敏感性与特异性如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用临床临床症状症状，体征体征及及血红蛋白血红蛋白，也可选用，也可选用血清铁旦白含血清铁旦白含量量的变化作为观察指标；的变化作为观察指标；但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为严重的情况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的严重的情况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的症状，体征；症状，体征；若选用若选用血清铁旦白血清铁旦白的含量作为观察指标，则可敏的含量作为观察指标，

20、则可敏锐地反映处理因素的效应。锐地反映处理因素的效应。处理因素处理因素 实验研究的基本要素实验研究的基本要素 受试对象受试对象 实验效应实验效应 降压药降压药 高血压病人高血压病人 血压值变化血压值变化 处理因素处理因素 受试对象受试对象 实验效应实验效应 4 研究设计的常见类型研究设计的常见类型（一）（一）完全随机设计完全随机设计（二）（二）配对设计配对设计（三）（三）配伍组设计配伍组设计（一）（一）完全随机设计完全随机设计completely random design将受试对象按随机化的方法分配到各个处理将受试对象按随机化的方法分配到各个处理组中，观察实验效应。组中，观察实验效应。仅涉及

21、一个处理因素，故又称单因素设计。仅涉及一个处理因素，故又称单因素设计。不受组数的限制；不受组数的限制；各个处理组样本例数可以相等，也可以不等，各个处理组样本例数可以相等，也可以不等，但相等时效率较高。但相等时效率较高。A组组B组组心肌坏死面积例心肌坏死面积例 用二种食物配方饲养大白鼠，观察心肌坏死面积。分析二组间的差异。A组：(n=29,mean 3.61)0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0.2,0.3,0.4,0.4,0.6,1,1.6,2.2,2.6,3.3,4.3,5.1,5.4,5.5,6.1,6.2,9.7,13.8,36B组：(n=28,mean1.06)0,0,0,0,0

22、,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0.2,0.2,0.2 0.3,0.4,0.4,0.9,0.9,1.3,1.7,2.8,7.4,13特点：0特别多，无论用什么变换均不可能改变分布的偏性；0与其它数的区别是质的区别。分析一：二组心肌坏死率比较，按四格表作2检验：无心肌坏死 有心肌坏死 合计 心肌坏死率 甲组 10 19 29 65.5%乙组 15 13 28 46.4%C2=1.404,P=0.24分析二：二组平均心肌坏死面积的比较二组平均心肌坏死面积的 t 检验：t=1.7755，P=0.0814分析三：按等级资料处理：两组秩和检验：n 秩和 理论秩和 A组29 968 841B组2

23、8 685 812合计57 1653 1653u=2.119，P=0.0341。正确应用完全随机设计完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制；各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高；对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；各处理组应同期平行进行；对个体间同质性要求较高。在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。（二）（二）配对设计配对设计paired design是是将将受受试试对对象象按按一一定定条条件件配配成成对对子子，再再随随机机分分配配每每对对中中的的两两个个受受试试对对象象到到不不同同处处理理组组，配配对对的的因

24、因素素是是影影响响实实验验效效应应的的主要非处理因素。主要非处理因素。自身配对自身配对异体配对异体配对配对的原则条件相近对内同质正确应用配对设计当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高检验效能；当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧；采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变；配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。例题 高粘综合症患者的血沉较快，某大夫观察A、B两个降粘药物对血

25、沉(mm/h)的影响，结果如下，试作统计分析。A药组病例号12345678910疗前40433641403738383539疗后36353029302828302730差值4861210910889B药组病例号12345678910疗前39403943383640414045疗后20253023242024202528差值1915920141616211517A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响 疗前 疗后 差值A药组 38.7 2.406 30.3 2.946 8.4 2.221 B药组 40.1 2.514 23.9 3.381 16.2 3.425 分析思路：1.疗前两组比较，以分

26、析可比性；2.各组疗前疗后差值分别比较，分别确定各自的变化值；3.两组疗前疗后差值相互比较，分析两组的效果是否相同？分析结果：(1)疗前两组比较：t=1.2721，P=0.2195；可以认为两组具有可比性。(2)A组疗前疗后比较：td=11.9594，P=0.0000；可以认为A药治疗后血沉减慢。B组疗前疗后比较：td=14.9556，P=0.0000；可以认为B药治疗后血沉减慢。(3)两组治疗前后差值相互比较：t=6.0419，P=0.0000；可以认为B药降低血沉的效果优于A药。结论：统计分析结果表明，两组疗前具有可比性(t=1.2721,P=0.2195)；无论是A药还是B药，治 疗 后

27、 均 使 血 沉 减 慢(td=11.9594,P=0.0000;td=14.9556,P=0.0000)，B药降低血沉的效果优于A药(t=6.0419,P=0.0000)。（三）（三）配伍组设计配伍组设计randomized block design亦称随机区组设计，是配对设计的扩充。亦称随机区组设计，是配对设计的扩充。是将几个受试对象按一定条件划分成配伍是将几个受试对象按一定条件划分成配伍组组/区组，再将每一配伍组的各受试者随机区组，再将每一配伍组的各受试者随机分配到各个处理组中去。分配到各个处理组中去。总体同质性差，部分同质性好，总体同质性差，部分同质性好，区组化区组化 区组控制，区组内

28、随机区组控制，区组内随机随机区组设计区组内同质、随机单向区组控制示意区组处理处理水平1水平2水平3水平3123456配伍组设计例配伍组设计例1 将将人人的的血血滤滤液液放放置置不不同同时时间间，测测定定其其血血糖糖浓浓度度。放放置置时时间间分分4种种(0,45,90,135分分钟钟)，取取八八个个健健康康人人的的血血液液，各各分分成成4份份，按按配配伍伍组设计，结果见下表。组设计，结果见下表。受试者编号受试者编号放置时间放置时间合计合计04590135195958983362295948884361310610597903984989795903805102989788385611211210

29、19441971051039788393895929080357合计合计808796754697 3055平均平均101 99.594.387.1标准差标准差6.326.74.684.52 配伍组设计的方差分析 变异来源变异来源SSdfMSFPtime943.63314.578.490.000block806.27115.228.740.000Residual84.16214.007Total18343159.16两两比较结果：放置时间,min04590135血糖浓度,mg%101.099.594.387.1血滤液的放置时间与血糖浓度的关系lg(103-Y)=0.282021+0.006881

30、*Time 085血糖浓度，mg%放置时间，分45901359095100105lg(103-Y)=0.282021+0.006881*Time结论：人血滤液中的血糖浓度在放置0135分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。正确应用随机区组设计配配伍伍组组设设计计是是配配对对设设计计的的扩扩展展，在在个个体体同同质质性性较较差差时时，采采用用配配伍伍设设计计可可以以提提高高各各处处理理组组间间的的可可比比性和均衡性；性和均衡性；同一区组内的个体应尽可能同质；同一区组内的个体应尽可能同质；实实际际上上配配伍伍设设计计是是两两因因素素多多水水平平的的试试验验，由由于于每每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；采采用用配配伍伍设设计计时时，要要尽尽可可能能使使观观察察值值不不缺缺失失，虽虽然然有有估估计计缺缺失失值值的的方方法法，但但缺缺失失时时信信息息损损失失较较大大的。的。5 随机抽样方法随机抽样方法单纯随机抽样单纯随机抽样系统抽样系统抽样分层随机抽样分层随机抽样整群抽样整群抽样多阶段抽样多阶段抽样 Thank all of you!