课件-细胞因子.pptx

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1、 第一节第一节 细胞因子概述细胞因子概述 一、概念一、概念 细胞因子细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。性的低分子量蛋白质或多肽的统称。第1页/共65页 二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性 1 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量分子量 6 660 KD,200 aa60 KD,200 aa （2）存在形式存在形式 分泌型分泌型 （3）组成组成 1 1）单体）单体 大多数，如大多数，如IL-2IL-2、IL-3I

2、L-3、IL-IL-IL-5IL-5、IFN-IFN-；2 2）二聚体）二聚体 同二聚体：同二聚体：IFN-IFN-、IL-10IL-10 异二聚体：异二聚体：IL-12IL-12；3 3）三聚体）三聚体 TNFTNF。第2页/共65页 2 2合成、分泌特性合成、分泌特性 (1)(1)多源性；多源性；(2)(2)多向性；多向性；(3)(3)短时自限性分泌；短时自限性分泌；第3页/共65页 3 3作用特性作用特性 (1)(1)高效性高效性 1010-12-12mol/Lmol/L；(2)(2)主要为自分泌、旁分泌效应主要为自分泌、旁分泌效应；(3)(3)非特异性、多效性及重叠性；非特异性、多效性

3、及重叠性；(4)(4)拮抗性；拮抗性；(5)(5)双重性；双重性；(6)(6)网络效应；网络效应；(7)(7)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。组成细胞间信号分子系统。第4页/共65页第5页/共65页 第二节第二节 细胞因子的种类与功能细胞因子的种类与功能 白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素interleukinsinterleukins，ILsILs干扰素干扰素干扰素干扰素interferoninterferon，IFNIFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factortumo

4、r necrosis factor，TNFTNF集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子colony-stimulating factorcolony-stimulating factor，CSFCSF趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子chemokineschemokines生长因子生长因子生长因子生长因子growth factorgrowth factor，GFGF-六大类（按功能分类）六大类（按功能分类）第6页/共65页一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukinsinterleukins，ILsILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的能够介导白细胞间及其他细胞间相互

5、作用的细胞细胞因子。因子。（一）（一）IL-1(IL-1(又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞主要由活化的单核巨噬细胞产生。产生。2.2.存在形式存在形式 IL-1IL-1和和IL-1IL-1。3.主要生物学功能主要生物学功能 （1）局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节：协同刺激协同刺激APCAPC和和T T 细胞活化，促进细胞活化，促进B B细胞增细胞增殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期急性期 蛋白合成；引起发热和恶蛋白合成；引起发热和恶病质。质。第7页/共65页（二）（二）I

6、L-2(IL-2(又称又称T T细胞生长因子细胞生长因子,TCGF),TCGF)1.1.细胞来源细胞来源 主要由主要由T T细胞产生。细胞产生。2.2.作用方式作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.3.主要生物学功能主要生物学功能 （1 1）活化）活化T T细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；（2 2）刺激）刺激NKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAKLAK细胞产生；细胞产生；（3 3）促进）促进B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞

7、。第8页/共65页（三）IL-4 1.细胞来源细胞来源 主要由主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜碱细胞、肥大细胞及嗜碱性性 粒细胞产生。粒细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；（2 2）诱导）诱导IgG1 IgG1 和和IgEIgE产生；产生；（3 3）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化；细胞分化；（4 4）抑制）抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；（5 5）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。第9页/共65页（四）IL-6 1.细胞来源细胞来源 主要由单核巨噬细胞、主要由

8、单核巨噬细胞、Th2Th2细胞、细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产血管内皮细胞、成纤维细胞产生。生。2.主要功能主要功能 （1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化；（3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；应；（4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。第10页/共65页（五）IL-10 1.细胞来源细胞来源 主要主要Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；（2

9、 2）抑制）抑制MHC-IIMHC-II类分子和类分子和B-7B-7分子的表达；分子的表达；（3 3）抑制）抑制T T细胞合成细胞合成IL-2IL-2、IFN-IFN-等细胞因等细胞因子；子；（4 4）可促进）可促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。第11页/共65页（六）IL-12 1.细胞来源细胞来源 主要由单核主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、B B细胞产生。细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）激活和增强）激活和增强NKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN-产生；产生；（2 2）促进）促进Th0Th0向向Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2、IFN-IF

10、N-；（3 3）增强）增强CD8CD8+CTLCTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；（4 4）可协同）可协同IL-2IL-2诱生诱生LAKLAK细胞；细胞；（5 5）抑制）抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化和细胞分化和IgEIgE合成。合成。第12页/共65页 二、干扰素二、干扰素(interferon,IFN)（一）分型分型 (根据其来源、结构及生物学性质根据其来源、结构及生物学性质)1.1.I型型 IFN-、IFN-（1）细胞来源细胞来源 1）IFN-白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；2）IFN-成纤维细胞产生（二者结合相同受体）成纤维细胞产生（二

11、者结合相同受体）；（2）主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，polyI-C(人工合成双股人工合成双股RNA)。2.II型型 IFN-（1）主要主要细胞来源细胞来源 活化的活化的Th1细胞、细胞、CD8+CTL和和 NK细胞；细胞；（2）主要诱生剂主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。抗原或有丝分裂原。第13页/共65页（二）主要生物学活性主要生物学活性 1.1.型干扰素型干扰素 （1 1）抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤 1 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强增强NKNK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）

12、促进促进MHC-MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTL对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2 2）免疫调节：）免疫调节：与与型干扰素类似。型干扰素类似。第14页/共65页 2.2.型干扰素型干扰素（1 1）主要起免疫调节作用）主要起免疫调节作用 1 1）活化巨噬细胞；）活化巨噬细胞；2 2）促进）促进APC(s)APC(s)表达表达MHC-MHC-类分子，提高抗原类分子，提高抗原 递呈能力；递呈能力；3 3）促进）促进MHC-MHC-类分子表达和增强类分子表达和增强CTLCTL细胞的杀细胞的杀伤活性伤活性;4)4)增强增强NKNK细胞的杀伤

13、活性；细胞的杀伤活性；5 5）促进）促进B B细胞分化、增殖；细胞分化、增殖；6 6）抑制）抑制Th2Th2细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。（2 2）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用(与与型干扰素类似型干扰素类似)。第15页/共65页摘自Microbiology and Immunology on-line第16页/共65页名称名称名称名称氨基酸数氨基酸数氨基酸数氨基酸数受体受体受体受体产生细胞产生细胞产生细胞产生细胞功能功能功能功能IFN-IFN-166166CD118CD118白细胞白细胞白细胞白细胞抗病毒，促进抗病毒，促进抗病毒，促进抗病毒，促进MHC IMHC I

14、类分子类分子类分子类分子的表达的表达的表达的表达IFN-IFN-166166CD118CD118成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，促进抗病毒，促进抗病毒，促进抗病毒，促进MHCIMHCI类分子类分子类分子类分子的表达的表达的表达的表达IFN-IFN-143143CD119CD119T T细胞、细胞、细胞、细胞、NKNK细胞细胞细胞细胞激活巨噬细胞，促进激活巨噬细胞，促进激活巨噬细胞，促进激活巨噬细胞，促进MHCMHC分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2Th2细胞细胞细胞细胞干扰素 表表1 1第17页/共65页第18

15、页/共65页三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（一）（一）TNF-1.组成及分子量组成及分子量 同源三聚体同源三聚体,51 KD。2.细胞来源细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）；T细胞、细胞、NK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。第19页/共65页3.3.主要功能主要功能主要功能主要功能(1)(1)(1)(1)低浓度低浓度低浓度低浓度 -自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1)1)1)1)诱导炎症反应诱导炎症反应诱导炎症

16、反应诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达ICAM-1ICAM-1ICAM-1ICAM-1，促白细胞，促白细胞，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子子子(如如如如IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-8IL-8IL-8IL-8、TNF-TNF-TNF-TNF-等等等等)，导，导，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致

17、炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)2)2)2)促进促进促进促进MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTLCTLCTL对靶细胞对靶细胞对靶细胞对靶细胞(如如如如 病毒感染细胞病毒感染细胞病毒感染细胞病毒感染细胞)的杀伤。的杀伤。的杀伤。的杀伤。3)3)3)3)杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏直接杀伤，引起组织出血坏直接杀伤，引起组织出血坏直接杀伤，引起组织出血坏死。死。死。死。第20页/共65页 (2)(2

18、)(2)(2)高浓度高浓度高浓度高浓度-内分泌效应内分泌效应内分泌效应内分泌效应 1 1 1 1）引起发热；）引起发热；）引起发热；）引起发热；2 2 2 2）协同）协同）协同）协同IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；3 3 3 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4 4 4 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液

19、质；5 5 5 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。第21页/共65页（二）TNF-又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT）与）与TNF-TNF-的氨基酸序列为的氨基酸序列为28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源细胞来源 激活的激活的T T细胞。细胞。2.生物学功能生物学功能 （1）与与TNF-相似，在局部发挥效应；相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面与细胞表面LT-形成复合物，发挥作形成复合物，发挥作用。用。第22页/共65页肿瘤坏死家族细

20、胞因子名称名称名称名称氨基酸数氨基酸数氨基酸数氨基酸数受体受体受体受体产生细胞产生细胞产生细胞产生细胞功能功能功能功能TNF-TNF-157157CD120aCD120aCD120bCD120b巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞NKNK细胞细胞细胞细胞T T细胞细胞细胞细胞局部炎症局部炎症局部炎症局部炎症激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞TNF-TNF-171171CD120aCD120aCD120bCD120bT T细胞细胞细胞细胞B B细胞细胞细胞细胞杀伤杀伤杀伤杀伤激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞激活内皮细胞CD40LCD40L261261CD40CD40T T细胞细胞细

21、胞细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞B B细胞激活细胞激活细胞激活细胞激活类别转换类别转换类别转换类别转换FasLFasL278278CD95CD95T T细胞细胞细胞细胞诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡表表2 2第23页/共65页 四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony-stimulating factor，CSF)（一）总述 1.概念概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（mul

22、ti-CSF）、IL-7等等。第24页/共65页（二）分述（二）分述 1.干细胞因子干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式存在形式 跨膜型、分泌型跨膜型、分泌型 （2）细胞来源细胞来源 骨髓基质细胞骨髓基质细胞 （3）生物学功能生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体（配体（Flt3 ligand，FL）（1）存在形式存在形式 跨膜型、分泌型跨膜型、分泌型 （2）细胞来源细胞来源 基质细胞。基质细胞。（3）生物学功能生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分刺激原始造

23、血干细胞的增殖和分化。化。第25页/共65页3.粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内皮内皮 细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能生物学功能 1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)（1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内内 皮细胞、成纤维细胞等。皮细胞、成

24、纤维细胞等。（2）生物学功能生物学功能 1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。活间。第26页/共65页 5.巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源细胞来源 单核单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞胞 内皮细胞、内皮细胞、上皮细胞等。上皮细胞等。(2)生物学功能生物学功能 1）刺激单核刺激单核-巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化；2）延长单核延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素

25、（红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源细胞来源 肾小管周围间质细胞。肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。胞。7.血小板生成素血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。板。第27页/共65页集落刺激因子名称名称名称名称氨基酸数氨基酸数氨基酸数氨基酸数受体受体受体受体产生细胞产生细胞产生细胞产生细胞功能功能功能功能GMGMCS

26、FCSF127127CD116CD116巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞T T细胞细胞细胞细胞刺激髓样单核细胞刺激髓样单核细胞刺激髓样单核细胞刺激髓样单核细胞（espesp树突状细胞）的树突状细胞）的树突状细胞）的树突状细胞）的增殖分化增殖分化增殖分化增殖分化G GCSFCSF177/174177/174G-CSFRG-CSFR成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发刺激中性粒细胞的发刺激中性粒细胞的发刺激中性粒细胞的发育和分化育和分化育和分化育和分化EPOEPO165165EPoREPoR肾细胞肾细胞肾细胞肾细胞肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞刺激红

27、细胞前体细胞刺激红细胞前体细胞刺激红细胞前体细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟的分化成熟的分化成熟的分化成熟TPOTPO332332平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的刺激骨髓巨核细胞的刺激骨髓巨核细胞的刺激骨髓巨核细胞的分化成熟分化成熟分化成熟分化成熟表表3 3第28页/共65页作者：Dr Colin Hewitt 第29页/共65页作者：Dr Colin Hewitt 第30页/共65页第31页/共65页细胞因子在细胞因子在B B细胞的生长与分化中的功能细胞的生长与分化中的功能第32页/共65页第33页/共65页第34页/共65页 五、趋化因子（五、趋化因子（chemo

28、kineschemokines）（一）概念概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白激白 细胞活化的小分子蛋白。细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC1.CXC亚族（亚族（亚族）亚族）氨基端的两个半胱氨氨基端的两个半胱氨酸被酸被 其它任一氨基酸分开。其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素白细胞介素-（IL-8IL-8）-为主要代表。为主要代表。1）细胞来源细胞来源 活化的单核活化的单核-巨噬细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细胞、胞、成纤维细胞和巨核细胞。成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能主要功能 趋

29、化中性粒细胞，介导炎症反趋化中性粒细胞，介导炎症反应。应。第35页/共65页第36页/共65页 2.CC2.CC亚族亚族(亚族亚族)-)-氨基端的两个半胱氨酸相氨基端的两个半胱氨酸相邻邻 MCP-1(MCP-1(单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)为主要代表为主要代表 1)细胞来源细胞来源 活化的活化的T T细胞。细胞。2)主要功能主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞趋化并活化单个核细胞（单核细胞和和T T细细 胞）胞）。3.C3.C亚族亚族(亚族亚族)-)-氨基端只含有一个半胱氨氨基端只含有一个半胱氨酸。酸。1)1)成员成员 lymphotactin-lymphotactin-和

30、和lymphotactin-lymphotactin-。2)主要功能主要功能 趋化淋巴细胞。趋化淋巴细胞。4.CX3C4.CX3C亚族（亚族（亚族）亚族）-两个半胱氨酸被三个两个半胱氨酸被三个氨基氨基 酸隔开酸隔开。1)成员成员 Fractalkine。2)主要功能主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化淋巴细胞和巨噬细胞。第37页/共65页趋化因子类类类类名称名称名称名称受体受体受体受体产生细胞产生细胞产生细胞产生细胞功能功能功能功能CXCCXCIL-8IL-8CXCR1CXCR1CXCR2CXCR2巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞角化

31、细胞，内皮细胞角化细胞，内皮细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细趋化激活中性粒细趋化激活中性粒细趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成CCCCMIP-1MIP-1 CCR1,3,5CCR1,3,5T T细胞，单核细胞细胞，单核细胞细胞，单核细胞细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与抗病毒，与抗病毒，与抗病毒，与HIV-1HIV-1竞争结合受体，促竞争结合受体，促竞争结合受体，促竞争结合受体，促进进进进Th1Th1反应反应反应反应MIP-1MIP-

32、1 CCR1,3,5CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞与与与与HIV-1HIV-1竞争结合竞争结合竞争结合竞争结合受体受体受体受体MCP-1MCP-1CCR2BCCR2B巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟的分化成熟的分化成熟的分化成熟RANTSRANTSCCR1,3,5CC

33、R1,3,5T T细胞，血小板细胞，血小板细胞，血小板细胞，血小板内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活颗粒，激活颗粒，激活颗粒，激活T T细胞细胞细胞细胞C CLymphotactinLymphotactinT T细胞细胞细胞细胞淋巴细胞的移行淋巴细胞的移行淋巴细胞的移行淋巴细胞的移行C3XCC3XCFanctalkineFanctalkine单核细胞，内皮细胞单核细胞，内皮细胞单核细胞，内皮细胞单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞白细胞和内皮细胞白细胞和内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附的黏附的黏附的黏附表表4 4第38页/共6

34、5页 六、生长因子（六、生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）(一一)包括包括 1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长成纤维细胞生长因子因子)；4.NGF(nerve growth factor，神经生长因子神经生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长血小板源性生长因子因子

35、)；6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生血管内皮细胞生长因子长因子)等等。第39页/共65页(二二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源细胞来源 T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂）(1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生；(2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T T细胞依赖性多克隆抗体的产细胞依赖性多克隆抗体的产生；生；(3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细胞活化和I

36、L-2IL-2的的LAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用；(4)(4)抑制抑制MM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；(5)(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑平滑 肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合合；(6)(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF-，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答。第40页/共65页第三节第三节 细胞因子受体家族及信号传导机细胞因子受体家族及信号传导机制制 膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏

37、水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）第41页/共65页（一）细胞因子受体家族分五类（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征根据膜外区结构特征 1.1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 (1)结构特点结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体的受体。第42页/共65页2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(造血因子受体家族造血因子受体家族)（1 1）结构特点）结构特点 膜外区近氨基端有二个膜外区近氨基端有二个不连续不连

38、续保守半保守半 胱氨酸残基（胱氨酸残基（C C），其羧基端），其羧基端 存在存在Trp-Ser-X-Trp-Ser-X-Trp-Ser Trp-Ser（WSXWSWSXWS，X X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6 IL-6、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-11IL-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。3.3.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(干扰素受体家族干扰素受体家族)（1 1

39、）结构特点结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱胱 氨酸残基。氨酸残基。（2 2）成员包括）成员包括 I I 型、型、IIII型型IFNIFN的受体的受体 。第43页/共65页4.4.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(TNF/NGF(TNF/NGF受体家族受体家族)（1 1）结构特点）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。膜外区富含半胱氨酸基序。（2 2）成员包括）成员包括 TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白及蛋白及 CD40CD40分子。分子。5.5.趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家

40、族)（1 1）结构特点）结构特点 含有含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 (-螺旋结螺旋结 构构)，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白(结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白)结合，将结合，将 信号转导入细胞内部。信号转导入细胞内部。（2 2）成员包括）成员包括 CXCR-CXCR-结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如 IL-8IL-8）CCR-CCR-结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-MCP-1 1）。）。第44页/共65页第45页/共65页（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.1.肽链组成肽链组成 (1)(1)一条肽链一

41、条肽链 -如如EPOEPO、G-CSFG-CSF的受体及趋化因的受体及趋化因子子 受体家族成员；受体家族成员；(2)(2)二条肽链二条肽链 -如如IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSGM-CS的受体等；的受体等；(3)(3)三条肽链三条肽链 -如如IL-2IL-2及及IL-15IL-15的受体的受体。第46页/共65页2 2共同信号链共同信号链(或共同亚单位或共同亚单位)(1)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有导有 关的肽链。关的肽链。(2)(2)目前发现有三种共同亚单位目前发现有三种共同亚单位 1)链（链（cc）IL-2I

42、L-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-15IL-15的受体共有；的受体共有；2)链链 IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF的受体共有的受体共有；3)gp130 IL-6gp130 IL-6、IL-12IL-12的受体共有的受体共有。第47页/共65页（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体 1.1.存在存在 血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。2.2.包括包括 sIL-1sIL-1、sIL-2sIL-2、sIL-4sIL-4、sIL-5sIL-5、sIL-6sIL-6、sIL-7sIL-7、sIL-8sIL-8、sG-CSFsG-C

43、SF、sGM-CSFsGM-CSF、sIFN-sIFN-、sTNFsTNF受体等。受体等。3.可能作用可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。子的作用。（2）与细胞因子结合与细胞因子结合,转运至机体相关部位，转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。作用。第48页/共65页 第四节第四节 细胞因子在临床上的应用细胞因子在临床上的应用 一、参与感染引起的炎症反应一、参与感染引起的炎症反应 如如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8 IL-8 等。等。二、促进肿

44、瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移 如如TGF-TGF-、IL-10 IL-10、IL-6IL-6等等。三、介导移植排斥反应介导移植排斥反应 如如IL-2IL-2、IFN-IFN-等等。第49页/共65页四、介导免疫性疾病四、介导免疫性疾病 1.1.免疫缺陷免疫缺陷 如如IL-2IL-2受体受体链基因链基因(X(X染色体染色体)突变突变 IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL-9IL-9及及IL-15IL-15等细胞因子功能障碍。等细胞因子功能障碍。2.2.超敏反应超敏反应 如如IL-4IL-4、IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。3.3.自身免疫性疾病自身免疫性疾病

45、 如如IFN-IFN-、IL-2IL-2等细胞因子等细胞因子。第50页/共65页 五、五、细胞因子与疾病的诊断及治疗细胞因子与疾病的诊断及治疗 第51页/共65页表1 细胞因子在疾病诊断中的作用诊断诊断诊断诊断指标指标指标指标T T T T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-5IL-5IL-5IL-5、IFN-IFN-IFN-IFN-等等等等类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克TNF-TNF-TNF-TNF-（血清（血清（血清

46、（血清）类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎IL-1IL-1、IL-6IL-6及及及及TNF-TNF-（关节囊滑液）（关节囊滑液）（关节囊滑液）（关节囊滑液）白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、AIDSAIDS、移植排斥反应等、移植排斥反应等、移植排斥反应等、移植排斥反应等sIL-2RsIL-2R（血清）（血清）（血清）（血清）慢性血清病、免疫复合物肾病慢性血清病、免疫复合物肾病慢性血清病、免疫复合物肾病慢性血清病、免疫复合物肾病IL-1IL-1（血清）（血清）（血清）（血清）第52页/共65页表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用分类分类

47、分类分类疾病疾病疾病疾病细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段 补充疗法补充疗法补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法阻断疗法阻断疗法炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应疱疹性角膜炎疱疹性角膜炎疱疹性角膜炎疱疹性角膜炎乙型肝炎等乙型肝炎等乙型肝炎等乙型肝炎等IFN-IFN-IFN-IFN-类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎IL-10IL-10IL-10IL-10恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤肾细胞癌肾细胞癌肾细胞癌肾细胞癌黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤IL-2IL-2IL-2IL-2 多种多种多种多种肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤IL-1IL-1IL-1IL-18

48、 8 8 8、IL-10IL-10IL-10IL-10、IL-IL-IL-IL-12121212、G-CSFG-CSFG-CSFG-CSF、IFN-IFN-IFN-IFN-、IFN-IFN-IFN-IFN-、TNF-TNF-TNF-TNF-等等等等(转转转转基因基因基因基因)自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病多发性硬化症多发性硬化症多发性硬化症多发性硬化症IFN-IFN-SLESLE抗抗抗抗IL-6 McAbIL-6 McAb类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎IFN-IFN-、IL-1IL-1抑抑抑抑制剂和抗制剂和抗制剂和抗制剂和抗TNF-TNF-M

49、cAbMcAb第53页/共65页分类分类分类分类疾病疾病疾病疾病细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段 补充疗法补充疗法补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法阻断疗法阻断疗法移植排斥移植排斥移植排斥移植排斥骨髓移植骨髓移植骨髓移植骨髓移植IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-3IL-3IL-3IL-3、IL-6IL-6IL-6IL-6、GM-CSFGM-CSFGM-CSFGM-CSF等等等等移植排斥移植排斥移植排斥移植排斥IL-10IL-10IL-10IL-10抗抗抗抗IL-2IL-2IL-2IL-2受体受体受体受体链链链链McAbMcAbMcAbMcAb造血系统疾病造

50、血系统疾病造血系统疾病造血系统疾病造血功能异常造血功能异常造血功能异常造血功能异常CSFsCSFsCSFsCSFs肾性贫血肾性贫血肾性贫血肾性贫血EPOEPOEPOEPO白细胞减少白细胞减少白细胞减少白细胞减少M-CSFM-CSFM-CSFM-CSF表表2-22-2 细胞因子在疾病治疗中的作用细胞因子在疾病治疗中的作用第54页/共65页 本本 章章 要要 点点 1.1.细胞因子的共同特性；细胞因子的共同特性；2.2.细胞因子的分类及生物学活性。细胞因子的分类及生物学活性。第55页/共65页第56页/共65页作者：Dr Colin Hewitt 第57页/共65页第58页/共65页第59页/共6