肺癌血管靶向治疗新进展.pptx

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1、CONTENTS二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评估方法一、肺癌血管靶向治疗概述三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂重组人血管内皮抑制素第1页/共58页CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂重组人血管内皮抑制素第2页/共58页一、肺癌血管靶向治疗概述新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移休眠微

2、转移休眠明显转移明显转移肿瘤无血管肿瘤无血管血管新生开始血管新生开始肿瘤血管形成肿瘤血管形成肿瘤细胞肿瘤细胞进入血管内进入血管内远道种植远道种植再次形成再次形成新生血管新生血管肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成第3页/共58页VEGF家族成员一、肺癌血管靶向治疗概述第4页/共58页缺氧缺氧COX-2NO癌基因癌基因释放释放VEGF结合并活结合并活化化VEGF受体受体内皮细胞内皮细胞增殖增殖血管形成血管形成合成合成VEGF的的上游激活剂上游激活剂下游信号传导通下游信号传导通路路生存生存迁移迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2以血管生成相关基因为靶点VEGF是血管形成关键的介

3、导因子一、肺癌血管靶向治疗概述第5页/共58页CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂重组人血管内皮抑制素第6页/共58页1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性或转移性NSCLC的系统回顾与的系统回顾与meta分析分析1.Efficacyofbevacizumab(Bev)pluschemotherapy(CT)comparedtoCTaloneinpreviouslyuntreatedloc

4、allyadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC):Systematicreviewandmeta-analysisBotrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗第7页/共58页Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5CTBev7.5mg/kgCTBev15mg/kgORRHR:0.58(95%CI,0.46-0.74)p0.00001HR:0.53(95%CI,0.45-0.63),p0.00001PFSHR:0.78(95%

5、CI,0.68-0.90)p0.0005HR:0.72(95%CI,0.65-0.80),p3度)、中性粒细胞减少和粒缺性发热的发生更常见。Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5结论1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗第10页/共58页2.JO19907：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗vs.卡铂+紫杉醇一线治疗日本晚期非鳞NSCLC期随机试验2.Randomizedphasestudyoffirst-linecarboplatin-paclitaxelwithorwith

6、outbevacizumabinJapanesepatientswithadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerNiho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗第11页/共58页卡铂（C）AUCof6mg/(mLmin)d1,q21,6个疗程紫杉醇（P）200mg/m2贝伐单抗（B）15mg/kgn=121卡铂（C）AUCof6mg/(mLmin)d1,q21,6个疗程紫杉醇（P）200mg/m22n=59B期NSCLC伴胸膜腔和/或心包积

7、液和/或胸膜转移期或复发的非鳞NSCLCPS评分01分预计生存期3个月2:1随机分组n=180入组时间：2007年4月2008年3月u首要终点：PFS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗方案Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print第12页/共58页Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printlB-CP组vs.CP组PFS的HR为0.61(95%CI:0.420.89;p=.0090）lB-CP组vs.CP组mPFS分别为6.9

8、月和5.9月PFS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果第13页/共58页lB-CP组vs.CP组OS的HR为0.99(95%CI:0.651.50;p=0.9526).lB-CP组vs.CP组MST分别为22.8月和23.4月。Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printOS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果第14页/共58页lB-CP组ORR显著高于CP组(60.7%vs.31.0%;p=0.0013).lB-CP组DCR显著高于CP组(94.0%vs.7

9、0.7%；p=0.0002).Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printORR、DCR2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果第15页/共58页一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制率，均显著高于CP组。一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的疾病进展风险降低39%。近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗获益。Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单

10、抗结论第16页/共58页3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究3.EndostarplusNPregimeninadvancedNSCLC：arandomized,double-blind,controlled,phasetrial二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素第17页/共58页NSCLC初治或复治PS02期长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂30mg/m2d24恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=326例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂30mg/m2d24每21d为1周期n=167例2:1随机分组随机分组n=

11、4933.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素方案第18页/共58页恩度组恩度组对照组对照组P=0.000315.9%P=0.003P=0.003416.1%15.4%RR3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结果第19页/共58页1.00.80.60.40.20.0肿瘤未进展率(%)时间(月)0124356中位TTP:3.6个月中位TTP:6.3个月恩度组对照组2.7个月TTP3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随

12、机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结果第20页/共58页患者生存率(%)时间(月)0361291518中位OS:9.9个月中位OS:14.87个月恩度组对照组4.97个月1.00.80.60.40.20.0OS3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结果第21页/共58页l两组血液学和非血液学的不良反应如“中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。l493例患者中共5例患者发生严重不良事件死亡，其中恩度组3例，占0.92;对照组有2

13、例，占1.20。两组比较无统计学差异，说明恩度不增加严重不良事件。l需要注意的是恩度组心律失常的发生率为6.4%，略高于对照组，但并无显著性差异。3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素不良事件第22页/共58页恩度显著提高初治或复治NSCLC患者化疗有效率。恩度可延长晚期NSCLC患者生存。恩度不增加化疗毒副反应。3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结论第23页/共58页4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研

14、究4.AphasetrialofEndostarpluschemotherapyinadvancedNSCLC二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素第24页/共58页开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%)初复治比例1.48：1u主要终点:安全性、OS、TTPu次要终点：RR、CBR4.恩度联合化

15、疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素方案第25页/共58页NP组组GP组组TP组组DP组组TTP(95%CI）7.506.71,8.327.867.27,8.858.327.11,10.635.795.13,6.78初治患者中，2周期内停用恩度的患者MST为17.4个月，显著低于使用恩度超过2周期的患者的21.6个月。复治患者中，2周期停药和2周期后继续用药患者的MST分别为17.6个月和21.1个月，无显著性差异。l各组TTP无显著性差异l2周期后获益初治患者继续使用恩度延长生存4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究二、肺癌血管靶向

16、治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结果第26页/共58页4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素不良事件第27页/共58页恩度对初治或复治NSCLC患者显示有效。恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素结论第28页/共58页一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂重组人血管内皮抑制素CONTEN

17、TS第29页/共58页6.进展期非小细胞肺癌一线化疗（进展期非小细胞肺癌一线化疗（BeTa）失败后）失败后贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一项双盲、安慰剂对照、一项双盲、安慰剂对照、期临床试验期临床试验6.Efficacyofbevacizumabpluserlotinibversuserlotinibaloneinadvancednon-small-celllungcancerafterfailureofstandardfirst-linechemotherapy(BeTa):adouble-blind,placebo-controll

18、ed,phase3trialHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第30页/共58页厄罗替尼150mg/d,d1安慰剂iv,d1,q3wn=317厄罗替尼150mg/d,d1贝伐单抗15mg/kg,iv,d1,q3wn=319组织学/细胞学证实的晚期NSCLC接受过标准一线化疗/化放疗18周岁以上PS评分02分鳞癌患者若病灶在胸外或胸内病灶在外周可以入组脑转移病史者若接受全脑放疗且不需要地塞米松治疗、接受抗凝治疗者、接受过新辅助/辅助治疗者均可入组直至进展或不可耐受1:1随机分组n=636首

19、要终点：OSHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.方案6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第31页/共58页PFSOSOSHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究结果l2组之间总体生存率没有显著性差异。l中位OS为对照组为9.3个月，贝伐组为9.2个月；贝伐组的PFS（3.4月）比对照组（1.7月）长（HR0.62,95%CI0.52-0.75）。二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第32页/共58页Herbst RS,et al

20、.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究结果l 贝伐组严重的不良事件占42%（130/313），对照组为36%（114/313）.l 贝伐组出现20例（6%）5级不良事件，包括2例动脉血栓栓塞，对照组出现14例（4%）5级不良事件。不良事件二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第33页/共58页EGFR突变、突变、FISH状态、状态、IHC、Kras突变均没有筛选出获益人群突变均没有筛选出获益人群Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治疗的探索T

21、KI制剂第34页/共58页7.SAKK19/05：贝伐单抗（：贝伐单抗（B）与厄洛替尼）与厄洛替尼（E）一线治疗转移非鳞）一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后进行患者进展后进行铂类化疗：一项多中心铂类化疗：一项多中心期试验期试验7.Bevacizumab(B)anderlotinib(E)asfirst-linetherapyinmetastaticnon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)followedbyplatinum-basedchemotherapy(CT)atdiseaseprogression(PD):Amulticenterphase

22、trialSAKK19/05Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第35页/共58页n=103IIIB/IV期，未接受过化疗非鳞癌NSCLCPS01贝伐单抗15mg/kg,d1厄罗替尼150mg/d,po,q21d顺铂80mg/m2或卡铂AUC5,d1吉西他滨1250mg/m2,d1,86周期或至进展每3个月直至死亡u首要终点：12周疾病稳定率(DSR)入组进展或不可耐受随访治疗化疗方案Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)7.SAKK

23、19/05研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第36页/共58页AllptsWithoutEGFRExon19&21mutationptsWithoutEGFRExon19&21mutationandNAptsWithEGFRExon19&21mutationpts1.00.80.60.40.200 4 8 12 16 20 24 2832 36 40 44 48OSTime(months)EndpointsPhaseResultDSRat12weeksBE54.5%(44.264.4%)TTPBE4.1 months(2.95.5 months)TTPCT3.0 months(2.56.

24、0 months)OSBoth14.1months(10.719.0months)lBE一线治疗转移非鳞一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。lOS与既往一线化疗疗效类似与既往一线化疗疗效类似(OS14.1m)。Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)结果7.SAKK19/05研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第37页/共58页8.NCCTGN0626：培美曲塞(PEM)+索拉非尼(S)vs.PEM二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的期研究8.Arandomizedphas

25、estudyofpemetrexed(PEM)withorwithoutsorafenib(S)assecondlinetherapyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)ofnon-squamoushistology:NCCTGN0626studyMolina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第38页/共58页uB首要终点：PFSu次要终点：OS，肿瘤缓解，不良事件Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr

26、7513)培美曲塞500mg/m2,q21d索拉非尼400mgpobid21dn=49培美曲塞500mg/m2q21dn=51lIIIB-期非鳞癌NSCLC，接受过一线标准治疗l接受过标准一线化疗/化放疗lPS评分01分1:1随机分组n=636评估DNA多肽性和预后相关性：VEGFA,VEGFR1-3,FPGS,GGH,SLC19A1,TYMS方案8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第39页/共58页两组之间PFS、OS相似0369121518212403691215182124100806040200100806040200PFSOS%progression fr

27、ee and alivePEM+S(43/49 events),median=3.4 months(95%CI:2.65.7)PEM(50/51 events),median=4.1 months(95%CI:1.65.7)Log-rank p=0.26monthsPEM+S(30/49 events),median=9.4 months(95%CI:5.919.5)PEM(43/51 events),median=10.4 months(95%CI:7.213.5)Log-rank p=0.24months%aliveCT+TTgenotypesofVEGFArs3025039wereass

28、ociatedwithworsePFSinAthaninB(interactionp=0.03)Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)结果8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第40页/共58页该研究没有达到主要终点，两组之间该研究没有达到主要终点，两组之间PFS、OS相似。相似。PEM+S组组3度非血液学不良事件显著增加度非血液学不良事件显著增加（76%vs.39%,p0.001）。）。VEGFA多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。Molina

29、et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)结论8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第41页/共58页lBeTa：二线治疗，OS没有显著获益lSAKK19/05：OS数据与既往一线化疗疗效类似排除EGFR突变人群后的OS与总人群无差异lNCCTGN0626两组之间PFS、OS相似TKI制剂在晚期NSCLC中的应用小结二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂第42页/共58页9.B-ANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究9.UpdateofaPhaseTrialofAdjuvantVinorelbi

30、nePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageB-ANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素第43页/共58页IB-IIIANSCLC术后患者PS0-2长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=520例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4每21d为1周期n=517例方案1:1随机分组n=1037u首要终点：OSu次要终点：

31、RFS、安全性二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素9.B-ANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究第44页/共58页l恩度联合NP组184例、单纯NP组202例患者复发或死亡。l恩度联合NP组中位RFS为34.1个月，单纯NP组为30.3个月（P=0.1573）l因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。l毒副反应：恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。结果二、肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素9.B-ANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究第45页/共58页吉西他

32、滨顺铂（吉西他滨顺铂（GPGP）联合恩度及恩度维持治）联合恩度及恩度维持治疗疗B/B/期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌的的临床临床研究研究研究组长单位：四川大学华西医院注册号：ChiCTR-TNC-00000162第46页/共58页研究设计多中心，前瞻性，II期研究B/B/期期初治初治NSCLCNSCLCECOG0-2ECOG0-2（8585例）CR+PR+SDGPX2（85例100%）GP+恩度x2（48例57%）CR+PR+SD恩度维持（33例39%）p主要终点：PFSp次要终点：安全性，OS,DCRp独立专家组对疗效评审第47页/共58页CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶

33、向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素第48页/共58页l评价标准现多采用RECIST实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往往低估了疗效。l评估方法影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：价格高昂形态学（MVD）：需获取

34、肿瘤组织临床症状（血压变化）：不准确生物标志物（细胞因子、CECs、CTCs）：缺乏标准化可成为监测抗血管生成良好可成为监测抗血管生成良好的标志物的标志物四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题第49页/共58页四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗Huang G.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(8):1201-11.血管成熟指数（vs.Control）：D6和D9时，P0.05恩度治疗恩度治疗LLC缺氧染色（vs.Control）：D6时，P0.05临床前研究证据！临床前研究证据！第50页/共58页临床研究证据！临床研究证据！Willett

35、CG.Nat Med.2004 Feb;10(2):145-7.血管密度（vs.治疗前）：所有患者均明显减少（P0.05）第12天FDG摄取（vs.治疗前）：仅患者3明显下降（P0.05）BEV治疗直肠癌治疗直肠癌周细胞覆盖率（vs.治疗前）：排除患者2时（P0.001）IFP：均有明显差异（P0.01）四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗第51页/共58页发现DC101对放疗的增敏效果与其血管正常化增强肿瘤氧合的曲线一致。DC101治疗治疗U87胶质瘤胶质瘤Winkler F.Cancer Cell.2004 Dec;6(6):553-63.增强肿瘤氧合从而对增敏放疗

36、的临床前研究证据！增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题第52页/共58页同DC101一致，其对放疗的增敏最佳效果出现在其血管正常化最大增强肿瘤氧合的那一天。BEV治疗横纹肌肉瘤治疗横纹肌肉瘤Myers AL.J Pediatr Surg.2010 Jun;45(6):1080-5.增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题第53页/共58页抗血管药物恩度使用5天后，IHC、RT-PCR、Western Blot、免疫荧光及透射电镜均显示周细胞覆盖于肿瘤内皮细胞，数量增加.恩

37、度使用5天后，肿瘤乏氧改善初步结论：恩度有肿瘤血管正常化效应肿瘤血管正常化时间窗始于用药后第5天四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗第54页/共58页动物实验结果动物实验结果临床效应临床效应临床试验适合患者入组，恩度用药5天后才开始化疗。利用CT成像观察血流灌注的变化已经通过伦理审查。第55页/共58页小结：存在的问题1、抗血管生成治疗是否能够诱导周期性，或者持续性的血管正常化以配合抗血管生成治疗是否能够诱导周期性，或者持续性的血管正常化以配合化化疗，或疗，或分割放疗的进行。如果仅能诱导一次血管正常化，那么其对分割放疗的进行。如果仅能诱导一次血管正常化，那么其对随后的周期随后的周期化疗、或化疗、或常规分割放疗的增敏作用可能微不足道。常规分割放疗的增敏作用可能微不足道。2、其次，人体内诱导血管正常化的最佳剂量和时间窗尚不明确。目前血管正其次，人体内诱导血管正常化的最佳剂量和时间窗尚不明确。目前血管正常化的剂量和时间窗均为小鼠移植瘤试验中获得，然而药物在小鼠和人中的代常化的剂量和时间窗均为小鼠移植瘤试验中获得，然而药物在小鼠和人中的代谢、吸收均有明显差别谢、吸收均有明显差别。3、抗血管生成药物诱导血管正常化的机制仍有争议。抗血管生成药物诱导血管正常化的机制仍有争议。第56页/共58页谢谢！第57页/共58页感谢您的观看！第58页/共58页