纳米孔洞金属有机骨架药物缓释材料的设计与性质研究.docx

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1、安徽大学本科毕业论文(设计)题目：纳米孔洞金属-有机骨架药物缓释材料的设计与性质 争辩学生姓名：邵 锋学号：C20514032院(系)：化学化工学院专业：应用化学入学时间：2023年九月导师姓名：裘灵光职称/学位： 教授 / 博士导师所在单位：安徽大学化学化工学院纳米孔洞金属-有机骨架药物缓释材料的设计与性质争辩纳米孔洞金属-有机骨架药物缓释材料的设计与性质争辩摘要金属有机骨架(Metal-organic frameworks ,MOFs) 材料由于其特别的构造引起了科学家的广泛关注。它作为多孔材料与无机或有机的多孔材料相比具有特别的优势,是目前功 能材料争辩领域的一个热点，尤其在医学诊断、药

2、物贮存和把握释放具有迷人的应用前景，本论文用不同孔径的Cu (BTC) (MOF-199)对尼美舒利的装载和释放进展了争辩，并利用紫外32可见光谱和热重分析争辩尼美舒利在不同孔径骨架的装载量。关键词：金属有机骨架；药物把握释放；尼美舒利；IIIDesign and characterization research of nanoporous metal - organic framework materials with drug deliveryAbstractPorous metal-organic frameworks (MOFs) with regular-pore architec

3、tures have attracted considerable attention in recent years,due to their unique structures. It owns great advantages compared to inorganic or organic materials and becomes one of the most popular research topics in functional materials field，especially have great potential applications in medical di

4、agnosis,drug storage and drug controlled release. Herein, we describe the study of the adsorption and deliveryof nimesulide by different pore size of Cu(BTC)32(MOF-199). The adsorbed amount ofnimesulide into the porous solids was estimated by UV-Vis spectroscopy,thermogravimetric analysis (TGA).Key

5、words：metal-organic framework materialsMOFs;controlled drug release; nimesulide;目录摘要.IABSTRACT .II第一章 前言.11.1 引言.11.2 金属-有机骨架的构造.11.2.1 结点 .21.2.2 有机配体连接基团 .21.3 金属-有机骨架材料争辩现状 .31.4 纳米金属-有机骨架材料在医药方面的应用 .51.4.1 有序介孔材料作为药物载体的优点 .51.4.2 用作亲水性药物载体 .51.4.3 用作疏水性药物载体 .61.5 本课题的争辩目的及意义 .7其次章 不同孔径介孔金属有机骨架药物

6、装载及其释放.82.1 试剂与仪器 .82.1.1 试剂 .82.1.2 仪器 .82.2 试验方法 .92.3 试验步骤.92.3.1 检测波长确实定 .92.3.2 标准曲线的绘制 .92.3.3 不同孔径骨架药物的装载.92.3.4 不同孔径骨架药物的缓释.102.4 结果与争辩 .102.4.1 关于试验条件的争辩 .102.4.2 关于试验结果的争辩 .11第三章 小结与展望 .123.1 试验小结.123.2 展望.12主要参考文献： .13致谢.15纳米孔洞金属-有机骨架药物缓释材料的设计与性质争辩纳米孔洞金属-有机骨架药物缓释材料的设计与性质争辩第一章 前言1.1 引言材料科学

7、的进展推动人类物质文明和社会进步，在生物医用材料争辩领域中，药物把握释放载体材料的开发与争辩己成为该领域的争辩热点之一，同时它也是生物医学工程进展的一个领域。20 世纪末在无机化学、配位化学、超分子化学、晶体工程学和拓扑学的穿插领域消灭了一类材料，金属-有机骨架Metal-Organic Frameworks，MOFs，它是通过有机配体与金属离子簇相互作用构筑的类似于沸石的型多孔材料，具有较大的比外表积和孔隙率、热稳定性好、密度小等特点1。这类材料可以通过定向的选择金属中心和对有机配体的剪裁修饰，获得微孔小于 2nm、介孔2-50nm甚至大孔大于 50nm尺寸的孔道和孔穴，在医学诊断、药物贮存

8、和把握释放有着广泛的应用。纳米金属-有机骨架材料具有很大的比外表积和比孔容，可调整的均一孔道， 可修饰性和生物相容性而被科学家们尝试应用于该领域。这种材料的孔道里被载上或者固定包埋生物药物，通过对孔口修饰官能团，然后在不同的外界条件下翻开或关闭孔口，来到达控释药物，提高药效长久性的目的。药物控释的特点是通过对药物医疗剂量的有效把握，降低其毒副作用，削减人体抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率。药物把握释放载体可对型药物剂型包括靶向给药剂型的研制，特别是在毒性大、对人体副作用强的抗癌药物剂型的开发与研制中发挥着重要的作用2。因此对药物把握释放材料的争辩，无论从药物学理论或实际医疗中都具有格外重要

9、的意义。本论文选用不同孔径的介孔金属-有机骨架，对药物尼美舒利进展装载，争辩了药物固载率与孔径之间的关系，并利用紫外-可见光谱对其释放速率进展了争辩。1.2 金属-有机骨架的构造从构成上看，具有纳米孔洞的金属-有机骨架由两个根本构件组成，即结点(node)和连接基团(connector)，其中结点一般是指金属离子或者由金属离子和某些小分子有机配体组成的协作物，金属离子在骨架中起到了两个作用:一个是作为结点供给骨架的中枢;另一个是在中枢中形成分支,从而增加了MOFs的物理性质(如多孔性和手性)。连接基团为多官能团的有机和无机配体，但多数状况下有机配体是较抱负的选择。101.2.1 结点具有纳米孔

10、洞的金属-有机骨架一般选择过渡金属离子作为结点，虽然周期表中占大多数的金属元素为结点的选择供给了很大的余地，但是要获得构造稳定的具有独特性能的晶体构造材料，对金属元素有肯定的要求，通常过渡金属离子是一个很好的选择，这是由于过渡离子在与有机配体形成协作物时具有多种配位数通常2-6，镧系元素离子最高可以到达10，同时具有多种几何构型，因而 可以便利的用来设计和合成各种各样的具有颖构造的金属-有机骨架构造。1.2.2 有机配体连接基团连接基团多为多官能团的有机配体，某些无机离子如 Cl-、Br-、I-、SCN-、CN-等也可以用作连接基团，但是由于有机配体的构造和功能可以很便利地进展设计和合成，因而

11、有机配体在具有纳米孔洞的金属-有机骨架的设计和合成领域占据了重要地位并得到了广泛应用。对于有机配体来说，最经常使用的配体有中性有机配体和阴离子型有机配体，吡啶类有机配体是较常用的中性有机配体，而含多个羧基的有机配体是阴离子型有机配体中最经常使用的主要配体之一。NNNNNNNNNHNNNNNNNNNNNNCNCN NNNNCCNNNNCCNNNCCNCNNCCN图 1 常用的中性有机配体Fig 1 Frequently used neutral organic ligand-OO-OO-OOOO-OOO-OOO-OO-OO-O-OO-OO-O-O-OOOO-O-O-OONNOO-OO-OO-NO

12、-O-OOO-图2 常用的阴离子有机基配体Fig 2 Frequently used anion of organic ligand1.3 金属-有机骨架材料争辩现状由于金属有机架具有格外迷人的应用潜力，近几十年进展快速，据统计自1978年报道的MOFs以来，MOFs材料每5.7年就增长一倍，仅在2023年，在剑桥数据库CSD就报道了超过1200个晶体构造，MOFs材料超乎想象的增长说明白它在科学争辩和技术中的重要性。与传统的沸石等无机多孔材料相比，MOFs材料具有合成条件相对温存，可以通过转变刚性桥连有机配体和绝大多数过渡金属离子，便利地对材料的构造进展设计与剪裁，合成了具有大孔径大的微孔或

13、介孔、高孔隙率的MOFs材料 3-5。易功能化是MOFs材料的另一重要特点，由于孔内存在金属活性中心以及通过对配体官能团的修饰，使其应用领域得到不断的拓展，迄今为止，科研工作者们已经合成了大量构造颖性能优异的MOFs材料，取得了一些令人瞩目的争辩成果。1999年，I.D.Williams争辩小组在Science杂志上报道了由铜II和1, 3,5-苯甲酸构筑的三维MOFs材料(Cu (BTC) (H O) HKUST-1，该化合物构造3223 n包含轮浆式Paddle-wheel次级构造单元Cu (O CR) ，这些次级构造单元224相互穿插连接形成三维网络构造的MOFs材料，它具有99的正方形

14、孔道(图1.1)，孔道内的分子可以移除并且孔道不会坍塌。氮气吸附试验结果显示，比外表积BET为692.2m2/g，材料在240仍旧稳定6。图3 (a) 沿100方向，Cu (BTC) (H O) ， (b) 2个Cu2+与BTC构建的四周体构造单元3223 nFig 3 (a) viewed down the 100 direction, b dicopper(II) tetracarboxylate building block for HKUST-1目前金属-有机骨架MOFs的争辩主要集中在如何通过有机官能团的设计和拓展实现孔道尺寸的突破，尤其是具有大孔径大的微孔或介孔、高孔隙率和孔内存在

15、金属活性中心的金属-有机骨架材料的设计与合成。这是由于其应用领域不断拓展和对其性能要求不断提高，科学家们已经不满足于进展孔洞尺寸小于2 nm的微孔MOFs材料，开头尝试开发具有介孔构造的MOFs。最近，我们试验室在对 MOFs 的合成策略上，提出了“模块化设计”方法， 在合成具有纳米孔洞 MOFs 时，以外表活性剂等为物理模板，这样在适合的反响条件下就会在形成以 MOFs 为孔壁微孔或介孔和利用模板形成的介孔或大孔， 构筑两级或多级孔道体系。如用外表活性剂十六烷基三甲基溴化铵CTAB为软模板，在不同的条件下，系列合成了孔径尺寸从 3.8nm 到 31nm 的(Cu (BTC) (H O) HK

16、UST-1骨架材料，在设计和拓展孔道尺寸上实现了很大3223 n的突破，为MOFs 的设计合成开拓了一个的方向图 4。该材料在移除模板试剂时,骨架构造仍是完整的,而且没有或仅有格外少量的骨架网络相互贯穿现象，尤其是该骨架材料在气体储存、催化剂载体、光电性质、纳米反响器等方面有着宽阔的应用前景7，本论文主要探讨其在药物缓释方面的应用。图 4 a示意图表示介孔构造MOFs，bN 吸附-脱附等温线，c样品介2孔直径分布Fig 4 (a) A schematic representation of mesostructured MOFs, (b) N2 adsorption-desorption is

17、otherms,c) Diameters distribution analysis of mesopore created in the samples synthesized.1.4 纳米金属-有机骨架材料在医药方面的应用作为药物载体的主要有:高分子化合物、脂质体、有机酸、多糖、纤维素、微粉硅胶等,其载药过程一般是加压将药物沉积于载体基质上,这种方法一般难于将药物分子均匀的分布于载体上。自1992 年介孔材料问世以来,由于其独特的构造特性和在诸多领域中呈现出的宽阔应用前景,2023 年,Vallet2Regi 等将介孔材料的应用争辩拓展到药物载体,人们开头尝试以有序介孔分子筛作为药物载体;

18、有序介孔材料具有比外表积高及孔径构造均一、可调等特点,作为药物载体, 既有较高的载药量,又能获得抱负的药物缓释效果,因而作为药物载体具有独特的优势。1.4.1 有序介孔材料作为药物载体的优点有序介孔材料作为药物载体具有以下优点:1) . 本身具有无毒、无生理活性和生物相容性;2) . 具有均匀可调的孔道,丰富的基团可作为和有机客体分子反响的的活性位点,有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内8-9 ,使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用;3) .通过改性(离子交换转变吸附力量、外表改性增加外表与药物间的相互作用) 对缓释进展调整,到达更好的控释效果;4) . 能够保持药物构造的完整性。1

19、.4.2 用作亲水性药物载体由于亲水性药物可溶于水,因此,介孔材料可不经过任何的官能团化修饰,通过直接吸附或浸润的方法装载药物,获得缓控释效果。Zhu 等10 以庆大霉素为模型药,争辩了一种型p H 敏感型介孔材料缓释系统。在介孔材料的外表包裹多层高分子电解质,用p H 把握庆大霉素的储存和释放。试验结果说明:该高分子电解质在介孔材料的外表平均厚度为12 nm ,通过p H 在28 之间的调整将庆大霉素分子很好的包裹在介孔材料中, 包封率可达34111 %(61418 mg/ g) ,简洁调整p H 值又可将模型药庆大霉素控释到介质中。这种药物传递系统的优点在于既有较高的药物包封率,又能通过p

20、 H 把握药物的释放。Sousa 等11 用外表活性剂胶束成型的方法制备了纯MCM-41 及磷灰石与介孔复合材料MCM-41-HA 两种有序介孔材料;以阿替洛尔作为模型药,制备了两种载药纳米粒,比较两种释药系统的体外释放行为,试验结果说明:MCM-41-HA 复合介孔材料中药物释放较慢,这种缓释是由于复合材料MCM-41-HA 中的HA 显著转变了MCM-41 的孔道构造,说明有序介孔材料与其他一些材料简洁复合可获得更为抱负的缓释效果。Liu 等12 用氰化钠除去硅核心的金,制备了空心介孔纳米粒;以异硫氰酸荧光素( FTIC) 为模型药物,空心介孔纳米粒为载体,制备了FTIC 纳米粒,体外释放

21、试验说明:空心介孔硅纳米粒空心程度到达70 % ,是很好的药物载体,在将来的药物传递领域具有很好的应用前景。1.4.3 用作疏水性药物载体目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40 %是水难溶性的,疏水性药物(poorly water2soluble drug) 因其在水中溶解度小,药物难以被机体吸取,体内消退速度较快,血药浓度简洁消灭峰谷现象,口服制剂生物利用度低。将介孔材料嫁接官能团,使其易于与疏水性药物结合,可显著改善药物的吸取和释放。Nunes等13针对抗抑郁药舍曲林在肠胃中的吸取和生物利用度差的问题,选用介孔材料蒙托石-K10 和MCM-41 ,将药物通过浸润孔隙容积的阳离子交换的方

22、法浸润到有序介孔材料中,体外释放试验说明:蒙托石-K10 中的舍曲林10 h 内完全释放;同样条件下,MCM-41 中舍曲林的释放可持续60 h。说明以有序介孔材料作为疏水性药物载体,能够获得抱负的控释效果;不同孔道构造的有序介孔材料,控释效果不同。Manzano 等14 以布诺芬为模型药,以3-氨丙基-三乙氧基硅烷嫁接的介孔材料MCM-41 为载体,制备了布诺芬微球;以未官能化的介孔材料MCM-41 作为比照, 测定微球中布诺芬的释放速率,结果说明:与未官能化的MCM-41微球相比,氨基官能化的MCM-41 微球缓释效果更好。Balas 等15以疏水性氨基酸L-色氨酸( L-t ryptop

23、han ,L-Trp) 为模型药,用季胺修饰有序介孔材料,以未修饰的SBA-15 和修饰后的SBA-15 为载体,比较两种材料的载药量和体外释放速率。试验结果说明:未修饰SBA-15 的载药量几乎为零, 而用季胺修饰使2/ 3 左右的硅外表功能化的SBA-15 ,载药量显著增加,且L-Trp 的释放缓慢。该争辩进一步提示,L-Trp 的控释是蛋白或多肽控释的第一步,有序介孔材料作为该类药物的控释载体,为移植材料促进骨形成、骨愈合供给了途径。1.5 本课题的争辩目的及意义药物释放系统的争辩是医药领域的争辩热点，具有延长药效、药物的靶向作用、削减对正常细胞、组织的毒副作用以及提高药物的稳定性等优点

24、。一般认为药物释放系统的在对把握药物的贮存量和释放过程至关重要。近些年来，很多有机质材料作为药物释放系统的载体材料被大量争辩，例如有机胶束，脂质体，生物降解高分子材料等。然而，由于有机质材料的固有特点，在争辩过程觉察这些有机载体系统在生物体这种环境种都不行避开的消灭了热稳定性差，简洁受免疫系统的吞噬而发生崩解释放等问题。而金属-有机骨架材料热稳定性要好得多， 孔洞的大小可以调控。我们的材料有望可以解决无机载体释放难把握和有机载体装载量不高的难题，且可通过把握释药速率来降低临床不期望的顶峰血药浓度, 削减“峰谷”现象,避开血药浓度频繁波动起伏或是把握血药浓度在一个较长的时间内维持在有效浓度以上,

25、从而提高药物疗效 ,用药次数削减,药物缓慢地释放进入体内,能保持在有效浓度范围内以维持疗效。本试验在有效把握制剂质量, 指导制剂处方筛选和指导制剂制备工艺优化方面有着重要意义。其次章 不同孔径介孔金属有机骨架药物装载及其释放2.1 试剂与仪器2.1.1 试剂试剂规格生产厂家尼美舒利AR安徽东盛制药三氯甲烷AR汕头西陇化工厂乙醇AR上海振兴化工一厂氯化钠AR上海化学试剂四厂氢氧化钠AR上海化学试剂四厂表 1.试验使用的试剂Table 1. Reagents used in this work尼美舒利nimesulide, NIM，化学名称为4-硝基-2-苯氧基-甲磺酰苯胺， 是一种型的非甾体类解

26、热镇痛药，且是第一个选择性环氧化酶2(COX-2)抑制 剂。其抗炎、镇痛、解热作用强于阿斯匹林与扑热息痛，且胃肠道耐受性良好， 是一代高选择性、强效、安全的解热镇痛药16-1，8构造式如图3：2.1.2 仪器图5 尼美舒利构造式Fig.5 Structure of nimesulide仪器名称规格生产厂家电子天平AL104梅特勒-托利多仪器上海超级恒温箱CS501重庆试验设备厂增力电动搅拌器HJ-1江苏金坛宏凯仪器厂紫外可见近红光光谱仪UV-3600岛津制作所真空枯燥箱DZF-6020上海三发试验仪器表 2.试验使用的仪器Table 2. Instruments in this work.2.

27、2 试验方法选用5个不同孔径的介孔金属-有机骨架，以乙醇或者三氯甲烷对药物尼美舒利进展装载并与微孔装载进展比较，争辩药物固载率与孔径之间的关系，并利用紫外-可见光谱测定各个不同孔径骨架药物的释放速率。2.3 试验步骤2.3.1 检测波长确实定准确称取肯定量枯燥的NIM ，置于50 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠溶液定容至刻度，超声均匀，置于UV-3600紫外-可见分光光度计，在200800 nm波长内进展扫描，结果NIM在392 nm 波特长有最大吸取，且在此波特长上述载体对测定无干扰。故确定检测波长为392 nm。2.3.2 标准曲线的绘制准确称取枯燥至质量恒定的尼美舒利4.7 mg，置于1

28、00 mL量瓶内，用0.9% 氯化钠溶液定容至刻度，振荡均匀得浓度为1.524410-4mol/L作为贮备液。将此贮备液分别稀释1/2、1/4、1/5、1/8、1/10、1/16、1/32、1/50、1/64、1/128 得系列摩尔浓度的溶液。在最大吸取波特长，以0.9%氯化钠溶液作标准比照，测定吸光度A，回归分析得标准曲线A =1136.9043C-0.00186，r = 0.9963n=10，如图4所示：图4 尼美舒利在0.9%氯化钠水溶液中的标准曲线Fig.4 The standard curve of Nimesulide in 0.9% sodium chloride aqueous

29、 solution2.3.3 不同孔径骨架药物的装载准确称取枯燥的尼美舒利 0.8000g 于 50ml 的圆底烧瓶中，参加 10ml 三氯甲烷磁力搅拌至完全溶解，参加 0.1000g 骨架，搅拌 24 小时后抽虑，待滤纸上固体自然枯燥后称取质量，并收集滤液，烘干滤液得枯燥的剩余尼美舒利，并称取其质量。测定其固载率如表 3：表 3.不同孔径 MOFs 的装载率Table 3. Loading capacity relate to MOFs with different pore size尺寸/nm载药量/ %0.83.84.914.9233128.0943.6741.3268.766.8927

30、.532.3.4 不同孔径骨架药物的缓释将100mL0.9%的氯化钠溶液置于250mL干净的三口瓶中，放于37超级恒温槽中，并搅拌，然后准确称取NIM含量相当于10mg的药物骨架，放于三口瓶中，开头计时，15min取样一次，每次移取3mL，再参加空白样3mL，待药物缓慢释放根本完成后停顿取样。将所取样做紫外测试，绘制缓释摩尔量-时间曲线，如图5 所示：图5：尼美舒利在0.9%氯化钠水溶液中的释放曲线Fig.5 The released curve of Nimesulide in 0.9% sodium chloride aqueous solution2.4 结果与争辩2.4.1 关于试验条

31、件的争辩1. 试验装置：承受搅拌装置测定药物的释放状况。2. 温度把握：在37 0. 5,以模拟体温。3. 释放介质：承受0.9%的氯化钠水溶液，以模拟体液。4. 介质体积：应符合漏槽条件。漏槽状态即药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度。实际应用中,USP24规定为小于饱和浓度的1 /3。漏槽状态的生理学解释为:药物在体内被快速吸取,因此释药系统在体内处于这样的状态。依据Amidon对药物的药剂学分类19,吸取较好的药物在体内才会处于这样的状态。对于吸取为限速步骤的药物,体内药物浓度可能会接近于饱和状态,漏槽状态不存在。就是说,对于这种类型的药物,饱和状态才更接近于体内环境。5. 取样时间点

32、：缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点,第一点为开头0. 52h的取样时间点(累积释放量约30% ) ,用于考察药物是否有突释;其次点为中间的取样时间点(累积释放量约50% ) ,用于确定释药特性;最终的取样时间点(累积释放量. 75% ) ,用于考察释药是否根本完全。2.4.2 关于试验结果的争辩1.不同孔径的骨架装载药物的量不同，肯定孔径范围内，孔径越大，装载药物越多，我们觉察孔径14.9nm装载量最大，假设孔径过大，如31nm的骨架反而使固载率减小。3. 缓释的样品需要用氢氧化钠来处理，才能测出吸取峰，可能由于骨架的的影响。比照了参加氢氧化钠前后的紫外吸取和单纯骨架的紫外吸取。4

33、. 取样频率和取样量大小的选择很大程度上影响释放的状况，可通过此把握释放时间。5. 介质的选择对药物装载有不同程度的影响，以乙醇和氯仿分别装载尼美舒利，得到的状况也不尽一样。6. 介质的选择同样对缓释有很大的影响，分别用乙醇和0.9%氯化钠溶液做缓释，所得结果明显不同，也可能与药物在不同介质中的溶解度有关。第三章 小结与展望3.1 试验小结1. 本试验承受了不同孔径的介孔骨架材料对药物进展装载，觉察我们的载体是一般载体的装载量3倍。2. 比外表积对药物装载和缓释的影响，装载是将载体材料在高浓度药物溶液中浸泡,然后枯燥。药物分子在载体材料孔道中的装载过程主要受到材料的吸附性质的影响。虽然药物分子

34、在材料外表的吸附- 脱附性质可以在很大程度上影响最终的装载量,但载体材料的比外表积是打算装载量的打算性因素。3. 材料的孔道尺寸不单打算着多大的药物分子能装载进孔道,同时也打算着装载在孔道中的药物分子的缓释速率。孔道尺寸越大,药物分子释放的速率就越快。4. 本试验没有具体做不同pH条件下的缓释状况，没有争辩酸碱度对释放状况的影响。5. 这些工作还缺乏系统的争辩，还需要进一步的争辩。3.2 展望药物载体材料必需性质稳定,无毒、无刺激性,能与药物配伍,不影响药物的药理作用;同时具有生物相容性以及生物降解吸取功能;具有肯定的黏度、渗透性、亲水性、溶解性以及肯定强度及可塑性;具有适宜的释药速度和良好的

35、缓释性能。本试验可以为药物缓释供给很好的借鉴作用，在有效把握制剂质量,指导制剂处方筛选和指导制剂制备工艺优化方面有着重要意义。目前的争辩结果提醒了其孔道构造、比外表积等因素对药物分子的选择性装载、把握性释放性能的影响,但提醒更加准确的定量关系仍旧是连续努力的方向。此外,此类材料在纳米尺度上的粒子大小、形貌对药物分子的装载、释放性能的影响的争辩是仍旧处于开头阶段。材料外表功能化前后对药物分子的装载、释放性能的影响也仍旧是一个“open issue”。在装载的药物分子的原位表征方面, 也同样是时机与挑战并存。主要参考文献：1 M. Eddaoudi, D. B. Moler, H. Li, B.

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