医药卫生免疫抑制剂在肾内科的应用.pptx

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1、佳健免疫抑制剂 1.环孢素 2.吗替麦考酚酯 3.他克莫司 4.西罗莫司第1页/共43页环孢素环孢素吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司第2页/共43页1.环孢素 移植领域划时代的药物，属第三代高效免疫抑制剂。其免疫抑制机理为抑制活化的T细胞产生细胞因子，特别是抑制白介素2（IL-2）的合成，抑制T细胞的增殖和活化，从而抑制T细胞介导的免疫反应。它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。第3页/共43页 环孢素用于预防及治疗肾、肝、心、心肺联合，肺或膜，角膜等同种异体移植的排斥反应；治疗以前接受其它免疫抑制剂无效患者的移植排斥反应；预防及治疗骨髓移植后的

2、排斥反应，移植物抗宿主疾病（GVHD）。产自中国最大的软胶囊生产基地广东仙乐制药有限公司的赛洛明环孢素软胶囊：是国内唯一按进口标准生产的环孢素；原研配方，国内药效最稳定的微乳化环孢素。第4页/共43页 吗替麦考酚酯在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物麦考酚酸（MPAMPA）MPAMPA非竞争性，可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDHIMPDH）次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDHIMPDH）是GMPGMP经典合成途径的限速酶T T、B B淋巴细胞只能通过经典合成途径合成GMPGMPGMPGMP为T T、B B淋巴细胞增殖DNADNA合成所必需2.吗替麦考酚酯第5页/共43页 吗替麦考酚酯

3、显著降低移植手术后急性排斥反应的发生率，预防慢性排斥，降低肿瘤发生率，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用，显著提高移植术后患者的生存率。与其它免疫抑制剂相比，吗替麦考酚酯最重要的优点是其无肝毒性、肾毒性，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。第6页/共43页 作为一种强力的新型免疫抑制剂，他克莫司主要通过抑制白介素-2-2的释放，全面抑制T T淋巴细胞的作用，较环孢素（CsACsA）强100100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等1414个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用均有很好的疗效。3.他克莫司第7页/共43页 康任他克莫司是国内唯一获

4、得欧洲药品管理局（EMAEMA）审批的他克莫司仿制药，临床实验表明，康任参比普乐可复具有生物等效性：第8页/共43页 需要注意的是，需要注意的是，他克莫司口服生物利他克莫司口服生物利用度比较低，药动学用度比较低，药动学个体差异大，因此用个体差异大，因此用药过程应针对不同的药过程应针对不同的患者给于不同的治疗患者给于不同的治疗方案。方案。参数参数康任康任普乐可复普乐可复AUCo-48SD（ng*h/ml）356.13433.52374.91447.47AUCo-SD（ng*h/ml）436.81564.30428.56505.83TmaxSD（h）1.30.41.92.6CmaxSD（ng/ml

5、）46.1026.6043.9528.17T1/2SD（h）17.218.7418.2510.30第9页/共43页 作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻断断T T淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从G1G1期进入期进入S S期，阻断白细胞介素期，阻断白细胞介素-2(IL-2(IL2)2)与其受体的结合，使与其受体的结合，使TcTc、TdTd细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T T淋淋巴细胞，发挥免疫作用。巴细胞，发挥免疫作用。西罗莫司被美国西罗莫司被美国FDAFDA批准用于使用

6、鸡尾酒疗法病批准用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用。这项人中撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植2 24 4个月个月后撤除环孢素。后撤除环孢素。4.西罗莫司第10页/共43页 瑞帕明西罗莫司口服液瑞帕明西罗莫司口服液产自福建科瑞药业有产自福建科瑞药业有限公司。限公司。福建科瑞药业有限公司是国家医药管理局福福建科瑞药业有限公司是国家医药管理局福建省微生物研究所与美商合资的科技型制药企业。建省微生物研究所与美商合资的科技型制药企业。科瑞生产的免疫抑制剂于科瑞生产的免疫抑制剂于19971997

7、年获得美国食品与药年获得美国食品与药品管理局（品管理局（FDAFDA）认证，销往国内外市场，其口服）认证，销往国内外市场，其口服液于液于2002 2002 年获得中华人民共和国药品年获得中华人民共和国药品GMPGMP证书。证书。第11页/共43页 公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂雷雷帕霉素（西罗莫司）帕霉素（西罗莫司）完善了免疫抑制用药系统，完善了免疫抑制用药系统，满足了广大医生患者的临床需要。公司的技术满足了广大医生患者的临床需要。公司的技术依托单位国家医药管理局福建省微生物研究所依托单位国家医药管理局福建省微生物研究所曾于国内率先研制成功由真菌产生的新型免疫曾于

8、国内率先研制成功由真菌产生的新型免疫抑制抑制环孢素，各项重大研究成果在国内外环孢素，各项重大研究成果在国内外均有相当的影响。均有相当的影响。第12页/共43页免疫抑制剂在肾内科的应用 肾病综合征肾病综合征 微小病变型肾病微小病变型肾病 局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病膜性肾病 狼疮肾炎狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤系统性血管炎肾损伤 HIV HIV相关性肾病相关性肾病 丙型肝炎病毒相关性肾炎丙型肝炎病毒相关性肾炎 冷球蛋白血症肾损害冷球蛋白血症肾损害第13页/共43页 根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南，根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南，环孢环孢素、

9、吗替麦考酚酯素、吗替麦考酚酯以及以及他克莫司他克莫司对肾病综合征、对肾病综合征、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、狼疮肾炎（包括重型狼疮肾炎）、过性肾病、狼疮肾炎（包括重型狼疮肾炎）、过敏性紫癜肾炎、系统性血管炎肾损伤、敏性紫癜肾炎、系统性血管炎肾损伤、HIVHIV相关相关性肾病、丙型肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白性肾病、丙型肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白血症肾损害等多类肾脏病有明显的治疗效果。血症肾损害等多类肾脏病有明显的治疗效果。（可参照最新一版的（可参照最新一版的临床诊疗指南临床诊疗指南(肾脏病学肾脏病学分册分册)）第14页/共43页 肾

10、病综合征肾病综合征是肾小球疾病的常见表现，由多种病因引起，其对治疗的反应和预后差异甚大。免疫抑制治疗：对激素依赖或激素抵抗，或激素有反指征患者可考虑在激素的基础上加用或单用免疫抑制剂治疗，但要密切注意药物的不良反应。第15页/共43页 环孢素环孢素(CsA)(CsA)：是神经钙调酶抑制剂，可通过选择性抑制T辅助细胞及细胞毒效应而起作用。起始剂量：3-5mg/(kgd),大部分患者在治疗的一个月内起效。起效后逐渐减量，维持剂量6个月。血药浓度应维持在谷浓度150-200ng/ml左右。第16页/共43页 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF)(MMF)、他克莫司他克莫司(FK506)(FK506)等

11、用于治疗激素抵抗和激素依赖的原发性肾病综合征有一定疗效。抑制T、B淋巴细胞增生，增加肾病综合征的缓解率，降低复发率，减少激素用量等。第17页/共43页 微小病变性肾病微小病变性肾病是一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。细胞毒类免疫抑制剂：对于激素依赖型、激素抵抗型及多次复发的病例，应考虑激素联合使用免疫抑制治疗。第18页/共43页常用药物为：1.环磷酰胺，0.5-0.75g/m2体表面积，每月一次静脉注射治疗，总剂量不超过10-12g；2.环孢素环孢素，3-5mg/(kgd),每日分两次服用。监测环孢素血药浓度谷值在100-200ng/ml之间，疗程8-12个月；3.其他免疫抑制剂（吗替麦

12、考酚酯吗替麦考酚酯等）第19页/共43页 病情反复发作的肾病综合征患者，应考虑糖皮质激素和免疫抑制药物联合治疗。免疫抑制剂可以选用环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等。第20页/共43页 使用环孢素环孢素应注意有可能降低肾小球滤过率（GFR），可引起高血压和肾毒性以及治疗后有较高复发率；他克莫司他克莫司在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道，患者缓解后有可能复发；吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯治疗激素抵抗局灶节段性肾小球硬化缺乏随机对照的临床试验研究。第21页/共43页 膜性肾病膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病因。该病发病年龄多见于40岁以上患者，男女比例约为2：1。治疗方案包

13、括非免疫治疗与免疫治疗.第22页/共43页 免疫治疗包括：激素+细胞毒药物；环孢素环孢素，小剂量可以有效地治疗膜性肾病。剂量为3-4mg/(kgd)，联合小剂量泼尼松（每天0.15mg/kg）治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。环孢素造成肾毒性常见于剂量5mg/(kgd)和（或）存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免环孢素的不良反应。起始治疗的谷浓度维持在100-200ng/ml.环孢素停用后部分患者会复发。另外使用吗吗替麦考酚酯替麦考酚酯，他克莫司他克莫司和妥昔单抗等也可。第23页/共43页狼疮肾炎狼疮肾炎是系统性红斑狼疮最常见和最重要的内脏并发症。我国狼疮肾炎发病率高，

14、随着社会工业化，环境污染加重，有不断升高的趋势。不同病理类型狼疮肾炎，免疫损伤性质不同，治疗方法不一，应根据肾活检病变性质选择治疗方案。第24页/共43页狼疮肾炎狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：诱导期常用药物用法诱导期常用药物用法 1.糖皮质激素（略）；2.吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯，诱导治疗起始剂量1.0-2.0g/d，分2次口服。视患者体重、血浆白蛋白和肾功能水平，酌情调整剂量。有条件应监测血药浓度，目标血药浓度为MPA-AUC0-12h 30-45mgh/L。诱导疗程一般为6-9个月。9个月部分缓解者，诱导治疗可延长至12个月。第25页/共43页 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF):对4项关于MM

15、F与CTX比较的随机对照试验研究进行的荟萃分析结果表明,MMF在增生性LN诱导缓解的治疗中,能有效地控制LN活动,与CTX疗效相当,二者具有同样的完全缓解率,而感染、白细胞减少、肝功能损害等不良反应少。提示MMF具有一定的优越性。第26页/共43页3.环孢素环孢素，剂量为4-5mg/(kgd),分2次服用。谷浓度在100-200ng/ml，3个月后，根据病情逐渐减量，每月减1mg/(kgd)至2mg/(kgd)维持，疗程不短于1年。6个月内无效或肌酐倍增者，则停药。第27页/共43页4.他克莫司他克莫司，诱导起始剂量0.1-0.15mg/(kgd)分两次，间隔12小时，空腹或餐后2小时服用。谷

16、浓度5-15ng/ml。5.环磷酰胺（略）。维持期常用药物用法维持期常用药物用法 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯，0.5-0.75g/d，口服，环孢环孢素素，2-3mg/kg/d,口服，他克莫司他克莫司，0.05-0.075mg/kg/d。第28页/共43页 重型重型狼疮肾炎狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：诱导期常用药物用法诱导期常用药物用法 重型型或型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯，或激素+环磷酰胺，或激素+吗替麦吗替麦考酚酯考酚酯+他克莫司他克莫司；+型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、他克莫司他克莫司疗法；第29页/共43页 型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、他克莫司

17、他克莫司疗法或激素+他克莫司他克莫司，疗程6-9个月，激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、他克莫司他克莫司延长至12个月。对于一些严重狼疮肾炎，如有大量新月体形成、合并栓赛性微血管病变，或抗核抗体/ANCA高滴度阳性，或弥漫性肺泡出血者，可采用血浆置换或免疫吸附治疗。第30页/共43页维持期常用药物用法维持期常用药物用法重型重型型或型或型狼疮肾炎型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；+型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；型狼疮肾炎：激素+他克莫司他克莫司、激素+雷公藤多苷、激素+

18、硫唑嘌呤。第31页/共43页 过敏性紫癜肾炎过敏性紫癜肾炎是过敏性紫癜的肾损害，是一种常见的继发性肾小球肾炎。临床治疗方案除了使用糖皮质激素以外还可以用免疫抑制剂。第32页/共43页 免疫抑制剂免疫抑制剂疗法：对于明显新月体形成、单用激素效果不佳的患者可联用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素吗替麦考酚酯、环孢素、来氟米特、咪唑立宾、雷公藤多苷等。第33页/共43页1.环磷酰胺静脉或口服用药（略）。2.吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯，起始治疗剂量成人1.0-1.5g/d6个月，然后逐渐减量，总疗程9-12个月以上。调整方案如下：（1）治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐

19、加至治疗剂量；第34页/共43页（2）治疗过程中如出现血白细胞减少，剂量减半或停药；（3）如果并发感染，吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯减至0.5g/d或暂停，激素同时减量，待感染完全控制后加至原剂量。3.肾素-血管紧张素系统阻断剂（略）。4.抗凝治疗（略）。第35页/共43页 原发性系统性血管炎原发性系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病。部分小血管炎与抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关，称为ANCA相关小血管炎。该病好发于中老年，50-60岁为发病高峰，男性多见。第36页/共43页 ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎的治疗方案分为诱导治疗、维持缓解治疗以及复

20、发的治疗。诱导期的治疗主要是应用糖皮质激素+细胞毒性药物（特别是环磷酰胺）；维持期的治疗，常用小剂量糖皮质激素+免疫抑制剂（推荐推荐吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯）。吗替麦考酚酯作为新型的免疫抑制剂，已有应用其成功治疗难治性小血管炎的报道。第37页/共43页 人类免疫缺陷病毒相关性肾病免疫缺陷病毒相关性肾病是由HIVHIV感染感染所导致的一种特殊类型的肾脏疾病，其临床主要表现为大量蛋白尿和短期内肾功能迅速减退，肾脏病理损害以塌陷性局灶节段性肾小球硬化为特点，伴足细胞增生/肥大和足突融合、严重的肾小球间质炎症和肾小球微囊扩张。本病是导致HIV感染患者终末期肾病的主要原因。临床报道证实激素+免疫抑制剂（

21、如环孢素环孢素）有效延缓肾脏疾病的发展，保护肾功能。第38页/共43页 丙型肝炎病毒相关性肾炎丙型肝炎病毒相关性肾炎是指丙型肝炎病毒感染人体后，通过免疫反应形成免疫复合物损伤肾小球，常伴冷球蛋白血症。对于有严重肾病综合征、肾功能减退及病理上细胞新月体形成和急性炎症病变明显的患者，可试用糖皮质激素和免疫抑制剂免疫抑制剂的治疗方法。使用过程中要注意它们可能会引起病毒血症水平显著升高，而使慢性丙肝病情加重。第39页/共43页 冷球蛋白血症冷球蛋白血症是指血浆中存在冷球蛋白，这一异常蛋白的特点是在温度降至4时发生沉淀或胶冻状，温度回升到37时又溶解。这是一种不常见但也并非罕见的疾病。第40页/共43页 临床实验表明，肾上腺糖皮质激素+免疫抑制剂免疫抑制剂常用于治疗合并HCV感染、肾损害缓慢进展的冷球蛋白血症患者，可降低蛋白尿，但对改善肾功能的价值可能不大。应避免长期使用糖皮质激素和细胞毒制剂，因为这种治疗方法可能增加患者合并感染、高血压、心血管病变和肿瘤的危险性。第41页/共43页第42页/共43页谢谢您的观看！第43页/共43页