铂类药物新进展.pptx

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1、一、一、铂类药物的铂类药物的发展历史发展历史二、二、铂化合物的铂化合物的作用机制和应用作用机制和应用四、四、未上市处于试验阶段的未上市处于试验阶段的未上市处于试验阶段的未上市处于试验阶段的铂类化合物铂类化合物三、三、铂化合物的铂化合物的铂化合物的铂化合物的毒性及防护毒性及防护毒性及防护毒性及防护目录目录1第1页/共83页前前 言言 众所周知，铂类药物是临床肿瘤众所周知，铂类药物是临床肿瘤治疗中应用广泛的药物之一，对改善治疗中应用广泛的药物之一，对改善肿瘤患者的生存率及预后做出了不可肿瘤患者的生存率及预后做出了不可抹灭的贡献，但同时也带来了许多不抹灭的贡献，但同时也带来了许多不良反应。良反应。2

2、第2页/共83页一、一、铂类药物的发展历史铂类药物的发展历史3第3页/共83页美国美国 Rosenberg Rosenberg 20 20世纪世纪6060年代年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 实验实验:电场对细菌生长的影响电场对细菌生长的影响首次观察到铂化合物能首次观察到铂化合物能首次观察到铂化合物能首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象抑制细胞生长的现象抑制细胞生长的现象抑制细胞生长的现象4第4页/共83页治疗肿瘤治疗肿瘤肿瘤临床肿瘤临床肿瘤临床肿瘤临床试验试验试验试验筛选筛选筛选筛选类似物类似物类似物类似物铂化合物铂化合物1969196

3、9年年1010种获上市种获上市仅仅4-5种广种广范应用范应用抑制细胞抑制细胞抑制细胞抑制细胞 实验实验实验实验2828种种数千种数千种5第5页/共83页铂类药物的发展阶段铂类药物的发展阶段1971197119711971临床实验临床实验临床实验临床实验奥沙利铂（草酸铂，奥沙利铂（草酸铂，OxaliplatinOxaliplatin）奈达铂（奈达铂（NedaplatinNedaplatin，254-S254-S）卡铂（卡铂（CarboplatinCarboplatin，CBPCBP）顺氯氨铂（顺氯氨铂（CisplatinCisplatin，DDPDDP）19861986年（英国上市）年（英国上市

4、）19951995年（日本上市）年（日本上市）19961996年（德国上市）年（德国上市）1978197819781978年正式上市年正式上市年正式上市年正式上市6第6页/共83页二、铂化合物的作用机制二、铂化合物的作用机制和种类和种类7第7页/共83页（一）癌症发生的机制（一）癌症发生的机制致癌因子致癌因子致癌因子致癌因子 不受机体控制不受机体控制 连续分裂连续分裂恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞恶性增殖细胞正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞病毒、真菌、病毒、真菌、亚硝胺、无机亚硝胺、无机物、放射线等物、放射线等8第8页/共83页（二）（二）铂类药物作用机理1.J.Welink,et al

5、.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.2.Aristides G.et al.Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.第9页/共83页D DN NA A复复制制受受抑抑制制 致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物铂铂与与与与DNADNADNADNA作用的形式作用的形

6、式作用的形式作用的形式 1 1）链内交联（主要方式）链内交联（主要方式）2 2）链间交联）链间交联3 3）DNA-DNA-蛋白质分子间交联蛋白质分子间交联10第10页/共83页（二）抗癌机制（二）抗癌机制（二）抗癌机制（二）抗癌机制Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3+2H+2H2 2OO Cisplatin Cisplatin DDP DDPReactive complexReactive complex+2Cl+2Cl-PtPtGGGGClClClClH H2 2OO+H H2 2OO+DNADNAStrandStrand

7、（1 1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNADNA。在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 与与DNADNA等生物大分子结合形成共价键。等生物大分子结合形成共价键。11第11页/共83页 当当当当DDPDDPDDPDDP作为平面四方形的简单结构被作为平面四方形的简单结构被作为平面四方形的简单结构被作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始 不懈努力地在以铂为中心的结构上极不懈努力地在以铂为中心的结构

8、上极不懈努力地在以铂为中心的结构上极不懈努力地在以铂为中心的结构上极 尽变化尽变化尽变化尽变化结构式的变化结构式的变化12第12页/共83页（三）铂化合物种类（三）铂化合物种类顺铂类：顺铂类：DDPDDP、SKI2503RSKI2503R、NedaplatinNedaplatin卡铂类：卡铂类：CBPCBP、DWA2114RDWA2114R、EnloplatinEnloplatin、NK121NK121、ZeniplatinZeniplatin四价铂化合物：四价铂化合物：IproplatinIproplatin、Ormaplatin Ormaplatin JM216 JM216奥沙利铂类：奥沙

9、利铂类：L-OHPL-OHP、L-NDDPL-NDDP13第13页/共83页顺铂顺铂氨基基团-Cl。奈奈达铂达铂甘醇酸基团甘醇酸基团-取代Cl。乐铂乐铂1,2二氨甲基环丁烷 -乳酸基团卡铂卡铂环丁二羧酸基团环丁二羧酸基团取代Cl。奥沙利铂奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。14第14页/共83页 其根本目的在于：其根本目的在于：其根本目的在于：其根本目的在于：1 1 1 1）降低铂类化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性 2 2 2 2）克服）克服）克服）克服DDPDDPDDPDDP在治疗过程中的耐药性在治疗过程中的

10、耐药性在治疗过程中的耐药性在治疗过程中的耐药性 3 3 3 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱 15第15页/共83页已上市铂类的比较已上市铂类的比较顺顺顺顺 铂铂铂铂卡卡卡卡 铂铂铂铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奈达铂奈达铂奈达铂奈达铂 乐乐乐乐 铂铂铂铂 批准批准批准批准上市的上市的上市的上市的抗瘤谱抗瘤谱抗瘤谱抗瘤谱广泛应用广泛应用广泛应用广泛应用于多种实于多种实于多种实于多种实体瘤及淋体瘤及淋体瘤及淋体瘤及淋巴瘤巴瘤巴瘤巴瘤抗瘤谱与抗瘤谱与抗瘤谱与抗瘤谱与顺铂基本顺铂基本顺铂基本顺铂基本一致一致一致一致结肠癌结肠癌结肠

11、癌结肠癌直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌胃癌胃癌胃癌胃癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌肺癌肺癌肺癌肺癌鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌鼻咽癌食管癌食管癌食管癌食管癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌 胃癌胃癌胃癌胃癌 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 小细胞小细胞小细胞小细胞 肺癌肺癌肺癌肺癌 主主主主 要要要要 毒毒毒毒 副副副副 反反反反 应应应应胃肠道毒胃肠道毒胃肠道毒胃肠道毒性及耳肾、性及耳肾、性及耳肾、性及耳肾、肝毒性明肝毒性明肝毒性明肝毒性明显显显显骨髓抑制，骨髓抑制，骨髓抑制，骨髓抑制，主要为白主要为白主要为白主要为白细胞下降细胞下降细胞下降细胞下降周围神经周围神经周围神经周围神经毒性毒性毒性毒性血小板下血小板下血小板下血小

12、板下降、胃肠降、胃肠降、胃肠降、胃肠道及耳、道及耳、道及耳、道及耳、肾毒性低肾毒性低肾毒性低肾毒性低于顺铂于顺铂于顺铂于顺铂主要为血主要为血主要为血主要为血小板下降小板下降小板下降小板下降胃肠道反胃肠道反胃肠道反胃肠道反应中等应中等应中等应中等 用用用用 量量量量 （mg/mmg/mmg/mmg/m2 2 2 2）80-100 80-100 80-100 80-100300-400300-400300-400300-400AUC=5-6AUC=5-6AUC=5-6AUC=5-6 130 130 130 130 80-100 80-100 80-100 80-100 50 50 50 5016第

13、16页/共83页肿瘤肿瘤奈达铂奈达铂卡铂卡铂顺氯氨铂顺氯氨铂奥沙利铂奥沙利铂,乐 铂(四四)、铂类药物在临床的应用、铂类药物在临床的应用17第17页/共83页（1）顺铂）顺铂 结构特点：简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，无机化合物，无机化合物，无机化合物，反式反式反式反式 无抗瘤活性。无抗瘤活性。无抗瘤活性。无抗瘤活性。18第18页/共83页以结合形式存于血浆，以结合形式存于血浆，以结合形式存于血浆，以结合形式存于血浆，24h24h24h24h结合率超过结合率超过结合率超过结合率超过90909090，是不可逆性结合，结合

14、铂无抗瘤，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短衰期短衰期短衰期短药代动力学药代动力学 特点特点胆道排出：少部分胆道排出：少部分胆道排出：少部分胆道排出：少部分经尿排出：主要方式，经尿排出：主要方式，经尿排出：主要方式，经尿排出：主要方式，24h24h24h24h排出排出排出排出18181818 34343434，5 5 5 5天后仅排出天后仅排出天后仅排出天后仅排出272727275454545419第

15、19页/共83页非霍奇金非霍奇金 淋巴瘤淋巴瘤侵袭性膀胱癌侵袭性膀胱癌侵袭性膀胱癌侵袭性膀胱癌 骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤卵巢癌卵巢癌宫颈癌宫颈癌食管癌食管癌食管癌食管癌 胃癌胃癌胃癌胃癌晚期非小细胞晚期非小细胞晚期非小细胞晚期非小细胞 肺癌肺癌肺癌肺癌头颈癌头颈癌头颈癌头颈癌顺铂顺铂DDPDDPDDPDDP上市至今已近上市至今已近上市至今已近上市至今已近40404040年，年，年，年，但仍是目前应用最广泛的药物之一但仍是目前应用最广泛的药物之一但仍是目前应用最广泛的药物之一但仍是目前应用最广泛的药物之一20第20页/共83页（2 2）卡铂（）卡铂（CarboplatinCarboplatin、

16、CBPCBP）结结构构特特点点：环环丁丁二二羧羧酸酸基基团团取取代代结结构构特特点点：环环丁丁二二羧羧酸酸基基团团取取代代 DDPDDPDDPDDP分子上的两个氯离子，增分子上的两个氯离子，增分子上的两个氯离子，增分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。加了化合物的水溶性。加了化合物的水溶性。加了化合物的水溶性。药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关 21第21页/共83页1.卡铂的特点卡铂的特点 与与DDPDDP比较，比较，CBPCBP有以下特点：有以下特点：

17、1 1 1 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2 2 2 2）CBPCBPCBPCBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的 存留与药物浓度时间曲线下面积（存留与药物浓度时间曲线下面积（存留与药物浓度时间曲线下面积（存留

18、与药物浓度时间曲线下面积（AUCAUCAUCAUC）密切相）密切相）密切相）密切相 关。目前国际上多是根据关。目前国际上多是根据关。目前国际上多是根据关。目前国际上多是根据AUCAUCAUCAUC计算计算计算计算CBPCBPCBPCBP用量。用量。用量。用量。这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。耐受的毒性。耐受的毒性。耐受的毒性。22第22页/共83页3 3 3 3）CBPCBPCBPCBP、DDPDDPDDPDDP存在明显的交叉耐药性

19、。存在明显的交叉耐药性。存在明显的交叉耐药性。存在明显的交叉耐药性。4 4 4 4）CBPCBPCBPCBP具有与具有与具有与具有与DDPDDPDDPDDP相同的抗瘤谱，两者疗效相同的抗瘤谱，两者疗效相同的抗瘤谱，两者疗效相同的抗瘤谱，两者疗效 相近相近相近相近。卡铂的特点卡铂的特点23第23页/共83页1 1 1 1）对于非小）对于非小）对于非小）对于非小(小小小小)细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分2 2 2

20、2）CBPCBPCBPCBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞 瘤、侵袭性膀胱癌等瘤、侵袭性膀胱癌等瘤、侵袭性膀胱癌等瘤、侵袭性膀胱癌等 推荐剂量推荐剂量推荐剂量推荐剂量:AUC=5-6:AUC=5-6:AUC=5-6:AUC=5-6 2.2.卡铂的临床应用卡铂的临床应用24第24页/共83页（3 3）奈达铂）奈达铂 （NedaplatinNedaplatin、254-254-S)S)由日本盐野义制药公司开发由日本盐野义制药公司开发由日本盐野义制药公司开发由日本盐野义制药公司开发 19

21、86198619861986年进行年进行年进行年进行I I I I期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 1987198719871987年进行年进行年进行年进行IIIIIIII期试验期试验期试验期试验 1995199519951995年上市年上市年上市年上市该药已由江苏奥赛康药业有限该药已由江苏奥赛康药业有限该药已由江苏奥赛康药业有限该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名公司等在中国上市，商品名公司等在中国上市，商品名公司等在中国上市，商品名奥先达奥先达 25第25页/共83页26奥先达新型铂类 广谱抗瘤通用名：注射用奈达铂商品名：奥先达英文名：Nedaplatin for I

22、njection规 格：10mg 50mg适应症：头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。第26页/共83页27 奥先达奥先达 顺铂顺铂 （顺（顺-甘醇酸甘醇酸-二氨合铂）二氨合铂）（顺（顺-二氯二氯-二氨合铂）二氨合铂）分子式：分子式：C2H8N2O3Pt 分子式：分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：分子量：303.18 分子量：分子量：300 Cl甘醇酸基团奥先达的水溶性提高到顺铂的10倍；消化道毒性和肾毒性显著降低。奥先达化学结构第27页/共83页28奥先达化学结构环丁烷二羧酸基团甘醇酸基团奥先达的骨髓抑制作用较卡铂减轻 奥先达奥先达

23、 卡卡铂铂 （顺式（顺式-甘醇酸甘醇酸-二氨合铂）二氨合铂）分子式：分子式：C2H8N2O3Pt 分子式分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：分子量：303.18 分子量：分子量：371.26 第28页/共83页29奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂；奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。奥先达顺铂卡铂分布半衰期6-60min25-49min60-96min消除半衰期2-13h55-73h29h血浆内存在形式主要以游离形式存在90%与血浆蛋白等大分子结合大部分不与血浆蛋白结合24小时尿排出40-69%19%-34%（4日内尿中仅排出25%-

24、44%）67(63-73)奥先达和其它铂类药代动力学比较第29页/共83页30Ota K.Gan To Kagaku Ryoho.1996,23(3):379-387.疾病名有效评价病例数CRPRNCPD有效率头颈部癌901127351742.2%小细胞肺癌22099440.9%NSCLC103116572916.5%食管癌290159551.7%膀胱癌21269438.1%睾丸肿瘤15660380.0%卵巢癌5941831637.3%宫颈癌79824351240.5%奥先达对多种实体瘤有效第30页/共83页31奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到3

25、0%以上的有效率。既往化疗nCRPRRR（%）卵巢癌无191742.1有4231235.7有（含顺铂）3311033.3子宫颈癌无2631153.8有151433.3有（含顺铂）50120.0合计无4541848.9有5741635.1有（含顺铂）3811131.6Kato T,et al,Gan To Kagaku Ryoho.1992;19(5):695-701.第31页/共83页32姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展.奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂骨髓抑制作用低于卡铂恶心、呕吐肾、耳毒性血小板减少白细胞减少顺铂5+3+0.5+0.5+卡铂4+1+2+2+奥先达2+1+1.5+1

26、+奥先达与其它铂类相比安全性更高第32页/共83页奈达铂输液量大大减少 Jpn J Cancer Chemother,1992,19(7):1019-1026.NDP+VDS （%）DDP+VDS （%）100 0 0 100n=67 n=610173 19 40 1000 000 0 8 31 38 11 83 500ml1000ml1500ml2000ml2500ml3000ml3500ml4000ml4500ml73%患者输液量在1000-1500ml之间69%患者输液量在2500-3500ml之间第33页/共83页奈达铂国内外妇瘤领域临床研究34第34页/共83页奈达铂+紫杉醇联合同步

27、放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010 Mar 5 局部进展局部进展型宫颈癌型宫颈癌N=34 化疗化疗放疗放疗总剂量总剂量:IIb期 50Gy总剂量总剂量:IIIb期 65Gy入组患者：选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO)的宫颈鳞状细胞癌患者。NDP：20mg/m2/WPA:35mg/m2/W6W 巩固化疗：NDP：60mg/m2/3W;PA:135mg/m2/3W 4cycles第35页/共83页结果：随访中位时间：23 M(14-30M)23 M(14-30M)2 2year-OSyea

28、r-OS：93%93%2 2year-PFSyear-PFS：82%82%完全缓解率：88%88%（3434例患者均完成同步放化疗，其中2828例患者完成巩固化疗）Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果第36页/共83页不良反应：同步放化疗期间：同步放化疗期间：3 3级白细胞减少发生率级白细胞减少发生率3.1%3.1%未出现3 3级或3 3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血巩固化疗期间：3 3级白细胞减少发生率为10.9%10.9%3 3级恶心/呕吐的发生率仅为0.

29、8%0.8%3/43/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%9.2%和1.7%1.7%备注：研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果第37页/共83页结论：奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。进一步随机对照研究将会更有意义。Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010 Mar 5 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进

30、展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果第38页/共83页入组患者：46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例子宫内膜癌，2例宫颈癌化疗方案：PAX:20mg/body 3W/cycle or DOC:8mg/body/W NDP:40-60mg/body median 4cycles J.Obstet.Gynaecol.Res.2012 奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析第39页/共83页结果：奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析接受NDP治疗的患者仅3例，占7.9%J.Obstet.Gynaeco

31、l.Res.2012 第40页/共83页 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析疗效：可评价例数CRPRSDPDORR(%)324620231.3%J.Obstet.Gynaecol.Res.2012 第41页/共83页 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析不良反应：瘙痒潮红疹恶心、呕吐呼吸困难缺氧低血压出汗哮喘头晕腹痛失禁J.Obstet.Gynaecol.Res.2012 第42页/共83页 奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析结论：对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待进一步研

32、究。J.Obstet.Gynaecol.Res.2012 第43页/共83页（4 4）奥沙利铂（草酸铂，）奥沙利铂（草酸铂，OxaliplatinOxaliplatin）结构特点：含结构特点：含环己二胺基团，环己二胺基团，作用机制与顺铂类似，作用机制与顺铂类似，与与DDPDDP不同的抗瘤活性、不同的抗瘤活性、无无交叉耐药性。交叉耐药性。1 1 1 1、分布相迅速，排出相缓慢，、分布相迅速，排出相缓慢，、分布相迅速，排出相缓慢，、分布相迅速，排出相缓慢，22222222天后血浆天后血浆天后血浆天后血浆 仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积仍可

33、测到铂，红细胞内有明显蓄积2 2 2 2、主要经尿排泄，粪便排出率很低、主要经尿排泄，粪便排出率很低、主要经尿排泄，粪便排出率很低、主要经尿排泄，粪便排出率很低 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学：44第44页/共83页 NH2NH2COOCOPtO奥沙利铂奥沙利铂反反 式式1 1 二二 氨氨 环环 己己 烷烷(1R,2R-(1R,2R-二二 氨氨 环环 己己 烷烷)奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。顺铂顺铂 顺顺-二氯二氯-二氨合铂二氨合铂分子式：分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：分子量：300 分子式：分子式：C6H14N2C2O

34、4Pt分子量：分子量：397.29ClClNH3PtNH3Cl草酸基团奥沙利铂化学结构消化道毒性显著降低，无肾耳毒性第45页/共83页1 1、奥沙利铂抗癌活性、奥沙利铂抗癌活性1 1 1 1）体外细胞试验显示：体外细胞试验显示：体外细胞试验显示：体外细胞试验显示：对中度耐对中度耐对中度耐对中度耐DDPDDPDDPDDP的某些细胞株有较好的活性的某些细胞株有较好的活性的某些细胞株有较好的活性的某些细胞株有较好的活性,但对但对但对但对DDPDDPDDPDDP敏感的或高度耐药敏感的或高度耐药敏感的或高度耐药敏感的或高度耐药(10(10(10(1020202020倍倍倍倍)的细胞株的细胞株的细胞株的细

35、胞株,其活其活其活其活性与性与性与性与DDPDDPDDPDDP没有明显的差异。没有明显的差异。没有明显的差异。没有明显的差异。2 2 2 2）剂剂量量限限制制性性毒毒性性为为周周围围神神经经毒毒性性，而而对对肾肾功功能能、剂剂量量限限制制性性毒毒性性为为周周围围神神经经毒毒性性，而而对对肾肾功功能能、骨骨髓髓功功能能影影响响较较小小。有有学学者者发发现现骨骨髓髓功功能能影影响响较较小小。有有学学者者发发现现L L-O OH HP PL L-O OH HP P毒毒性性反反应应毒毒性性反反应应呈呈呈呈 时辰效应。时辰效应。时辰效应。时辰效应。46第46页/共83页胃癌胃癌胃癌胃癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌

36、卵巢癌结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌2 2、奥沙利铂临床应用、奥沙利铂临床应用奥沙利铂奥沙利铂直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌47第47页/共83页1 1 1 1）L-OHPL-OHPL-OHPL-OHP与与与与5-Fu/CF5-Fu/CF5-Fu/CF5-Fu/CF方案已成为结、直肠癌的辅助、方案已成为结、直肠癌的辅助、方案已成为结、直肠癌的辅助、方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案 MayoMayoMayoMayo方案疗效提高，副反应降低。方案疗效提高，副反应降

37、低。方案疗效提高，副反应降低。方案疗效提高，副反应降低。2 2 2 2）L-OHPL-OHPL-OHPL-OHP与与与与5-Fu/CF5-Fu/CF5-Fu/CF5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌的联合方案亦成为目前胃癌的联合方案亦成为目前胃癌的联合方案亦成为目前胃癌 化疗化疗化疗化疗最有效最有效最有效最有效的方案之一。的方案之一。的方案之一。的方案之一。48第48页/共83页（5 5）络铂（乐铂、）络铂（乐铂、LobaplatinLobaplatin）1 1 1 1）由德国）由德国）由德国）由德国Asta MedicaAsta MedicaAsta MedicaAsta Medica开发

38、的第三代开发的第三代开发的第三代开发的第三代铂化合物。铂化合物。铂化合物。铂化合物。2 2 2 2）药代动力学特点：静注后在血中以）药代动力学特点：静注后在血中以）药代动力学特点：静注后在血中以）药代动力学特点：静注后在血中以原形存在，原形存在，原形存在，原形存在，1hr1hr1hr1hr后约后约后约后约25252525与血清蛋白，与血清蛋白，与血清蛋白，与血清蛋白，主要经肾排出。主要经肾排出。主要经肾排出。主要经肾排出。3）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷 ，右边基团为乳酸基团49第49页/共83页乐铂特点乐铂特点5 5 5 5）已在我国上市已在我国上市已在我国上市已在我国上市，批准适应症是：

39、转移性乳腺，批准适应症是：转移性乳腺，批准适应症是：转移性乳腺，批准适应症是：转移性乳腺 癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。4 4）剂剂量量限限制制性性毒毒性性是是血血小小板板下下降降，其其下下降降程程 度度与与体体内内 L L o ob ba ap pl la at ti in n含含量量有有关关，肾肾毒毒性性、神神经经毒毒性性轻轻，有有中中等等程程度度的的胃胃肠肠反反应应，与与DDPDDP有不完全交叉耐药有不完全交叉耐药 50第50页/共83页三、铂化合物的毒性及三、铂化合

40、物的毒性及防护防护51第51页/共83页（一）、铂化合物的毒性（一）、铂化合物的毒性 铂化合物主要铂化合物主要毒性反应毒性反应（1 1）肾毒性）肾毒性（2 2）胃肠道毒性）胃肠道毒性（4 4）神经系统毒性）神经系统毒性（5 5）耳毒性）耳毒性（3）血液系统毒性）血液系统毒性52第52页/共83页三药化疗的毒性比较三药化疗的毒性比较主要的剂量限制性毒性主要的剂量限制性毒性主要的剂量限制性毒性主要的剂量限制性毒性恶心恶心恶心恶心呕吐呕吐呕吐呕吐肾、耳肾、耳肾、耳肾、耳毒性毒性毒性毒性血小板血小板血小板血小板减少减少减少减少白细胞白细胞白细胞白细胞减少减少减少减少顺铂顺铂顺铂顺铂5+5+5+5+3+

41、3+3+3+0.5+0.5+0.5+0.5+0.5+0.5+0.5+0.5+卡铂卡铂卡铂卡铂4+4+4+4+1+1+1+1+2+2+2+2+2+2+2+2+奈达铂奈达铂奈达铂奈达铂2+2+2+2+1+1+1+1+1.5+1.5+1.5+1.5+1+1+1+1+53第53页/共83页肾毒性防护肾毒性防护1 1 1 1）水化：水化：水化：水化：用前用前用前用前12121212小时静滴等渗小时静滴等渗小时静滴等渗小时静滴等渗gs2000mlgs2000mlgs2000mlgs2000ml，使用当日输等渗盐水或葡萄糖液使用当日输等渗盐水或葡萄糖液使用当日输等渗盐水或葡萄糖液使用当日输等渗盐水或葡萄糖液

42、30003000300030003500ml3500ml3500ml3500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量 20002000200020003000ml/3000ml/3000ml/3000ml/天天天天 可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非 灵敏的肾功能损害监测指标灵敏的肾功能损害监测指标

43、灵敏的肾功能损害监测指标灵敏的肾功能损害监测指标2 2 2 2）常规补充钾、镁（）常规补充钾、镁（）常规补充钾、镁（）常规补充钾、镁（DDPDDPDDPDDP可能引致钾、镁的丢失）可能引致钾、镁的丢失）可能引致钾、镁的丢失）可能引致钾、镁的丢失）54第54页/共83页肾毒性防护肾毒性防护3 3 3 3）含巯基化合物如氨磷汀）含巯基化合物如氨磷汀）含巯基化合物如氨磷汀）含巯基化合物如氨磷汀(Amifostine(Amifostine(Amifostine(Amifostine）新的细胞保护剂，新的细胞保护剂，新的细胞保护剂，新的细胞保护剂，用于化疗对肾、骨髓、心脏保护用于化疗对肾、骨髓、心脏保护

44、用于化疗对肾、骨髓、心脏保护用于化疗对肾、骨髓、心脏保护 在在在在IIIIIIII期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用但有一过性低血压副作用但有一过性低血压副作用但有一过性低血压副作用4 4 4 4）硒类衍生物如）硒类衍生物如）硒类衍生物如）硒类衍生物如硒代硫酸钠，硒代硫酸钠，硒代硫酸钠，硒代硫酸钠，对抗肾毒性对抗肾毒性对抗肾毒性对抗肾毒性 目前正处于实验室研究阶段目前正处于实验室研究阶段目前正处于实验室研究阶段目前正处于实验室研究阶段55第55页/共83页

45、（三）神经系统毒（三）神经系统毒性性 1 1 1 1）神经毒性可分为中枢性和周围性）神经毒性可分为中枢性和周围性）神经毒性可分为中枢性和周围性）神经毒性可分为中枢性和周围性 中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎 周围性损害：周围性损害：周围性损害：周围性损害：“手套手套手套手套”、“脚袜脚袜脚袜脚袜”样感觉样感觉样感觉样感觉 减退或异常减退或异常减退或异常减退或异常 神经系统损害不能用

46、抗氧化剂神经系统损害不能用抗氧化剂神经系统损害不能用抗氧化剂神经系统损害不能用抗氧化剂DDTCDDTCDDTCDDTC、AmifostineAmifostineAmifostineAmifostine预防或减轻预防或减轻预防或减轻预防或减轻56第56页/共83页2 2 2 2）L-OHPL-OHPL-OHPL-OHP的的的的剂剂剂剂量量量量限限限限制制制制性性性性毒毒毒毒性性性性为为为为外外外外周周周周神神神神经经经经毒毒毒毒性性性性，主主主主要要要要表表表表现现现现为为为为肢肢肢肢端端端端麻麻麻麻木木木木、感感感感觉觉觉觉异异异异常常常常，对对对对运运运运动动动动神神神神经经经经影影影影响响

47、响响较较较较迟，毒性特点为：迟，毒性特点为：迟，毒性特点为：迟，毒性特点为：a.a.a.a.有剂量蓄积效应；有剂量蓄积效应；有剂量蓄积效应；有剂量蓄积效应；b.b.b.b.在一定的剂量范围是可逆性；在一定的剂量范围是可逆性；在一定的剂量范围是可逆性；在一定的剂量范围是可逆性；c.c.c.c.寒冷诱发或加重神经毒性。寒冷诱发或加重神经毒性。寒冷诱发或加重神经毒性。寒冷诱发或加重神经毒性。(三三)神经系统毒性神经系统毒性 57第57页/共83页（1 1 1 1）避免喝冷饮或呼吸冷空气）避免喝冷饮或呼吸冷空气）避免喝冷饮或呼吸冷空气）避免喝冷饮或呼吸冷空气,减少外界刺激减少外界刺激减少外界刺激减少外

48、界刺激,可减少不良反应的发生率可减少不良反应的发生率可减少不良反应的发生率可减少不良反应的发生率（2 2 2 2）必要时停药）必要时停药）必要时停药）必要时停药,或间隔使用；用营养神经药或间隔使用；用营养神经药或间隔使用；用营养神经药或间隔使用；用营养神经药（3 3 3 3）有研究报道）有研究报道）有研究报道）有研究报道输注钙盐或镁盐可改善急性输注钙盐或镁盐可改善急性 症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加 巴喷丁可减少毒性的发生巴喷丁可减少毒性的发生(三三)神经系统毒性防护神经系统毒性防护 58第58页/共83页（四）耳毒性（四）耳毒性 1)DDP1)DDP1)

49、DDP1)DDP治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤 常常常常表表表表现现现现为为为为高高高高频频频频部部部部分分分分听听听听力力力力（40004000400040008000Hz8000Hz8000Hz8000Hz）下下下下降降降降，发生率存在很大差异为：发生率存在很大差异为：发生率存在很大差异为：发生率存在很大差异为：3 3 3 3100100100100 总体上，高频听力丧失约占总体上，高频听力丧失约占总体上，高频听力丧失约占总体上，高频听力丧失约占3030303050505050 语音听

50、力丧失占语音听力丧失占语音听力丧失占语音听力丧失占151515152020202059第59页/共83页2)2)2)2)耳毒性发生的高危因素：耳毒性发生的高危因素：耳毒性发生的高危因素：耳毒性发生的高危因素：a.a.a.a.铂累积剂量铂累积剂量铂累积剂量铂累积剂量 b.b.b.b.头颈放疗史头颈放疗史头颈放疗史头颈放疗史 c.c.c.c.同时使用其它有耳毒性的药物同时使用其它有耳毒性的药物同时使用其它有耳毒性的药物同时使用其它有耳毒性的药物 d.d.d.d.已发生肾功能损害者已发生肾功能损害者已发生肾功能损害者已发生肾功能损害者 e.e.e.e.原有听力异常原有听力异常原有听力异常原有听力异常