原料药生产工艺及特性鉴定黄晓龙.pptx

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1、1一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语 目目目目 录录录录第1页/共50页2一、前一、前 言言CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息）、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。第2页/共50页3原料药质量控制体系 生产过程控制 终产品控制 物料控制 包材控制环境控制过程控制 工艺参数中间体控制前 言第3页/共50页4二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读3.

2、2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发第4页/共50页53.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1 1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2 2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3 3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数参数（4 4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟

3、定批量范围3.2.S.2 生产信息第5页/共50页6（1）工艺流程图（Flow Chart）应包括如下信息：应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pHpH值等）值等）各步骤的过程控制点各步骤的过程控制点 3.2.S.2 生产信息第6页/共50页7第7页/共50页8（2）

4、工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。参数以及中间体的质控指标。关注：关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准

5、的产品符合标准的产品3.2.S.2 生产信息第8页/共50页9举例：举例：某药物生产需经过某药物生产需经过5 5步反应，工艺描述如下：步反应，工艺描述如下：步骤步骤1 1：*的烃基化反应（或的烃基化反应（或*的制备）的制备）成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 生产信息第9页/共50页10 举例（续）：举例（续）：500L500L的的反反应应釜釜（重重要要设设备备需需说说明明材材质质和和型型号号）中中加加入入200L200L二二氯氯甲甲烷烷，搅搅拌拌条条件件下下加加入入75kg75kg的的S

6、M1SM1和和60L60L的的溴溴乙乙酸酸叔叔丁丁酯酯，再再加加入入1kg1kg的的ZnClZnCl2 2，50506060条条件件下下搅搅拌拌反反应应2 23h3h，锚锚式式搅搅拌拌桨桨，转转速速200rpm200rpm；HPLCHPLC法法检检测测反反应应终终点点，当当起起始始原原料料SM1SM1的的剩剩余余量量小小于于1%1%时时视视为为反反应应完完全全。反反应应完完毕毕，反反应应液液在在9090条条件件下下浓浓缩缩至至*L L，冷冷却却至至*析析晶晶，得得到到约约90kg90kg中中间间体体1 1，收收率率范范围围为为*%*%。经经检检验验，中间体中间体1 1质量符合其内控标准后，用于

7、下步反应。质量符合其内控标准后，用于下步反应。3.2.S.2 生产信息第10页/共50页11（3 3）生产设备）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关关注注：需需与与生生产产现现场场检检查查所所用用工工艺艺信信息息表表中中的的信信息息一致一致（4 4）批量范围）批量范围 说明大生产的拟定批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距注册批和拟定大生产批之间批量的差距例例如如：某某药药物物注注册册批批量量为为40kg40kg，商商业业化化生生产产每每批批次次的拟定批量范围为的拟定批量范围为30kg130kg30kg

8、130kg。3.2.S.2 生产信息第11页/共50页123.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤所使用的步骤 明确标准（项目、检测方法和限度）明确标准（项目、检测方法和限度）提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）物料控制信息表物料控制信息表物料名称物料名称物料名称物料名称 质量标准质量标准质量标准质量标准 生产商生产商生产商生产商 使用步骤使用步骤

9、使用步骤使用步骤 A AUSP31USP31*步骤步骤步骤步骤1 1B BCP2010CP2010版版版版*步骤步骤步骤步骤1 1E E企业标准企业标准企业标准企业标准*步骤步骤步骤步骤2 2GG步骤步骤步骤步骤3 33.2.S.2 生产信息第12页/共50页133.2.S.2.3 物料控制（续）起始原料（起始原料（SMSM）GMP GMP监管的起点监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低后续反应的投料比例不符，副产

10、物增加，收率降低 反应异常，甚至无法进行，如：反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒催化毒物的存在使催化剂中毒 -水分含量高使格氏反应不能正常进行水分含量高使格氏反应不能正常进行 -3.2.S.2 生产信息第13页/共50页14起始原料（续）研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准起始原料的质控标准项目的针对性（应项目的针对性（应结合起始原料的结合起始原料的工艺进行分析控制）进行分析控制）-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可能被带入

11、终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目制项目 -手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目3.2.S.2 生产信息第14页/共50页15起始原料（续）起始原料的质控标准起始原料的质控标准限度的合理性限度的合理性 三批三批SMSM的含量实测结果皆在的含量实测结果皆在98%98%以上，标准限度定为以上，标准限度定为 95%95%，依据不充分。，依据不充分。某某SMSM中含有中含有10%10%的杂质的杂质A A，研究结果显示其存在对后，研究结果显示其存在对后 续反应无影响，终产品中无杂质续反应无影响，终

12、产品中无杂质A A及其他及其他0.1%0.1%的杂质的杂质 存在，存在，SMSM标准中杂质标准中杂质A A的限度定为的限度定为10%10%。关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响产品的影响3.2.S.2 生产信息第15页/共50页16 起始原料（续）从从SMSM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SMSM的结构复杂，的结构复杂，监管机构可能要求申请人：监管机构可能要求申请人：固定固定SMSM的来源，提供的来源，提供其其生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提结合其生产工艺

13、制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况质情况 提供对提供对SMSM生产商的审计报告，并对生产厂进生产商的审计报告，并对生产厂进行行延伸延伸检查检查3.2.S.2 生产信息第16页/共50页173.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（关键（CriticalCritical）：为保证药品符合要求而确立的必须）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。试验要求或其他有关的参数或项目。ICH

14、Q7AICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。明显影响。需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定3.2.S.2 生产信息第17页/共50页183.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤：关键步骤：在在3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生生产产工工艺艺和和过过程程控控制制中中需需提提供供全全部部的的工工艺艺步步骤骤（关关键键/非非关关键键），本本模模块块重重点点阐阐述述关关键键

15、工工艺步骤。艺步骤。列列出出所所有有关关键键步步骤骤（包包括括终终产产品品的的精精制制、纯纯化化工工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。提供确定提供确定关键步骤关键步骤/关键工艺参数控制范围的关键工艺参数控制范围的依依据。据。3.2.S.2 生产信息第18页/共50页19关键步骤的界定关键步骤的界定（1 1）依据经验）依据经验“平顶型平顶型”反应反应 和和“尖顶型尖顶型”反应反应尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响

16、 例如：付例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的 干燥情况干燥情况3.2.S.2 生产信息第19页/共50页20关键步骤的界定（续）（2 2）依据前期（小试）依据前期（小试/中试）研究的结果中试）研究的结果 3.2.S.2 生产信息水解步骤：水解步骤：pHpH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6C2/C6比值有比值有 直接影响直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤

17、界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制水解水解淀粉淀粉水解产物水解产物羟乙基化羟乙基化羟乙基淀粉羟乙基淀粉第20页/共50页21关键步骤的界定（续）（3 3）依据惯例）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大越大 如，如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响度控制的影响3

18、.2.S.2 生产信息第21页/共50页223.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 中间体控制：中间体控制：列列出出已已分分离离中中间间体体的的质质量量控控制制标标准准，包包括括项项目目、方方法法和限度，并提供必要的方法学验证资料和限度，并提供必要的方法学验证资料 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中 出现的各种偏差出现的各种偏差 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等 后处理操作后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和去向关注：各中间体中的杂质溯源和去向 3.2.S.2 生产信息第

19、22页/共50页233.2.S.2.5 工艺验证和评价 工艺验证（工艺验证（Process ValidationProcess Validation）系系统统论论证证药药品品的的生生产产步步骤骤、过过程程、设设备备、原原材材料料、人人员员等等因因素素，保保证证生生产产工工艺艺能能够够达达到到预预定定的的结结果果，并并保保持持药药品品生生产的一致性和连续性所进行的研究工作。产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的 药品，实现生产过程的最优化药品，实现生产过程的最优化 根据研究结果确定各关键工艺

20、参数在实际生产时的控制根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制 范围范围3.2.S.2 生产信息第23页/共50页243.2.S.2.5 工艺验证和评价（续）目前要求：目前要求：无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样 稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验 证承诺书证承诺书 提示：提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版 本号，且由合适人员（如本号，且由

21、合适人员（如QAQA、QCQC质量及生产负责质量及生产负责 人等）签署人等）签署 3.2.S.2 生产信息第24页/共50页253.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持

22、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持 性验证研究资料性验证研究资料3.2.S.2 生产信息第25页/共50页263.2.S.2.6 生产工艺的开发（续）关注：关注：应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其 是关键工艺参数的确定是关键工艺参数的确定 从小试从小试中试中试大生产的规模，以及规模发生变更所带来大生产的规模，以及规模发生变更所带来 的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明，的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因并说明变更的原因 每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数每

23、个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数 应有充分的依据应有充分的依据3.2.S.2 生产信息第26页/共50页273.2.S.2.6 生产工艺的开发 工艺研究数据汇总表：工艺研究数据汇总表：批号批号批号批号试制试制试制试制日期日期日期日期试制试制试制试制地点地点地点地点试制目的试制目的试制目的试制目的/样品用途样品用途样品用途样品用途批量批量批量批量收率收率收率收率工艺工艺工艺工艺 样品质量样品质量样品质量样品质量含量含量含量含量杂质杂质杂质杂质性状等性状等性状等性状等3.2.S.2 生产信息关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况

24、，为终产品质量标 准的确定提供依据。准的确定提供依据。第27页/共50页28小结：牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工 艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通 过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定关过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定关 键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持 续生产出符合质量要求药品的生产工艺续生

25、产出符合质量要求药品的生产工艺 强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间 体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯 源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控源，并分析杂质的去向，依据杂质的变化情况和杂质的控 制情况制定相应的质量标准制情况制定相应的质量标准3.2.S.2 生产信息第28页/共50页293.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质（1 1）结构确证）结构确证（2 2）理化性质）理化性质3.2.S.3.2

26、杂质三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读第29页/共50页303.2.S.3.1 结构和理化性质（1 1）结构确证）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行 全面全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或结晶溶剂或 者多晶型问题要详细说明者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到 对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的 研究数据和图谱并进行解

27、析研究数据和图谱并进行解析 参照参照SFDASFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指 导原则导原则3.2.S.3 特性鉴定第30页/共50页313.2.S.3.1 结构和理化性质（2 2）理化性质）理化性质 提提供供详详细细的的理理化化性性质质信信息息，包包括括：性性状状；熔熔点点或或沸沸点点；比比旋旋度度，溶溶解解性性，吸吸湿湿性性等等，将将用用于于制制剂剂生生产产的的物物理理形形态态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等 重重点点关关注注与与制制剂剂性性能能及及生生产产相相关关的的关关键键理理化化性性

28、质质，提提供供研研究究方方法法和和结结果果，如如：溶溶解解性性（不不同同溶溶剂剂、不不同同pHpH）、晶型、粒度、吸湿性等晶型、粒度、吸湿性等3.2.S.3 特性鉴定第31页/共50页323.2.S.3.2 杂质 列列出出产产品品中中可可能能含含有有的的杂杂质质（有有机机杂杂质质，无无机机杂杂质质，残残留留溶溶剂剂和和催催化化剂剂），分分析析杂杂质质的的来来源源，提提供供控控制制限限度度。对对于于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）。3.2.S.3 特性鉴定杂质情况分析表杂质情况分析表杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结

29、构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控制限度杂质控制限度杂质控制限度杂质控制限度是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准第32页/共50页333.2.S.3.2 杂质（续）本本讲讲主主要要对对工工艺艺杂杂质质（起起始始原原料料、中中间间体体、副副产产物物等等相相关关物物质质）进进行行杂杂质质溯溯源源和和杂杂质质谱谱分分析析，降降解解产产物物、残残留留溶溶剂剂等等其其他他杂杂质质的的分分析析和和方方法法学学验验证证研究将在质量研究部分重点讲述。研究将在质量研究部分重点讲述。3.2.S.3 特性鉴定第33页/共50页343.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析杂质谱分析分

30、析杂质的来源分析杂质的来源 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析括实际存在的和潜在的杂质进行分析 起始原料中引入起始原料中引入 合成中未反应完全的反应物合成中未反应完全的反应物 中间体中间体 副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 副产物的相关产物（进一步反应产物）副产物的相关产物（进一步反应产物）降解产物降解产物 3.2.S.3 特性鉴定第34页/共50页353.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析的意义：杂质谱分析的意义：是是建建立立可可靠靠的的杂杂质质检检查查方方

31、法法的的重重要要基基础础，是是保保证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。从从理理论论上上推推导导出出杂杂质质结结构构，便便于于杂杂质质定定性性和和文文献比对。献比对。为为杂杂质质对对照照品品的的获获得得提提供供信信息息，便便于于杂杂质质对对照照品的合成或外购品的合成或外购 。3.2.S.3 特性鉴定第35页/共50页363.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析的方法：杂质谱分析的方法：结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物根据工艺路线推测可能的副反应产物 根据副产物的结构推测副产物的后

32、续产物根据副产物的结构推测副产物的后续产物 其他：其他：副产物与终产品的进一步反应产物？副产物与终产品的进一步反应产物？不同步骤的副产物之间的相互反应产物？不同步骤的副产物之间的相互反应产物？3.2.S.3 特性鉴定第36页/共50页373.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱分析举例杂质谱分析举例异烟肼合成中的杂质谱分析异烟肼合成中的杂质谱分析3.2.S.3 特性鉴定4-4-氰基吡啶氰基吡啶异烟酰胺异烟酰胺异烟肼异烟肼工艺杂质分析：工艺杂质分析：-起始原料起始原料4-4-氰基吡啶引入的杂质氰基吡啶引入的杂质 -水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质 -缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生

33、的杂质第37页/共50页38异烟肼杂质谱分析（续）异烟肼杂质谱分析（续）起始原料起始原料4-4-氰基吡啶中的杂质分析氰基吡啶中的杂质分析4-4-氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：3.2.S.3 特性鉴定4-4-甲基吡啶甲基吡啶 3-3-甲基吡啶甲基吡啶 3-3-氰基吡啶氰基吡啶 异烟酸异烟酸 异烟酰胺异烟酰胺第38页/共50页39异烟酸异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生烟酰胺烟酰胺：3-3-氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物3.2.S.3 特性鉴定异烟肼杂质谱分析（续）异烟肼杂质谱分析（续）水解反应步骤杂质分析水解反应步骤杂质

34、分析4-4-氰基吡啶氰基吡啶：未反应的起始原料：未反应的起始原料第39页/共50页403-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物3.2.S.3 特性鉴定异烟肼杂质谱分析（续）异烟肼杂质谱分析（续）缩合反应步骤杂质分析缩合反应步骤杂质分析第40页/共50页413.2.S.3 特性鉴定异烟酸和异烟肼发生的副反应异烟酸和异烟肼发生的副反应异烟肼杂质谱分析（续）异烟肼杂质谱分析（续）缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质？第41页/共50页423.2.S.3 特性鉴定异烟肼杂质谱分析（续）异烟肼杂质谱分析（续）缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质异烟酸异烟酸：异烟酰胺进

35、一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生异烟酰胺异烟酰胺：未反应的中间体：未反应的中间体肼肼：反应试剂：反应试剂3-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物第42页/共50页433.2.S.3 特性鉴定异烟肼杂质情况分析表杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准3-3-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶及后续转化及后续转化及后续转化及后续转化产物产物产物产物起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质及后的杂质及后的

36、杂质及后的杂质及后续转化产物续转化产物续转化产物续转化产物4-4-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质的杂质的杂质的杂质4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶未反应的起未反应的起未反应的起未反应的起始原料始原料始原料始原料第43页/共50页443.2.S.3 特性鉴定异烟肼杂质情况分析表（续）杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸起始原料中的杂质、起始原料中的

37、杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、反应副产物、反应副产物、反应副产物、反应副产物、降解产物降解产物降解产物降解产物异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、降解产物降解产物降解产物降解产物第44页/共50页45小结：原原料料药药都都应应进进行行杂杂质质谱谱分分析析，为为工工艺艺的的优优化化、过过程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据 原原料料药药杂杂质质情情况况一一般般与与原原料料药药的的生生产产工工艺艺和和所所

38、用用起起始始原原料料有有关关，通通过过对对起起始始原原料料和和工工艺艺过过程程的的系系统统分析，全面了解产品中的杂质情况分析，全面了解产品中的杂质情况 在在杂杂质质谱谱分分析析的的基基础础上上，针针对对性性的的建建立立有有关关物物质质检查方法，以有效控制产品质量检查方法，以有效控制产品质量3.2.S.3 特性鉴定第45页/共50页46四、存在的问题四、存在的问题工艺信息部分工艺信息部分起始原料选择不当工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究与确认过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模未提供工艺验证方案和验证报告/批生产记录样稿第46页/共50

39、页47特性鉴定部分存在的问题特性鉴定部分存在的问题未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型）进行完整的确证缺乏对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据第47页/共50页48五、结五、结 语语 附件2格式CTD格式：不仅是格式的简单变化，其实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。生产工艺资料应全面反映工艺研发的过程与结果，以充分证明生产工艺的大生产可行性与可控性。特性鉴定部分突出了对杂质谱的分析与定性研究，为杂质的准确控制奠定了基础。第48页/共50页49第49页/共50页50谢谢您的观看！第50页/共50页