第2章 生物相容性及生物学评价精选文档.ppt

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1、第2章 生物相容性及生物学评价本讲稿第一页，共三十六页目录目录人体生理环境人体生理环境生物相容性生物相容性宿主反应宿主反应 病理学反应病理学反应材料在生物体内的反应材料在生物体内的反应生物材料的生物相容性评价生物材料的生物相容性评价本讲稿第二页，共三十六页2.1 人体生理环境人体生理环境生物学环境：处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，其中包括体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。成人60%为体液，2/3于细胞内，1/3为细胞外液，外液1/5在血管内，4/5在血管外组织液存在于组织液存在于组织、细胞的间隙内组织、细胞的间隙内，绝大部分呈，绝大部分呈胶冻状胶冻状，不能自由流动，因

2、此不会因重力，不能自由流动，因此不会因重力作用而流至身体的低垂部分。将注射针头插入组织间隙内，也作用而流至身体的低垂部分。将注射针头插入组织间隙内，也不能抽出组织液不能抽出组织液。组织液凝组织液凝胶胶的基质是的基质是胶原纤维和透明质酸细丝胶原纤维和透明质酸细丝。组织液中有极小一部分呈液态，可自由流动。组织液中。组织液中有极小一部分呈液态，可自由流动。组织液中各种离子成分与血浆相同各种离子成分与血浆相同。组织液中也存在各种血浆蛋白质但其。组织液中也存在各种血浆蛋白质但其浓度明显低于血浓度明显低于血浆浆。组织液是血浆滤过毛细血管壁而形成组织液是血浆滤过毛细血管壁而形成本讲稿第三页，共三十六页人体的

3、生理环境：体温为37，由水、电解质、血糖、蛋白质等构成相对稳定的内环境。细胞外液的4/5存在于血管外构成组织液，1/5在血管内，即血浆。正常人血的相对密度为1.050-1.060，粘度为4-5（通常以水的粘度为1作为标准进行计算）。血浆的渗透压约为313mOsm/L，pH值为7.35-7.45。模拟人体生理环境的溶液：有机酸、蛋白质、酯、生物原分子、电解质、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸盐的NaCl水溶液，浓度约为0.1mol/L，溶液的pH值约为5.5（0.2）的溶液。本讲稿第四页，共三十六页2.2 生物相容性生物相容性1）定义 生生物物材材料料在在宿宿主主的的特特定定环环境境和和部部位位，

4、与与宿宿主主直直接接或或间间接接接接触触时时所所产产生生相相互互反反应应的的能能力力。生物相容性是材料在生物体内处于动态变化过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被排斥和破坏的生物学特性，又称为生物适应性和生物可接受性.材料与宿主产生相互作用所涉及生物化学、生物力学和生物电学三个反应系统。(宿主是能给病原体提供营养和场所的生物。包括人和动物)生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应的一种概念。一般地讲，就是材料植入人体后与人体相容程度，也就是说是否会对人体组织造成毒害作用.2）生物相容性分类两类：组织相容性和血液相容性本讲稿第五页，共三十六页组织相容性定

5、义：材料与组织器官接触时，不能被组织所侵蚀，材料与组织之间应有一种亲和能力组织相容性的优劣，主要取决于材料结构的化学稳定性。一般来说，相对分子质量大，分布窄或有交联结构的材料，组织相容性较好。其顺序由好到差依次为：硅橡胶、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯晴、聚酰胺、酚醛树脂、环氧树脂等。生物材料的组织相容性还与高聚物的形状和表面粗糙程度有关。动物实验证明：高聚物呈海绵状、纤维状等形状时不易诱发恶性肿瘤的发生，而片状材料容易诱发恶性肿瘤。表面平整光滑的材料与组织接触一段时间，其材料的周围可形成一层与材料无明显结合的、由纤维细胞平行排列而成的包裹组织，易引起炎症，使得肿瘤发生的潜伏期缩短。若材料表面粗

6、糙，可促使组织细胞与材料表面的黏附和结合，肿瘤发生的潜伏期延长本讲稿第六页，共三十六页血液相容性1）定义 材料与血液直接接触时，与血液相互作用不引起凝血或血栓、不损伤血液组成和功能等的能力和性能。2）表现在材料的表面首先吸附血浆蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原等；继而血小板在材料表面黏附、聚集、变形，同时血液内一系列凝血因子被激活，从而引起血栓的形成;溶血、白细胞减少等细胞水平的反映；免疫成分的改变、补体的激活以及血小板受体、二磷酸腺苷（ADP）和前列腺素的释放等分子水平的反映。本讲稿第七页，共三十六页本讲稿第八页，共三十六页3）生物材料的表面与血液成分的相互作用生物材料与血液接触，可以激

7、活凝血因子，启动凝血系统形成血栓，经内源性凝血系统实现。内源性凝血一般是从凝血因子XII激活为XIIa开始，随后相继激活其他凝血因子，形成凝血。当材料与血液接触时，血浆蛋白首先吸附于高聚物表面。一般来说，容易吸附蛋白质的材料表面不利于血小板的吸附，材料的抗凝血性能较好；容易吸附-球蛋白和纤维蛋白原的材料表面，则能加速凝血过程的形成。血小板的黏附和凝集，不仅仅与血管带电情况有关，可能还与材料表面吸附蛋白质的种类有关。血液成分与材料表面接触并相互作用，是否会造成红细胞受损而引起溶血，主要与材料表表面面积积、化化学学结结构构、材材料料表表面面的的粘附性、血液参数、凝血变化等因素粘附性、血液参数、凝血

8、变化等因素有关。本讲稿第九页，共三十六页4）生物材料表面特性对血液相容性的影响生物体与生物材料表面的接触，它们之间的初级反应必然依赖于生物材料表面的性能，如材料表面的物理性能、表面电荷、亲水性、表面自由能等，所以生物材料的表面性质在生物学反应中起着至关重要的作用。生物材料表面的粗糙度是影响血液相容性的一个重要因素。因为越粗糙的表面暴露在血液中的面积越大越粗糙的表面暴露在血液中的面积越大。表面的润湿性，即材料亲水性或疏水性是一个重要的因素。亲水性的材料表面比疏水性的材料表面更有利于细胞生长。本讲稿第十页，共三十六页人们利用血液相容性与材料表面亲水性之间的这种关系，研制和开发了许多水凝胶高聚物材料

9、。水凝胶：一种亲水性的材料，具有良好的血液相容性，但机械性能较差可通过化学或物理的方法将其接枝到机械性能较好的材料表面，这样既保持了原有的机械性能，又在材料表面形成了具有凝血作用的表面层，从而提高了材料的血液相容性。与血液接触的材料表面化学性质与材料表面电学性质紧密相关。高分子官能团的种类决定了表面电荷的种类和多少。材料表面带有负电荷，会引起某种蛋白质的吸附形成钝化层，材料对血液的毒性减小，从而使材料具有更好的血液相容性。本讲稿第十一页，共三十六页2.4 材料在生物体内的反应材料在生物体内的反应 医疗器械的复杂性主要取决于植入体对于宿主的影响以及宿主对于植入体的影响这两方面的因素。大部分的变化

10、对生物体都有不利的影响。图图2-1 几种植入材料表面在生物材料环境下常见的变化几种植入材料表面在生物材料环境下常见的变化本讲稿第十二页，共三十六页宿主反应和材料反应宿主反应和材料反应 宿主反应是宿主反应是生物机体对植入材料的反应生物机体对植入材料的反应。宿主反应的发生是。宿主反应的发生是由于生理环境的作用，导致由于生理环境的作用，导致构成材料的组分原子、分子以及颗粒、构成材料的组分原子、分子以及颗粒、碎片等代谢产物进入机体组织碎片等代谢产物进入机体组织。生物材料进入机体后，可产生以下。生物材料进入机体后，可产生以下宿主反应：宿主反应：（1 1）宿主反应）宿主反应局部组织反应，是组织对手术创伤的

11、局部组织反应，是组织对手术创伤的急性或炎性反应急性或炎性反应；全身毒性反应，是由于材料降解在合成加工及消毒过程中全身毒性反应，是由于材料降解在合成加工及消毒过程中吸收或形成吸收或形成的低相对分子质量产物造成的，有急性和慢性反应；的低相对分子质量产物造成的，有急性和慢性反应；本讲稿第十三页，共三十六页过敏反应，是由于材料降解所产生的过敏反应，是由于材料降解所产生的毒物毒物造成的；造成的；致癌、致畸、致突变反应，是由于材料中或降解产物中产生的有害物致癌、致畸、致突变反应，是由于材料中或降解产物中产生的有害物质造成的；质造成的；适应性反应，是慢性的、长期的，包括机械力对组织和材料相互作适应性反应，是

12、慢性的、长期的，包括机械力对组织和材料相互作用的影响。用的影响。材料反应是材料对生物机体作用产生的反应，材料反应的结果材料反应是材料对生物机体作用产生的反应，材料反应的结果可导致材料可导致材料结构破坏和性质改变结构破坏和性质改变，主要包括：，主要包括：（2 2）材料反应）材料反应本讲稿第十四页，共三十六页1 1）生理腐蚀）生理腐蚀 生理环境对材料的化学侵蚀作用，生理环境对材料的化学侵蚀作用，致使致使材料产生离解、氧化等材料产生离解、氧化等2 2）吸收）吸收 材料在生理环境中，可以通过吸收过程材料在生理环境中，可以通过吸收过程使其功能改变，也可导致材料物理机械性能改变；使其功能改变，也可导致材料

13、物理机械性能改变；3 3）降解及失效）降解及失效 在生理环境作用下，材料可能在生理环境作用下，材料可能被机体降解被机体降解，导致材料失效。磨损可以使修复体部件，导致材料失效。磨损可以使修复体部件之间结合受损，造成修复体失效。机械力作用也可之间结合受损，造成修复体失效。机械力作用也可能引起材料失效。能引起材料失效。本讲稿第十五页，共三十六页A A植入体对宿主的反应植入体对宿主的反应B B宿主对植入体的反应宿主对植入体的反应1.1.局部局部a.a.血液血液-材料的反应材料的反应b.b.蛋白质的吸收蛋白质的吸收c.c.凝结凝结d.d.纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解e.e.血小板的粘着，活化，释放血小板的粘

14、着，活化，释放f.f.补充活化补充活化g.g.白血球粘着，活化白血球粘着，活化h.h.溶血现象溶血现象i.i.毒性毒性j.j.改变了正常的愈合改变了正常的愈合k.k.包成囊状包成囊状l.l.外来体的反应外来体的反应m.m.形成形成血管翳血管翳n.n.感染感染o.o.形成肿瘤形成肿瘤2 2.全身反应与补体系统全身反应与补体系统a a形成血栓形成血栓b b植入体元素在血液中数量增加植入体元素在血液中数量增加c c高度过敏症高度过敏症d d淋巴颗粒的传输淋巴颗粒的传输1.1.物理机制的反应物理机制的反应 a.a.摩擦磨损摩擦磨损 b b疲劳损伤疲劳损伤 c c应力腐蚀引起断裂应力腐蚀引起断裂 d d

15、腐蚀腐蚀 e e降解及分解降解及分解2.2.生理反应生理反应 a a吸收组织物质吸收组织物质 b b酶的降解酶的降解 c.c.钙化钙化本讲稿第十六页，共三十六页2.4.1 膨胀与浸析植入材料与生物环境间最简单的相互作用形式是：在不发生反应的条件下，材料通过界面的转移。膨胀：物质从组织进入生物材料，致密的材料就会因为体积增加而发生膨胀。主要是指液体物质、周围的液相介质中的某些成分或溶质。浸析：当液体进入材料的内部，或是生物材料的某种成份溶解在组织的液体相中时，就将这种产生材料孔隙的过程。膨胀和浸析都是扩散的结果。造成膨胀最简单的情况：从固定的浓度、完全均匀的混合液体到无限大介质的扩散。吸收造成的

16、影响可以总结为：颜色的变化、体积的变化、可能还有力学性能的变化。一般情况下，作为吸收的次级效应，力学性能的变化包括：弹性模量的降低，内部粘度的增加，延展性的增加，如果植入材料与被吸收的物质发生反应，延展性也可能降低，摩擦系数的变化以及抗磨损性能的降低。导致浸析的最简单的情况：扩散物质以恒定的速率离开材料的表面。本讲稿第十七页，共三十六页膨胀和浸析引起的材料变形有不少有害的效果。膨胀的影响：膨胀会降低材料的弹性极限，而且会导致一种静态疲劳或“裂纹”的失效形式。浸析的影响：作为膨胀的相反作用，浸析对性能的影响一般不会太显著。可能发生的问题是对浸析产物的局部和系统整体的生物反应。过度浸析（例如金属晶

17、间浸析）可以导致断裂强度的降低。浸析造成的缺陷可以聚合成空洞。对刚性材料来说，如果空洞所占的体积百分比大到一定值，就会造成弹性模量的降低，其降低的数量与空洞体积百分比的二次方成正比。本讲稿第十八页，共三十六页2.4.2 腐蚀与溶解生物医用金属材料在机体内重要反应之一是腐蚀和溶解。对高分子和陶瓷材料来说，腐蚀一般不是很显著，但是也存在着问题。金属在腐蚀时发生阳极溶解反应，阳极金属溶解越多，失去的电子数越多，则由阳极输出的电量也越大。缝隙腐蚀和点蚀是两种最重要的腐蚀形式。缝隙腐蚀常发生在螺栓板材装配结构的接合间隙内。腐蚀痕迹大多在板上的孔洞处。缝隙腐蚀偶尔也发生栓与板接合的部分。在板与螺栓之间也可

18、能发生电化学腐蚀。电化学腐蚀常使螺栓与板的接触区域变色，留下像“烧焦”或“熏黑”的痕迹。本讲稿第十九页，共三十六页2.4.3 生物分子与材料表面的反应生物材料一旦植入体内用来连接、修复损伤的组织、器官等，人体的组织即将对植入体进行反应。这种反应通常只在材料与生物体接触的界面上进行的。生物分子与材料表面的反应的方式取决于植入的位置，反应的过程与材料的结构与性质有关，包括生物结合、毒性反应、排异与吸收。不同的生物材料可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或者经吸收干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击，也可影响免疫细胞的抗原识别能力或过敏性，引起病理性免疫应答，表现为

19、过敏反应或自身的免疫性疾病。化学物对免疫系统的作用具有双向性，即化学物可在不同的条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。本讲稿第二十页，共三十六页2.4.4 高分子材料的水解与降解水分的吸收特性和高分子的水解特性共同决定了材料在生理环境中的行为。酶和自由基是生物降解应该考虑的两个主要因素。一般的生物降解材料：一种人工合成的高分子有机物，或天然高分子材料，其在体内经水解、氧化反应，最终代谢产物为CO2和H2O，通过呼吸系统或泌尿系统排出体外，不在体内蓄积，几乎没有毒性作用，也不需要二次手术取出。常用的可吸收材料：有聚乙交酯、聚丙交酯、聚酰胺以及某些自增强材料等。目前，各种降解材料存在的主要问题：

20、可降解聚合物的机械性能差可吸收材料在体内的降解强度衰减过快本讲稿第二十一页，共三十六页2.5 宿主反应宿主反应2.5.1 伤口愈合过程一旦组织或器官被损伤或损坏，邻近细胞的反应就是将他们修复。任何伤口最直接的反应就是发炎。创伤形成后，伤口处的毛细血管收缩阻碍血液的流失，起凝血止血的作用。生物材料植入后形成的伤口愈合经过一系列的过程：间质细胞与纤维细胞移动到伤口处的组织坏死的组织残骸，血块等被粒细胞核巨噬细胞移走移走的成纤维细胞利用纤维素构成的支架分化胶原新的毛细血管形成内皮细胞和成纤维细胞都能够释放胶原酶，保持伤口处的胶原质含量达到平衡2-4周后，伤口处逐渐恢复和发生组织在建。在伤口愈合期间：

21、伤口组织的蛋白糖和多聚糖将会减少成纤维细胞的增值速率变得缓慢，达到胶原合成和溶解的新平衡，伤口开始愈合。在伤口修复期间，伤口的愈合过程将随着组织的变化而变化。本讲稿第二十二页，共三十六页图图2-2 生物材料在体内的反应随时间的变化生物材料在体内的反应随时间的变化机体对生物材料植入体在急性炎症反应、慢性炎症反应、粒状组织的形成和外来体响应这几个方面的变化.强度随时间的变化强度随时间的变化主要取决于植入体大小、形状、植入位置以及材料的物理化学主要取决于植入体大小、形状、植入位置以及材料的物理化学性质不同导致伤口区域的不同。性质不同导致伤口区域的不同。本讲稿第二十三页，共三十六页图图2-3 急性炎症

22、反应急性炎症反应图图2-4 局部慢性炎症反应局部慢性炎症反应肘肘部部补补体体周周围围存存在在淋淋巴巴细细胞胞和和单单核核白白血血球球，在在外外来来大大细细胞胞周周围围的的裂裂口口能能观观察察到到聚聚乙乙烯磨损的碎屑。烯磨损的碎屑。在在PTFE血血管管植植入入物物外外表表面面发发生生的的流流脓脓和和附附着着有有多多形形态态的的白白血血球球本讲稿第二十四页，共三十六页图图2-5 外来体对于完整的膝关节外来体对于完整的膝关节置换体置换体滑膜下关节囊滑膜下关节囊的聚乙烯磨的聚乙烯磨屑的反应。在磨屑小的碎片表面屑的反应。在磨屑小的碎片表面存在外来巨噬细胞和存在外来巨噬细胞和腹腔巨噬细腹腔巨噬细胞胞。金属

23、磨屑包含在腹腔巨噬细金属磨屑包含在腹腔巨噬细胞内部胞内部。图图2-5磨屑反应磨屑反应图图2-6硅硅橡橡胶胶乳乳房房补补体体界界面面上上纤纤维维囊囊的的密度密度纤维囊内部没有血管。纤维囊内部没有血管。图中乳房补体图中乳房补体开裂，显微照片顶部的椭圆形小块代开裂，显微照片顶部的椭圆形小块代表了组织于生物材料界面的硅凝胶。表了组织于生物材料界面的硅凝胶。本讲稿第二十五页，共三十六页2.5.2 免疫反应与补体系统免疫反应：人体对病原体或异物通过免疫系统时作出的防御反应。所说的免疫反应实质上就是抗原抗体反应。当病原体或异物侵入人体后,激化人体内的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。体液免疫：体内的B淋巴细胞

24、被抗原刺激后产生全身或局部性的抗体。细胞免疫：体内的T淋巴细胞被抗原刺激后产生细胞毒作用。两种免疫，前者能消灭病原体，后者可中和毒素。人体有许多物质可以作为特异性抗原，由于某种因素激活机体的免疫系统而发生免疫反应，免疫反应几乎可以发生在全身各个系统。本讲稿第二十六页，共三十六页2.5.3 全身反应系统的毒性是随着生物材料植入体内后，宿主对材料降解或产生磨粒磨损而造成的。生物材料毒性在植入体内之前必须被严格的研究和评估过。对于每一种生物材料来说，它的毒性常常有一个门槛值，低于这个值则说明生物材料不具有毒性。重复使用同种材料的反应与第一次使用这种材料的反应是相似的。由生物材料引起的免疫性反应，或是

25、材料的降解和磨损常常具有很低的门槛值。尽管增加生物材料的使用量可能不会引起恶化的反应，但是重复的使用材料时门槛值会降低或引起毒性增加。本讲稿第二十七页，共三十六页系统的毒性有免疫反应引起。当宿主受到外来物质入侵时免疫系统发出响应保护机体。高度敏感的免疫响：那些不正常的、多余的、不受控制的反应。细胞内部化学物质的释放和炎症反应的刺激会导致机体损坏。一般由于免疫反应或是材料降解和磨损引起的系统毒性是不可能被预测的，因为免疫响应取决于各个机体的基因、材料的剂量、植入的位置等。个体的免疫系统千差万别，可能与用来实验的动物差异很大。高敏感反应可以分成4中类型。本讲稿第二十八页，共三十六页由于生物材料在人

26、体内降解或磨损会引起的体系反应。生物材料释放的有毒物质可能会损坏一个特定的器官。这通常可以通过对生物材料化学分析和材料在组织内的降解和磨损产物等分析被测试出来。磨损产物的生物学反应很重要并且具有争议。很多生物材料包含有几种复合物，磨损作用也受几种物质共同的影响，正如全关节置换器的磨损颗粒有金属、高分子聚合物和陶瓷材料。材料的实际形状、尺寸和化学成分对全身的高度过敏反映作用的影响还是未知的。本讲稿第二十九页，共三十六页2.5.4 材料与肿瘤的产生肿瘤是机体在各种致瘤因子长期协同作用下，某部易感细胞群体逐渐发生的、过度的异常反应性增生，往往持续增长，且与整体不相协调。即使这些致瘤因子已经停止作用，

27、细胞的增生仍继续进行下去。本讲稿第三十页，共三十六页2.5.5 植入感染在整个炎症过程中，酶被这些细胞合成，利用和释放。同时由于细胞的数量在变化，酶的含量也是变化的。在炎症反应中，最重要的酶是溶酶体酶，它们是由炎细胞内的溶酶体释放。粒细胞早期酶活性和巨噬细胞相同，巨噬细胞后期酶活性变化。人造合成材料是无生命力的，因此免疫效应物的作用过程可能会引起免疫反应，或者是作为一种半抗原，在和其它成份结合后而引起免疫反应。本讲稿第三十一页，共三十六页本讲稿第三十二页，共三十六页2.7 生物材料的生物相容性评价生物材料的生物相容性评价评价生物相容性应从微观至宏观、从局部至整体、从静态至动态等反应过程的规律和

28、结果进行综合性评价。2.7.1 生物学评价项目的选择国际标准ISO10993-1是由ISO/TC 194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的。ISO10993的总题目是医疗器械生物学评价，有12个部分组成，分别是：实验选择指南、动物福利要求、遗传毒性致癌性和生殖毒性试验、与血液相互作用试验选择、细胞毒性试验体外法、植入后局部反应试验、环氧乙烷灭菌残留量、临床应用、与生物实验有关的材料降解、刺激与致敏试验、全身毒性试验、样品制备与标准样品。本讲稿第三十三页，共三十六页我国的生物相容性评价内容包括：（1）溶血试验评价（2）细胞毒性试验评价（3）急性全身毒性评价（4）过敏试验评价（5）刺

29、激试验评价（6）植入试验评价（7）热原试验评价（8）血液相容性试验评价（9）皮内反应试验（10）生物降解试验（11）遗传毒性试验评价（12）致癌性试验评价（13）生殖和发育毒性试验（14）亚急性毒性试验（15）慢性毒性试验（16）药物动力学试验评价本讲稿第三十四页，共三十六页2.7.2 生物学评价与新材料研究所谓的新材料是指最近发展或正在发展中的具有比传统材料更为优异性能的一类材料。目前世界上的传统材料已有几十万种，而新材料正以每年大约5%的速度增长。对于与人体直接或间接接触的医疗器械或生物材料在用于人体之前都必须进行生物学评价，以减小可能引起的不安全因素。生物学评价试验的目的是在材料或器械应用于人体之前提供最基本的安全性方面的数据。本讲稿第三十五页，共三十六页习题1.如何模拟人体生理环境？各物质的配比如何？2.用画图说明金属、高分子和陶瓷植入表面在生物环境下常见的变化3.试述人类主要组织相容性抗原的主要功能。4.植入区的有机分子是如何影响腐蚀速率的？5.简述膨胀与浸析对材料性能的影响，及其共同点和异同点。本讲稿第三十六页，共三十六页