免疫抑制剂的药理与临床应用.pptx

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1、会计学1免疫抑制剂的药理与临床应用免疫抑制剂的药理与临床应用内内 容容 提提 纲纲 免疫抑制剂的历史 常用免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的机理和临床应用 应用免疫抑制剂的策略及原则第1页/共64页免疫抑制剂的发展历史1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年 抗T细胞抗体1980年 环孢素A，OKT3和其他单克隆抗体1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、抗IFN单克隆抗体2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 第2页/共64页常用免疫抑制剂的分类非生物性制剂 1.Immunophilin 结合类 a)Calcineu

2、rin 抑制剂:CsA、FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF、Mizoribine、leflunomide 3.自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide)4.虫草提取物：FTY 720第3页/共64页 1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞：ALG,ATG b)鼠单抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL-2 R chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA

3、4 lg;毒素类:IL-2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL-10,IL-4,TGF,IFN-,IFN-受体。生物性制剂第4页/共64页常用免疫抑制剂的分类作用机制分类细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、leflunomideDNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG）非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685第5页/共64页常用免疫抑制剂的作用机理及常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用临床应用第6页/共64页T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答1.1.1.1.第一信号通路第一信号通路第一信号

4、通路第一信号通路：T T T T细胞受体细胞受体细胞受体细胞受体/CD3/CD3/CD3/CD3复合物复合物复合物复合物2.2.2.2.第二信号通路第二信号通路第二信号通路第二信号通路：树突状细胞表面：树突状细胞表面：树突状细胞表面：树突状细胞表面CD86CD86CD86CD86和和和和CD80CD80CD80CD80与与与与T T T T 细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面CD28CD28CD28CD28结合。结合。结合。结合。信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径 MAPKMAPKMAPKMAPK途径途径途径途

5、径 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C-NKBC-NKBC-NKBC-NKB途径途径途径途径3.3.3.3.第三信号通路第三信号通路第三信号通路第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（PI-3KPI-3KPI-3KPI-3K）途径和）途径和）途径和）途径和 mTORmTORmTORmTOR构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周期。第7页/共64页第8页/共64页烷 化 剂盐酸氮芥环磷酰胺第9页/共64页盐酸氮芥（HN2）最早应用于临床的烷化剂细胞增殖周期的非特异性抑制药物抑制B细胞的增生、分化抑制TH细胞和TS细

6、胞的活性第10页/共64页盐酸氮芥用法首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为 1.52 mg/kg 即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管第11页/共64页骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替换药物。氮芥的不良反应第12页/共64页环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）n n氮芥与磷酰胺基结合衍生出氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂的细胞毒烷化剂n n主要通过杀伤多种免疫细胞主要通过杀伤多种免疫细胞而抑

7、制机体的免疫功能；亦而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制可明显抑制NK细胞的功能细胞的功能 第13页/共64页CTX用法用法n n经典用法经典用法 n n 200 mg/200 mg/次次次次 iv Qodiv Qodn n 或或或或 100100150 mg/d150 mg/d，分，分，分，分1 12 2次口服次口服次口服次口服n n 累积量达累积量达累积量达累积量达 6 68g 8g 后停药后停药后停药后停药n n冲击疗法冲击疗法n n0.80.81.0 g/1.0 g/次，加入生理盐水次，加入生理盐水次，加入生理盐水次，加入生理盐水 250500 ml250500 ml中中中中n n 静滴

8、，静滴，静滴，静滴，2 23 3小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共6 6月月月月n n以后每以后每以后每以后每3 3月用月用月用月用1 1次，累计量次，累计量次，累计量次，累计量 150 mg/kg150 mg/kg第14页/共64页CTX不良反应不良反应n n可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少n n消化道反应消化道反应消化道反应消化道反应n n中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高n n性腺抑制：

9、对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显n n出血性膀胱炎出血性膀胱炎出血性膀胱炎出血性膀胱炎n n远期远期远期远期癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关第15页/共64页硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Aza)核苷酸合成抑制剂核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾(mizoribine)来氟米特（LEF）第16页/共64页硫唑嘌呤硫唑嘌呤 (Aza)(Aza)20202020世纪世纪世纪世纪40404040年代年代年代年代 ElitonElit

10、onElitonEliton和和和和HitchingsHitchingsHitchingsHitchings合成，临床用合成，临床用合成，临床用合成，临床用于治疗白血病；于治疗白血病；于治疗白血病；于治疗白血病；1959 1959 1959 1959年年年年 SchwarzSchwarzSchwarzSchwarz和和和和DamashekDamashekDamashekDamashek发现发现发现发现6-6-6-6-巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应；1960 1960 1960 1960年年年年 Ca

11、lneCalneCalneCalne证实证实证实证实AzaAzaAzaAza可抑制狗移植肾的排斥反可抑制狗移植肾的排斥反可抑制狗移植肾的排斥反可抑制狗移植肾的排斥反应；应；应；应；1963 1963 1963 1963年年年年StarzlStarzlStarzlStarzl将将将将AzaAzaAzaAza与激素组合，成为经典的肾与激素组合，成为经典的肾与激素组合，成为经典的肾与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到移植免疫抑制方案，直到移植免疫抑制方案，直到移植免疫抑制方案，直到CSACSACSACSA问世问世问世问世。第17页/共64页 通过多种途径干扰通过多种途径干扰通过多种途径干扰

12、通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的细胞内嘌呤核苷酸的细胞内嘌呤核苷酸的细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细合成和代谢，影响细合成和代谢，影响细合成和代谢，影响细胞胞胞胞DNADNADNADNA以及以及以及以及RNARNARNARNA的合成。的合成。的合成。的合成。主要作用于效应主要作用于效应主要作用于效应主要作用于效应T T T T细细细细胞或胞或胞或胞或B B B B细胞的增殖期，细胞的增殖期，细胞的增殖期，细胞的增殖期，也作用于细胞分化过也作用于细胞分化过也作用于细胞分化过也作用于细胞分化过程程程程,也可以阻止也可以阻止也可以阻止也可以阻止IL-2IL-2IL-2IL-2的产生。的产生。的

13、产生。的产生。硫唑嘌呤作用机理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（）PRPP合成酶（）（）AzaAza第18页/共64页AZA 临床应用肾移植抗免疫排斥反应：3 5 mg/(kgd)口服，维持1 3 mg/(kgd)激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：1 2 mg/(kgd)口服 ，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维持治疗：常用剂量1 2 mg/(kgd)第19页/共64页AZA不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐感染：结核、真菌感染率高骨髓抑制儿童患者尤应注意肝损害肿 瘤第20页/共64页霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）1896 1896年年年年 Gosio Gosio

14、从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现 1969 1969年年年年 MitsuiMitsui和和和和SuzukiSuzuki证实具有潜在的免疫抑制活性；证实具有潜在的免疫抑制活性；证实具有潜在的免疫抑制活性；证实具有潜在的免疫抑制活性；1990 1990年，年，年，年，SollingerSollinger和和和和KluppKlupp分别将其用于尸肾移植和肝移植分别将其用于尸肾移植和肝移植分别将其用于尸肾移植和肝移植分别将其用于尸肾移植和肝移植 分别在分别在分别在分别在19951995年、年、年、年、19981998年和年和年和年和20002000年被美

15、国年被美国年被美国年被美国FDAFDA批准用于肾脏、肝脏以批准用于肾脏、肝脏以批准用于肾脏、肝脏以批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗及心脏移植排斥的预防治疗及心脏移植排斥的预防治疗及心脏移植排斥的预防治疗第21页/共64页 MMF MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。第22页/共64页MMFGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(P

16、RPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA经典合成途径DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鸟嘌呤补救合成途径经典合成途径DNARNA第23页/共64页MMF作用机制免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成 抑制毒性T淋巴细胞的增殖非免疫抑制作用：抗血管炎性病变 抗炎作用 肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌 细胞、成纤维细胞增殖）第24页/共64页MMF临床应用器官移植狼疮性肾炎：型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的型狼疮各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相 关血管炎原发性肾小球肾

17、炎：疗效不肯定第25页/共64页Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy:A Meta-AnalysisMycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy:A Meta-AnalysisGaosi Xu a,b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu aGaosi Xu a,b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu aAm J Nephrol 2009;29:362367第26页/共64页n n诱

18、导期剂量诱导期剂量诱导期剂量诱导期剂量 1.0-21.0-21.0-21.0-2 g/dg/dg/dg/d，分二次口服，分二次口服，分二次口服，分二次口服(空腹空腹空腹空腹)n n 体重体重体重体重50kg50kg50kg50kg，剂量为，剂量为，剂量为，剂量为 2.0 g/d2.0 g/d2.0 g/d2.0 g/dn n 体重体重体重体重 50kg50kg50kg50kg，剂量为，剂量为，剂量为，剂量为 1.5g/d1.5g/d1.5g/d1.5g/dn n起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量

19、服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为持量为持量为持量为 0.751.0 g/d0.751.0 g/d0.751.0 g/d0.751.0 g/d，服用，服用，服用，服用2 2 2 2年或更长时间。年或更长时间。年或更长时间。年或更长时间。n n口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%94%94%94%，吸收完全，个体差，吸收完全，个体差，吸收完全，个体差，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。MMF用法第27页/共64页MMF不良反应胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓

20、解骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障感 染：细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染第28页/共64页MMF与与Aza的异同的异同 Aza MMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成 +淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性骨髓造血功能的抑制 +肝功能损害 +-感染副作用 +对Angiogenesis 的影响 -+对VCAM,ICAM的影响 -+对血管炎的抑制作用 -+第29页/共64页咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)n n是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMFMMF相似，但强度比相似，但

21、强度比相似，但强度比相似，但强度比MMFMMF弱。弱。弱。弱。n n活性成分活性成分活性成分活性成分5 5磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNADNA和和和和RNARNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。第30页/共64页咪唑立宾临床应用咪唑立宾临床应用n n肾移植：肾移植：MMFMMF出现不良反应如骨髓

22、抑制后出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物的替代药物n n狼疮性肾炎的维持治疗狼疮性肾炎的维持治疗n n类风关肾损害、类风关肾损害、IgAIgA肾病：疗效不肯定肾病：疗效不肯定第31页/共64页来氟米特（来氟米特（LEF）商品名爱若华,是美国 FDA于1998年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。是一种嘧啶合成的抑制剂是一种嘧啶合成的抑制剂是一种嘧啶合成的抑制剂是一种嘧啶合成的抑制剂,通过活性代谢产物通过活性代谢产物通过活性代谢产物通过活性代谢产物A771726A771726A771726A771726抑制二氢乳抑制二氢乳抑制二氢乳抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。清酸脱氢酶从而

23、发挥作用。清酸脱氢酶从而发挥作用。清酸脱氢酶从而发挥作用。抑制酪酸激酶的活性，抑制抑制酪酸激酶的活性，抑制抑制酪酸激酶的活性，抑制抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-NF-NF-NF-B B B B的激活的激活的激活的激活 调节树突状细胞功能调节树突状细胞功能调节树突状细胞功能调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1-1-1-1、多瘤病毒、多瘤病毒、多瘤病毒、多瘤病毒、HIV HIV HIV HIV 病毒的增殖病毒的增殖病毒的增殖病毒的增殖第32页/共64页

24、LEF临床应用临床应用n n肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病n n风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切确切n nIgAIgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证第33页/共64页LEF用法用法n n对于对于对于对于LEFLEFLEFLEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外国外国外国外学者多用学者多用学者多用学者多用100 mg/d,3 d100 mg/d,3 d100 mg/d,3 d1

25、00 mg/d,3 d之后改之后改之后改之后改20 mg/d20 mg/d20 mg/d20 mg/d维持。维持。维持。维持。n n国人的适宜剂量相对低国人的适宜剂量相对低国人的适宜剂量相对低国人的适宜剂量相对低,为为为为1 mg/kg(1 mg/kg(1 mg/kg(1 mg/kg(不超过不超过不超过不超过60m 60m 60m 60m g),3-5 dg),3-5 dg),3-5 dg),3-5 d之后改之后改之后改之后改20 mg/d20 mg/d20 mg/d20 mg/d维持半年左右维持半年左右维持半年左右维持半年左右,缓解缓解缓解缓解期用期用期用期用1010101020 mg/d2

26、0 mg/d20 mg/d20 mg/d维持。维持。维持。维持。第34页/共64页LEF不良反应不良反应n n常见的不良反应主要为血细胞减少常见的不良反应主要为血细胞减少,一过性一过性肝损伤肝损伤;皮疹和高血压不多见皮疹和高血压不多见;感染以带状感染以带状疱疹多见疱疹多见,肺部感染发生较少。肺部感染发生较少。n n停药后可自行缓解。停药后可自行缓解。停药后可自行缓解。停药后可自行缓解。第35页/共64页神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂环孢霉素普乐可复第36页/共64页第37页/共64页环孢素环孢素A（CsA）商品名：新山地明、赛斯平、田可剂量：成人 5 mg/(kgd)，分二次服用 小儿 46

27、 mg/(kgd)晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服维持血药浓度谷值于 100200 ng/ml服用23个月后每月减量 25，以最小有效剂量(通常 2 mg/(kgd)维持，共服药半年以上不可突然停用，否则病情易反跳第38页/共64页CsA不良反应不良反应n n肾毒性：肾毒性：肾毒性：肾毒性：n n急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害n n长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆

28、性损害长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害n n高血压：高血压：高血压：高血压：n n约约约约1010的患者，的患者，的患者，的患者，GCGC抵抗型的发生率高于抵抗型的发生率高于抵抗型的发生率高于抵抗型的发生率高于GCGC依赖型依赖型依赖型依赖型n n病毒感染：巨细胞病毒感染病毒感染：巨细胞病毒感染病毒感染：巨细胞病毒感染病毒感染：巨细胞病毒感染n n其他：其他：其他：其他：肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和肝毒性、多毛、震颤、牙龈

29、增生和肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性高钾血症，均为可逆性高钾血症，均为可逆性高钾血症，均为可逆性第39页/共64页普乐可复，FK506（Tacrolimus）从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物;FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒性相对较小;作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是Immunophilin）相结合，从而与Calcineurin发生反应，抑制IL2和IL-10的表达。第40页/共64页FK506n n他克莫司口服生物利用率为他克莫司口服生物利用率为他克莫司口服生物利用率为他克莫司口服生物利用率

30、为20%20%20%20%25%,25%,25%,25%,空腹服用空腹服用空腹服用空腹服用可获得较高的吸收率可获得较高的吸收率可获得较高的吸收率可获得较高的吸收率,因此需要空腹服用因此需要空腹服用因此需要空腹服用因此需要空腹服用;他克莫他克莫他克莫他克莫司有效药物质量浓度为司有效药物质量浓度为司有效药物质量浓度为司有效药物质量浓度为20g/L20g/L20g/L20g/L以下以下以下以下,但个体差异但个体差异但个体差异但个体差异较大较大较大较大,治疗应个体化治疗应个体化治疗应个体化治疗应个体化;n n他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中他克莫司可快速通过

31、胎盘屏障和进入乳汁中他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中,因因因因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。此妊娠和哺乳妇女不宜应用。此妊娠和哺乳妇女不宜应用。此妊娠和哺乳妇女不宜应用。第41页/共64页FK506FK506临床应用临床应用n n肾移植领域n n狼疮性肾炎：特别是型n n与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎+、+取得了更好的效果。第42页/共64页狼疮性肾炎多靶点免疫狼疮性肾炎多靶点免疫治疗治疗第43页/共64页第44页/共64页第45页/共64页Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic

32、 Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMembranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMin Chen,MD,PhD,Hang Li,MD,Xia-Yu Li,MD,Fu-Ming Lu,MD,Zhao-Hui Ni,MDMin Chen,MD,PhD,Hang Li,MD

33、,Xia-Yu Li,MD,Fu-Ming Lu,MD,Zhao-Hui Ni,MDAm J Med Sci 2010;339(3)FIGURE 3.Evolution of proteinuria in both groups.第46页/共64页FK506不良反应不良反应n n不良反应与剂量有关不良反应与剂量有关n n肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性n n高血压、高尿酸血症、高血糖高血压、高尿酸血症、高血糖高血压、高尿酸血症、高血糖高血压、高尿酸血症、高血糖n n高钾血症高钾血症高钾血症高钾血症n n震颤震颤震颤震颤n n胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应 第47页/共64页CsACsA与与与

34、与 FKFK的异同的异同的异同的异同 CsA FK IL2抑制作用 防止器官移植急排 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用 -副作用:多毛、齿龈增生 -高血压、高脂血症 -肾毒性 高血糖 -神经系统 -对TGF-1的作用 提高TGF-1 -抑制TGF-1受体 -第48页/共64页雷帕霉素雷帕霉素雷帕霉素雷帕霉素(西罗莫司，西罗莫司，西罗莫司，西罗莫司，sirolimus)sirolimus)n 抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),抑制淋巴细胞 对IL-2和其他生长因子的反应,从而阻断了T 细胞的克隆扩增,进而抑制了这些炎症细胞引 起的肾脏损伤;n 抑制(S6K,CDK,4EBP)蛋白激

35、酶的磷酸化，抑制肿瘤；n干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细胞的刺 激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；第49页/共64页雷帕霉素作用机制环孢素A他克莫司雷帕霉素第50页/共64页n n最初为最初为最初为最初为1mg/ml1mg/ml1mg/ml1mg/ml的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前有胶囊。前有胶囊。前有胶囊。前有胶囊。n n首剂一般首剂一般首剂一般首剂一般6mg/d6mg/d6mg/d6mg/d，第二天减为，第二天减为，第二天减为，第二天减为2mg/d2mg/d2mg/d2mg/

36、d，以后通过药物谷浓，以后通过药物谷浓，以后通过药物谷浓，以后通过药物谷浓度调整剂量，目前靶目标浓度为度调整剂量，目前靶目标浓度为度调整剂量，目前靶目标浓度为度调整剂量，目前靶目标浓度为10-20ng/ml10-20ng/ml10-20ng/ml10-20ng/ml。与。与。与。与FK506FK506FK506FK506合用，血药浓度为合用，血药浓度为合用，血药浓度为合用，血药浓度为6-12ng/ml6-12ng/ml6-12ng/ml6-12ng/ml，与，与，与，与CSACSACSACSA合用血药浓度为合用血药浓度为合用血药浓度为合用血药浓度为6-6-6-6-12ng/ml12ng/ml1

37、2ng/ml12ng/ml。n n主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量，但肝功能受损时，减少调整剂量，但肝功能受损时，减少调整剂量，但肝功能受损时，减少调整剂量，但肝功能受损时，减少1/31/31/31/3剂量剂量剂量剂量n n半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后四天，第一个月内

38、每周测定四天，第一个月内每周测定四天，第一个月内每周测定四天，第一个月内每周测定1-21-21-21-2次，第二个月每周测定次，第二个月每周测定次，第二个月每周测定次，第二个月每周测定1 1 1 1次，以后每月测定次，以后每月测定次，以后每月测定次，以后每月测定1 1 1 1次或在有临床需要时进行测定。次或在有临床需要时进行测定。次或在有临床需要时进行测定。次或在有临床需要时进行测定。雷帕霉素第51页/共64页雷帕霉素临床应用雷帕霉素临床应用n n目前在肾移植领域逐步推广n n肾移植术前有肿瘤病史可首选n n在肾脏病治疗还没有较为成熟的方案第52页/共64页蛋白类免疫抑制剂蛋白类免疫抑制剂药物

39、 诱导 治疗急性排斥反应OKT3 +巴利昔单抗 +-达珠单抗 +-阿仑单抗 +-ATG +ALG +肾移植免疫抑制常用的单克隆和多克隆抗体第53页/共64页利妥昔单抗利妥昔单抗n n利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原能特异性与跨膜抗原CD20结合。结合。CD20抗原抗原位于前位于前B和成熟和成熟B淋巴细胞的表面，利妥昔淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与单抗与B细胞上的细胞上的CD20抗原结合后，启动抗原结合后，启动介导介导B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的免疫反应。第54页/共64页利妥昔单抗临床应用利妥昔单抗临床应用利妥昔单抗临床应用利妥昔

40、单抗临床应用n n最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤n n肾移植肾移植肾移植肾移植n n肾内科领域：膜性肾病、肾内科领域：膜性肾病、肾内科领域：膜性肾病、肾内科领域：膜性肾病、SLESLESLESLE、系统性血管、系统性血管、系统性血管、系统性血管 炎、丙肝相关性膜增生性肾小炎、丙肝相关性膜增生性肾小炎、丙肝相关性膜增生性肾小炎、丙肝相关性膜增生性肾小 球肾炎球肾炎球肾炎球肾炎第55页/共64页雷公藤二萜雷公藤二萜*抑制淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞的增殖(阻断淋巴细胞增殖的周期阻断淋巴细胞增殖的周期)*诱导淋巴细胞的凋亡诱导淋

41、巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素抑制淋巴细胞白介素-2的产的产生及效应生及效应*抑制血管内皮生长因子的表抑制血管内皮生长因子的表达达第56页/共64页雷公藤多雷公藤多甙甙 治疗各种原发或继发性肾小球疾病治疗各种原发或继发性肾小球疾病治疗各种原发或继发性肾小球疾病治疗各种原发或继发性肾小球疾病 均有一均有一均有一均有一定的疗效定的疗效定的疗效定的疗效n n常规剂量常规剂量常规剂量常规剂量 1.0 mg/(kgd)1.0 mg/(kgd)n n 大剂量大剂量大剂量大剂量 1.52.0 mg/(kgd)1.52.0 mg/(kgd)n n 疗程为疗程为疗程为疗程为 36 36 个月个月个月个月 第5

42、7页/共64页雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的系统评价Meta Meta Meta Meta 分析结果显示：分析结果显示：分析结果显示：分析结果显示：雷公藤多甙在降低雷公藤多甙在降低雷公藤多甙在降低雷公藤多甙在降低DN DN DN DN 患者患者患者患者24 24 24 24 小时尿蛋白、小时尿蛋白、小时尿蛋白、小时尿蛋白、24 24 24 24 小时尿白小时尿白小时尿白小时尿白蛋白排泄率上优于常规治疗；蛋白排泄率上优于常规治疗；蛋白排泄率上优于常规治疗；蛋白排泄率上优于常规治疗；雷公藤多甙对糖尿病

43、肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率雷公藤多甙对糖尿病肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率雷公藤多甙对糖尿病肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率雷公藤多甙对糖尿病肾病血肌酐水平、内生肌酐清除率的影响与常规治疗没有差异；的影响与常规治疗没有差异；的影响与常规治疗没有差异；的影响与常规治疗没有差异；雷公藤多甙对雷公藤多甙对雷公藤多甙对雷公藤多甙对DN DN DN DN 患者血脂、血压的影响因纳患者血脂、血压的影响因纳患者血脂、血压的影响因纳患者血脂、血压的影响因纳入研究较少，论证强度较低，不能确定；入研究较少，论证强度较低，不能确定；入研究较少，论证强度较低，不能确定；入研究较少，论证强度较低，不能确定；治疗期间尚

44、未发现严重不良反应。治疗期间尚未发现严重不良反应。治疗期间尚未发现严重不良反应。治疗期间尚未发现严重不良反应。吴蔚桦,汪 汉,张茂平,黄颂敏中国循证医学杂志 2010,10(6):693699第58页/共64页雷公藤多甙不良反应雷公藤多甙不良反应n n对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经对性腺的影响：导致月经紊乱甚至停经n n对正处发育期的青少年或尚未对正处发育期的青少年或尚未对正处发育期的青少年或尚未对正处发育期的青少年或尚未生育的妇女，疗程宜生育的妇女，疗程宜生育的妇女，疗程宜生育的妇女，疗程宜 3 3个月个月个月个月n n

45、转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高n n胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应n n白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关白细胞下降、皮肤色素斑：与制剂纯度有关第59页/共64页FTY720n nFTY720FTY720FTY720FTY720（以下简称（以下简称（以下简称（以下简称FTYFTYFTYFTY），化学名），化学名），化学名），化学名2-amino-22-(4-2-amino-22-(4-2-amino-22-(4-2-amino-22-(4-octylphenyl)ethy-1-1,3 propa

46、nediol octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol octylphenyl)ethy-1-1,3 propanediol hydrochloride,hydrochloride,hydrochloride,hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将是一种新合成的免疫抑制剂。它是将是一种新合成的免疫抑制剂。它是将是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份冬虫夏草抽提物中具有免

47、疫抑制作用的成份ISP-ISP-ISP-ISP-进进进进行结构改造而成。行结构改造而成。行结构改造而成。行结构改造而成。n n诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡 n n加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢 第60页/共64页IL-2RG0G0G0G0G1G1S SG2/MG2/MG1/0G1/0T-cellCTLA-4-Fc融合蛋白U.V.CSAFK506激素雷帕霉素AZA(6MP)MMF甲胺喋铃咪唑立宾CTXActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugs and othertreatments第61页/共64页严格掌握适应证,合理用药从整体情况出发,力求避免副作用强调个体化治疗联合多点用药,综合治疗应用免疫抑制剂的原则应用免疫抑制剂的原则第62页/共64页第63页/共64页