辽宁医学院药理学系.pptx

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1、充血性心力衰竭充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure，CHF）概念：在充分的静脉回在充分的静脉回流下，心脏排出量绝流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能对或相对减少，不能满足全身组织器官需满足全身组织器官需要的一种病理状态。要的一种病理状态。主要特征：组织血液灌组织血液灌流不足及体循环和流不足及体循环和（或）肺循环淤血（或）肺循环淤血 基本病因：心肌收缩力心肌收缩力减弱减弱第1页/共45页第2页/共45页CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管

2、药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量延长寿命，降低病死率和提高生活质量 第3页/共45页心 肌 病 变心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力心输出量血管收缩后负荷肾素-血管紧张素-醛固酮系 统 激 活水钠潴留、血容量前负荷心肌 1-受体下调心肌收缩力心率、耗氧量心脏肥大、变形心室重构 静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂）(

3、ACEI(ACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药)（受体阻断药）受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节AVP ET TNF-ANP-BNP NOAM第4页/共45页治疗治疗CHF药物的分药物的分类类1.1.强心苷类强心苷类 地高辛地高辛等等2.RAAS2.RAAS抑制药抑制药 (1)(1)血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托普利卡托普利等等 (2)AngII(2)AngII 受体（受体（AT1AT1）拮抗剂：）拮抗剂：氯沙坦氯沙坦等等 (3)(3)醛固酮拮抗剂：醛固酮拮抗剂：螺内酯螺内酯3.3.利尿药：利尿药：噻

4、嗪类噻嗪类、速尿速尿4.4.受体阻断药受体阻断药 卡维地洛卡维地洛等等5.5.其他治疗其他治疗CHFCHF药药 (1)(1)血管扩张药血管扩张药硝普钠硝普钠等等 (2)(2)磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂：抑制剂：氨力农氨力农、米力农米力农 (3)(3)钙通道阻滞药钙通道阻滞药：氨氯地平氨氯地平 第5页/共45页强心苷类强心苷类 cardiac glycosides 来源：玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。代表药：地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毒毛花苷K。第6页/共45页甾核甾核Steroid 不饱和

5、不饱和内酯环内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）苷元的作用强度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元苷元aglycone(正性肌力正性肌力)（C3、C14)OH；C17具具构型。否则苷构型。否则苷元失去强心作元失去强心作用。用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O53 314141717BACD第7页/共45页【Effect and Mechanisms】=对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响=对神经-内分泌作用=对血管及肾脏

6、的作用强心苷强心苷第8页/共45页 Positive inotropic action:心肌收缩敏捷而有力心肌收缩敏捷而有力特点：特点：（1）心肌缩短速度，使舒张期心肌缩短速度，使舒张期（2 2）心肌耗氧量甚至）心肌耗氧量甚至；（3 3）CHFCHF心脏心脏COCO，不，不正常心脏正常心脏COCO。心室容积心室容积室壁张力室壁张力(Fig1)(Fig1)1.1.对心脏的作用对心脏的作用药理作用第9页/共45页 心室功能曲线 第10页/共45页 强心苷对压力容积环的影响强心苷对压力容积环的影响 0 50 100 150 200 16.0 13.310.78.005.33 2.67左心室压力（kP

7、a)123451正常心给强心苷后 心衰 1.1.舒张期舒张期 2.2.心房收缩心房收缩 3.3.等容收缩等容收缩 4.4.射血时射血时 5.5.等容舒张等容舒张1第11页/共45页 强心苷强心苷 Na+-K+-ATPase Na+-K+交换交换Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+超负荷，超负荷，失失K+影响影响Na+-Ca2+交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律异位节律点点 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强强心心苷苷正正性性肌肌力力

8、作作用用机机制制CICRCICR:Calcium induced calcium release第12页/共45页第13页/共45页1.1.对心脏的作用对心脏的作用 Negative chronotropic action：特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：治疗量治疗量 A A：CO反射性兴奋迷走 B B：增加迷走N敏感性 大大 量量 直接抑制窦房结意义：意义：负性频率负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。心率心率第14页/共45页对传导组织和心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERPERP浦肯野纤维自

9、律性，ERPERP、传导 机制机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）接近阈电位自律性；除极速率ERP（中毒时室速或室颤的机制）1.1.对心脏的作用对心脏的作用与增加迷走神经活性有关第15页/共45页电生理电生理 特性特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性ERPERP强心苷对心肌电生理的作用强心苷对心肌电生理的作用与增加迷走神经活性有关抑制Na+-K+-ATP酶第16页/共45页强心苷对心电图的影响治疗量最早最早T T波压低波压低，甚至倒置；，甚至倒置；S-TS-T段呈鱼钩状，与段呈鱼钩状，与AP AP 2 2相缩短有关。相缩短有关。P-RP-R间期延长间

10、期延长，说明房室传导，说明房室传导Q-TQ-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维和心室，反映浦肯野纤维和心室APDAPD缩短。缩短。P-PP-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常QPRST第17页/共45页2.2.对神经系统及内分泌的作用对神经系统及内分泌的作用对神经系统作用对神经系统作用治疗量：治疗量：抑制交感神经活性；抑制交感神经活性；中毒量：中毒量：增强交感活性增强交感活性，引起快速心律失常，引起快速心律失常 兴奋兴奋CTZCTZ区区神经内分泌作用神经内分泌作用抑制抑制RAASRAAS；促进；促进ANPANP分泌，利尿作用分泌，利尿作用第18页/共45

11、页3.3.利尿作用利尿作用肾脏作用：肾脏作用：COCO肾血流肾血流间接间接利尿；利尿；抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，减少对酶，减少对NaNa+再吸收再吸收直接直接利尿利尿。第19页/共45页4.4.对血管作用：对血管作用：直接收缩直接收缩VSMVSM外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHFCHF时，强心苷直接时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应间接抑制交感其缩血管效应 局部血流局部血流第20页/共45页一：对不同病因引起的一：对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异1.1.伴有房颤及心室率快伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好2.2.继继发发于

12、于瓣瓣膜膜病病、风风心心、先先心心、冠冠心心、高高心心：疗疗效较好效较好 3.3.继继发发于于机机械械性性阻阻塞塞、能能量量代代谢谢障障碍碍甲甲亢亢，严严重重贫血，贫血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：较差较差4.4.继继发发于于肺肺心心,心心肌肌炎炎风风湿湿活活动动期期，严严重重心心肌肌损损伤伤疗效差疗效差【临床应用】强心苷强心苷第21页/共45页 1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波）强强心心苷苷迷迷走走兴兴奋奋房房室室传传导导房房室室结结隐隐匿匿性性传导传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑动

13、变颤动心室率心室率；3.3.阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速：迷迷走走兴兴奋奋（现已少用)房扑房扑房颤房颤fff二、心律失常：第22页/共45页【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】1.1.心脏反应心脏反应：各种心律失常，最各种心律失常，最危险！危险！50%50%快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早(33%)(33%)、二联律二联律、三联律三联律室速甚至室颤。室速甚至室颤。NaNa+-K-K+-ATPATP酶高度抑制酶高度抑制。房室传导阻滞。房室传导阻滞。迷走迷走N N兴奋兴奋；NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶高度抑制酶高度抑制RP0RP0相除极速相除极速率率窦性心动过缓窦

14、性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml45ng/ml-停药；3 3.注意药物相互作用注意药物相互作用：排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施中毒预防措施】第26页/共45页给药方法给药方法全效量后再用维持量：全效量后再用维持量：较少采用较少采用每日维持量法每日维持量法：小剂量小剂量维持量法，维持量法，经经4 45 5个个t t1/21/2后在血中达到稳态浓度后在血中达到稳态浓度可减少中毒发生率可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg0.

15、25mg（0.125-0.375mg0.125-0.375mg），），经6-7d达到Css。第27页/共45页第二类：第二类：RAASRAAS抑制药抑制药1.1.血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药代表药：代表药：卡托普利卡托普利(captopril)(captopril)、依那普利依那普利(enalapril)(enalapril)等等第28页/共45页 抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制 1.1.抑制抑制ACEACE活性活性：抑制循环及局部组织抑制循环及局部组织ACEACE，AngIIAngII生成生成缓激肽降解缓激肽降解促促NONO及及PGIPGI2 2产生产生醛固酮生成醛固酮

16、生成；2.2.抑制心肌及血管重构：抑制心肌及血管重构：抑制并逆转心肌肥厚抑制并逆转心肌肥厚 3.3.改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室壁张力，室壁张力，肾血流等。肾血流等。4.4.抑制交感抑制交感N N活性：活性：中枢、突触前膜、末梢、中枢、突触前膜、末梢、第29页/共45页临床应用消除或缓解消除或缓解CHFCHF症状、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。症状、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。治疗治疗CHFCHF基础药物。基础药物。第30页/共45页2.AngII2.AngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药拮抗药|药物有：药物有：

17、氯沙坦氯沙坦（losartarlosartar）,维沙坦维沙坦（又称（又称缬缬沙坦沙坦,valsartanvalsartan）,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartanirbesartan）|不仅拮抗不仅拮抗ACEACE途径产生的途径产生的AngAng，同样拮抗非，同样拮抗非ACEACE途径途径(食糜酶食糜酶)产生的产生的AngAng；|不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等等|抗抗CHFCHF作用类似作用类似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死，降低患者再住院率和病死率率第31页/共45页3.抗醛固酮药F螺内酯G与ACEI合用第32页/共45页效

18、应AT1受体ACEAng原AngAng 肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯AT1受体拮抗药缓激肽失活肽NOPGI2 ACE RAS 激肽系统作用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用抗血管增殖抗生长第33页/共45页第三类：利尿药第三类：利尿药(Diuretics)1.【Effects on CHF】血容量血容量 前负荷前负荷 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷（内内Ca2+）2.【Clinical uses】：轻度轻度CHF：噻嗪类：噻嗪类 急性或严重急性或严重CHF：呋塞米：呋塞米3.【Adverse reaction】第34页/共45页第四类：第四类：-Bl

19、ocker药物：药物：拉贝洛尔拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）、【Effect and Mechanism】拮抗交感神经活性拮抗交感神经活性 （HR、心肌收缩力、心肌收缩力、AC、肾素分泌、肾素分泌 、RAS）对心脏功能与血流动力学影响对心脏功能与血流动力学影响（HR、BP 、心肌收缩力、心肌收缩力、CO 恶化；长期改善）恶化；长期改善）抗心律失常与抗心肌缺血抗心律失常与抗心肌缺血第35页/共45页【Clinical Uses】:扩张型心肌病者扩张型心肌病者尤为合适尤为合适【Notice】：应用初期可出现（第应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，周内

20、）心功能恶化，须小量给药须小量给药，逐渐增量逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。不能突停。-Blocker第36页/共45页第五类：血管扩张药第五类：血管扩张药 特点：特点：（1 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2 2）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人；）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人；（3 3）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。第37页/共45页1.1.血管扩张药血管扩张药硝酸甘油硝酸甘油：主要扩：主要扩

21、V V。易耐受。易耐受肼屈嗪肼屈嗪：主要扩小：主要扩小A A。合用；肾功能不全的。合用；肾功能不全的CHFCHF硝普钠硝普钠：扩：扩A A、V V。危急的。危急的CHFCHF哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A A、V V。第38页/共45页2.2.钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCBCCB）短效短效CCBCCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可使CHFCHF恶化，增加恶化，增加CHFCHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHFCHF治疗治疗长效长效CCBCCB如如氨氯地平氨氯地平等作用出现缓慢而持久，治疗等作用出现缓慢而持久，治疗CHFCHF时不伴有不利的神经激素方时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心

22、肌肥厚。面作用，且可逆转心肌肥厚。用于其他药物无效用于其他药物无效第39页/共45页3.3.非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药（磷酸二酯酶抑制药（PDEIPDEI）代表药：代表药：氨立农氨立农(amrinone)、米力农米力农(milrinone)机制：机制：抑制抑制PDE cAMP正性肌力和扩血正性肌力和扩血管管外周阻力外周阻力COCO。应用：应用：CHFCHF短时间的支持疗法，尤其对强心苷、短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。不良：不良：长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。第40页/共45页P

23、DEIPDEI利尿药第41页/共45页心力衰竭治疗建议概要（2002）不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能级：控制危险因素；ACEI。NYHA心功能级：ACEI；利尿剂；-R阻滞剂；地高辛用或不用。NYHA心功能级：ACEI；利尿剂；-R阻滞剂；地高辛。NYHA心功能级：ACEI；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用-R阻滞剂。第42页/共45页思考题思考题1.治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？2.ACEI治疗心衰的机制如何？3.简述强心苷正性肌力作用的机理。4.试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？5.如何防治强心苷中毒？6.试述强心苷的药理作用？第43页/共45页Thank you Thank you!第44页/共45页感谢您的观看！第45页/共45页