治疗充血性心力衰竭的药物及其进展幻灯片.ppt

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1、治疗充血性心力衰竭的药物及其进展第1页，共58页，编辑于2022年，星期日治疗充血性心力衰竭的药物及其进展治疗充血性心力衰竭的药物及其进展在在20 世纪世纪90 年代中后期，证实心衰发生、年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。重

2、构持续进行，终致心衰。第2页，共58页，编辑于2022年，星期日作用于作用于RAS的药物的药物按作用药物靶点的不同，结合其在临床治按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下疗中的进展分述如下:1 ACE 抑制药抑制药2 AT1受体阻断药受体阻断药3 醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药第3页，共58页，编辑于2022年，星期日第4页，共58页，编辑于2022年，星期日血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药）抑制药）1981年第一个口服有效的卡托普利问世以年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的来，已批准上市的ACE抑制药有近抑制药有近20 种。种。可用于治

3、疗心衰的可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：抑制药有：卡托普利（卡托普利（captopril），），依那普利（依那普利（enalapril），），雷米普利（雷米普利（ramipril），），群多普利（群多普利（trandolapril），），赖诺普利（赖诺普利（lisinopril）等。）等。第5页，共58页，编辑于2022年，星期日临床试验临床试验在在80年代两个（年代两个（CONSENSUS和和 SOLVD）大规模临床试验表明，）大规模临床试验表明，ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE

4、抑制药在心衰治疗中的地位，使人们抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。生、发展。第6页，共58页，编辑于2022年，星期日临床试验临床试验另另SAVE,TRACE和和AIRE等试验证实在心肌等试验证实在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心抑制药能显著提高生存率，降低主要心血管事件的危险性。不论有无心衰症状（血管事件的危险性。不论有无心衰症状（NYHA IIV级）所有

5、左室收缩功能异常者都级）所有左室收缩功能异常者都能从能从ACE抑制药长期治疗中获益。抑制药长期治疗中获益。第7页，共58页，编辑于2022年，星期日作用机制作用机制还有：还有：抗氧自由基产生、抑制抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经对交感神经冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下降，组织纤维化明显改善。降，组织纤维化明显改善。为目前治疗心衰的一线药，为目前治疗心衰的一线药，第8页，共58页，编辑于2022年，星期日血管紧张素受体（血管紧张素受体（AT1）阻断药）阻断药血管紧张素受体阻断药血管紧张素受体阻断药(ARBs)如氯沙坦、缬沙坦如氯沙坦、缬沙坦(

6、valsartan)、坎地沙、坎地沙坦（坦（candesartan）、厄贝沙坦）、厄贝沙坦(Irbesartan)等，能在受体（等，能在受体（AT1）水）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的平选择性地拮抗循环和局部组织中的ng,且对非且对非CE途径产生的途径产生的ng 同样有拮抗作用同样有拮抗作用。第9页，共58页，编辑于2022年，星期日血管紧张素受体（血管紧张素受体（AT1）阻断药）阻断药RBs用于心衰患者，可产生明显的血流用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中楔压，增加心排血量。还降低患者血中

7、TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效度，其血流动力学效应及降低病死率之效与与ACE抑制药相同。抑制药相同。第10页，共58页，编辑于2022年，星期日血管紧张素受体（血管紧张素受体（AT1）阻断药）阻断药一般一般RBs不引起干咳，也有引起血管性不引起干咳，也有引起血管性水肿的报道，特别是用过水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发抑制药且发生过此类不良反应的病人。就目前而言，生过此类不良反应的病人。就目前而言，ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受咳或血管性水肿而不能耐

8、受ACE抑制药时抑制药时的替代药物。的替代药物。第11页，共58页，编辑于2022年，星期日醛固酮醛固酮醛固酮（醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。化的作用。第12页，共58页，编辑于2022年，星期日第13页，共58页，编辑于2022年，星期日醛固酮受体拮抗药醛固

9、酮受体拮抗药心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出抑制药后，会出现醛固酮现醛固酮“逃逸逃逸”现象，表现为血中醛固现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物

10、。使用抗醛固酮的药物。第14页，共58页，编辑于2022年，星期日临床试验临床试验RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过，每日用量以不超过25 mg）。可显）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得

11、螺内但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。第15页，共58页，编辑于2022年，星期日依普利酮依普利酮选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体），对其他类固醇受体(如如雄激素、孕激素受体雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾

12、病的动物模型也证明，它能改善内皮管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。脑、肾等器官有明显的保护作用。第16页，共58页，编辑于2022年，星期日受体阻断药治疗心衰由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用长期以来，人们对心衰病人使用受体阻断药存在顾虑，受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心心衰

13、病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为病理生理作用出发，就为受体阻断药治疗心衰奠定了受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。可靠的理论基础。第17页，共58页，编辑于2022年，星期日受体阻断药受体阻断药交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的调节与代偿机制，在心衰

14、早期即已出现，调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，血中血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。变化之一。受体阻断药能有效的拮抗交感受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。神经活性，是治疗心衰的重要基础药。第18页，共58页，编辑于2022年，星期日临床试验临床试验大规模临床试验证实了大规模临床试验证实了受体阻断药在受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中级心衰患者中,能降低所有死亡能降低所有死亡原因的危险达原因的危险达34 以上，对不同程度心衰以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心患者能降低死亡率与病残率，它在慢

15、性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。准治疗药物之一。第19页，共58页，编辑于2022年，星期日 受体阻断药治疗心衰的机制受体阻断药治疗心衰的机制 尚未阐明，其临床效益的可能机制有：尚未阐明，其临床效益的可能机制有：抑制交感神经过度兴奋：抑制交感神经过度兴奋：防止血管收缩、改善心肌缺血；防止血管收缩、改善心肌缺血；防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用；致心律失常作用；减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；使衰心使衰心1 受体密度上调受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的恢复对儿茶酚

16、胺的 敏感性，改善心肌能量代谢；敏感性，改善心肌能量代谢；防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；第20页，共58页，编辑于2022年，星期日第21页，共58页，编辑于2022年，星期日 受体阻断药治疗心衰的机制受体阻断药治疗心衰的机制直接或间接抑制心衰时直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、的损害，还能降低内皮素、TNF-、IL-6等细胞因子等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；水平及抗氧化损伤而

17、改善心功能、延缓心衰进程；抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。的预后。第22页，共58页，编辑于2022年，星期日那些那些受体阻断药可用于心衰的治疗受体阻断药可用于心衰的治疗目前，在标准治疗（利尿药目前，在标准治疗（利尿药ACEI）的基础上，不论缺血性或）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受受体阻断药的治疗，受体阻断药的治疗，特别应合用特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有生相加作用。

18、在心衰的治疗方面，非所有受体阻断药都能从中受体阻断药都能从中获益，目前只有获益，目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。第23页，共58页，编辑于2022年，星期日卡维地洛的作用卡维地洛的作用为一非选择性为一非选择性受体阻断药，其药理作用多样，阻断受体阻断药，其药理作用多样，阻断1、2 和和1受体，但并不上调受体，但并不上调受体，无内在拟交感活性；能拮抗受体，无内在拟交感活性；能拮抗1受体受体所中介的外周血管收縮，抑制所中介的外周血管收縮，抑制1受体兴奋所致的后除极、触发受体兴奋所致的后除极

19、、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。重构。提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效发挥理想的临床疗效;第24页，共58页，编辑于2022年，星期日卡维地洛的作用卡维地洛的作用抗氧化作用抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自作用，能直接抑制巨噬细

20、胞、内皮细胞产生氧自 由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心 肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧 化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如如Cu(动脉壁受损时释放动脉壁受损时释放)螯合的特性。能剂量依赖性螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由地抑制由Cu引起的引起的LDL氧化成氧化成ox-LDL，其，其IC50为为7mol/L，而其他，而其他受体阻断药即使浓度高达受体阻断药即使浓度高达300mol/L也无此作用。也无此作用。第25页，共58页，编辑于2022年，

21、星期日与美托洛尔、比索洛尔作用与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：的主要区别：.对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段，未见严重不良反应的发生、或因心衰症状加重而停药的情况，患者一般能较好地耐受。第26页，共58页，编辑于2022年，星期日卡维地洛的反激动剂活性较弱卡维地洛的反激动剂活性较弱根据受体激活的三元变构复合模型，可知根据受体激活的三元变构复合模型，可知受体激受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被态受体才被-AR激酶磷酸化，与激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂

22、（有降低基础体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础-AR活性活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制活态；此态抑制-AR激酶对受体的磷酸化，使激酶对受体的磷酸化，使-AR密度上调，恢复心衰者密度上调，恢复心衰者-AR的敏感性，而卡维的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。地洛的这一特性较弱。第27页，共58页，编辑于2022年，星期日对心率的影响对心率的影响美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。维地洛

23、对静息时的心率影响较小。（此与其阻断（此与其阻断受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。而在交感张力较高时如运动及心衰者，它而在交感张力较高时如运动及心衰者，它能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素的释放也无影响，故不良反应相对较小。的释放也无影响，故不良反应相对较小。第28页，共58页，编辑于2022年，星期日卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，心衰者在全程使用心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少（p=0.0

24、4）,ACE活性也有降低的趋势活性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组），与之相比较，对照组ACE的的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用长期单用ACE抑制药后所产生的抑制药后所产生的ACE“逃逸逃逸”现象（表现为血中现象（表现为血中ACE水平的升高）；水平的升高）；也可进一步增强也可进一步增强ACE抑制药对抑制药对RAS上游部上游部位的抑制作用。位的抑制作用。第29页，共58页，编辑于2022年，星期日利尿药利尿药 利尿药是心衰传统治疗药之一。利尿药是心衰传统治疗药之一。低、中、高效能的利尿药均可治疗低、中、高效能的利尿药均可治疗心衰

25、，常与心衰，常与ACE抑制药和抑制药和受体阻受体阻断药合用。其中托拉塞米更具特点，断药合用。其中托拉塞米更具特点，第30页，共58页，编辑于2022年，星期日托拉塞米的优点托拉塞米的优点t1/2较长，生物利用度较高为较长，生物利用度较高为7696，且，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大上腺细胞分泌醛

26、固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因率的原因。第31页，共58页，编辑于2022年，星期日利尿与利水的不同意义利尿与利水的不同意义 除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；交感神

27、经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化使电解质障碍进一步恶化 第32页，共58页，编辑于2022年，星期日利水药利水药其原始作用是促水排泄，能留电解质而排其原始作用是促水排泄，能留电解质而排 水。如精氨酸加压素（水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血体液，又增加血Na+的渗透性，此类药物又的渗透性，此类药物又称利水药（称利水药（aquar

28、etics），它可能是治疗低），它可能是治疗低血血Na+症的有效药。症的有效药。第33页，共58页，编辑于2022年，星期日 AVP为一肽类激素，它通过激活为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体受体而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管的收缩性。及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、具有强烈的血管收缩、水潴留、增强增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，的水平随病情严重程度而增加，短期应用短期应用AV

29、P受体阻断剂受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善能改善心衰患者的心衰患者的血流动力学效应和低钠血症血流动力学效应和低钠血症。精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂）受体阻断剂第34页，共58页，编辑于2022年，星期日conivaptan其中口服有效的其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂受体拮抗剂conivaptan，对心衰患者，对心衰患者，能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。期临床试验将评价其对心衰的作用。第35

30、页，共58页，编辑于2022年，星期日强心苷强心苷目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。调节作用。第36页，共58页，编辑于2022年，星期日强心苷的作用强心苷的作用正性肌力作用正性肌力作用 其正肌作用有三种模式其正肌作用有三种模式 抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内酶，使胞内Na+一过性一过性增加，继而通过增加，继而通过Na/Ca2交换而使胞内钙增加，再通过交换而使胞内钙增加，再

31、通过肌质网的肌质网的Ca-ATP酶（酶（SERCA）使较多的）使较多的Ca2贮存在肌贮存在肌质网内，当除极时，质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；释放而使心收缩力增加；Na+-K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK，增加胞内增加胞内Ca2+。第37页，共58页，编辑于2022年，星期日 通过增加与利诺丁受体（通过增加与利诺丁受体（ryanodine receptor,RyR）的相互作用（增加的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙；单通道活性），增加肌质网释钙；通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（通过诱导钠通道的一种滑动模式

32、传导（slip-mode conduction，SOC），允许），允许Ca2通过钠通道进入胞内，通过钠通道进入胞内，强心苷的作用强心苷的作用第38页，共58页，编辑于2022年，星期日强心苷的作用强心苷的作用非正肌作用：心衰时，心外非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。酶活性高。强心苷也抑制心外强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制抑制

33、RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。用。第39页，共58页，编辑于2022年，星期日小结小结强强心苷治心苷治疗疗心衰：心衰：较较小小剂剂量，即使未能取得血流量，即使未能取得血流动动力学的改善，也可改善或力学的改善，也可改善或纠纠正心衰正心衰时时异常的神异常的神经经体体液作用。液作用。大大规规模多中心的模多中心的DIG组组（洋地黄研究（洋地黄研究组组）证实证实，地高辛能，地高辛能改善改善临临床症状，降低再入院率，减少心衰床症状，降低再入院率，减少心衰恶恶化所致的病死化所致的病死率，但率，但对总对总病死率却无影响。重新确定了病死率却无影响。重

34、新确定了强强心苷在心衰治心苷在心衰治疗疗中的地位。迄今，中的地位。迄今，强强心苷仍是一心苷仍是一类类口服安全、可口服安全、可长长期期应应用的治用的治疗疗心衰的正肌心衰的正肌药药，其中伴房，其中伴房颤颤的心衰的心衰为为其最佳适其最佳适应应证证。第40页，共58页，编辑于2022年，星期日其他正性肌力作用药其他正性肌力作用药正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其他正肌药的正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是衰竭心肌是否应该使用有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显

35、改善血流动力正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显改善血流动力学效应，但不能带来临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律学效应，但不能带来临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药失常，甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗（性心衰的短期支持治疗（iv），已少应用。），已少应用。第41页，共58页，编辑于2022年，星期日左西孟旦左西孟旦（Levosimendan）为一钙增敏药，具有

36、增加心脏功能及扩管作用，短为一钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力衰已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞内率和改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和和cAMP；也不增加心律失常，可能机制也不增加心律失常，可能机制是：是：1 钙增敏作用，能在不增加细胞内钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度的条件浓度的条件下，加强心肌收缩性下，加强心肌收

37、缩性,可避免胞内可避免胞内Ca2+过高所引起的过高所引起的不良后果，也可节约部分供不良后果，也可节约部分供Ca2+转运所耗的能量。转运所耗的能量。2 开开放钾通道而扩张血管放钾通道而扩张血管。第42页，共58页，编辑于2022年，星期日 血管扩张药治疗心衰血管扩张药治疗心衰 其短期的血流动力学效应和中期的运动耐其短期的血流动力学效应和中期的运动耐量的改善是肯定的，但不能由此推论，其量的改善是肯定的，但不能由此推论，其长期治疗也会产生有益的效应。事实上它长期治疗也会产生有益的效应。事实上它不能防止心衰的进展。在心衰的应用中，不能防止心衰的进展。在心衰的应用中，存在一些争议和未解决的问题，如可迅速

38、存在一些争议和未解决的问题，如可迅速产生耐受和反射性激活神经激素机制等产生耐受和反射性激活神经激素机制等 第43页，共58页，编辑于2022年，星期日内皮素内皮素(T-1)受体拮抗剂受体拮抗剂内皮素内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。目前的证据并不支持将目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用受体拮抗剂用于心衰治疗，但于心衰治疗，但ET系统作为治疗

39、心衰的作系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。此外，新型内皮素转换用靶点是肯定的。此外，新型内皮素转换酶抑制剂（抑制剂）正在临床试验酶抑制剂（抑制剂）正在临床试验中。中。第44页，共58页，编辑于2022年，星期日致炎细胞因子致炎细胞因子（TNF-）拮抗剂拮抗剂致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制之一。在心衰病人血中明显增高。抗之一。在心衰病人血中明显增高。抗TNF-药依药依那西普那西普(etanercept）和抗）和抗TNF单克隆抗体单克隆抗体-英利昔单抗英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院

40、事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-药物适用于治疗心衰然而从理论上讲，抗药物适用于治疗心衰然而从理论上讲，抗TNF-对心衰治疗应该是有利的。对心衰治疗应该是有利的。第45页，共58页，编辑于2022年，星期日中性内肽酶抑制药中性内肽酶抑制药坎沙曲（坎沙曲（candoxatril）及）及ecadotril均为中均为中性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的降解而性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的

41、降解而增加内源性增加内源性ANP、BNP水平，但早期临床水平，但早期临床用于治疗心衰效果不佳。用于治疗心衰效果不佳。第46页，共58页，编辑于2022年，星期日静脉滴注脑利钠肽（静脉滴注脑利钠肽（BNP）具有较强的排）具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用（程中起松弛作用（lusitropic action），且），且血浆血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估测的

42、指标。如经治疗后，血浆测的指标。如经治疗后，血浆BNP水平持水平持续升高，提示患者仍有很高的复发率和病续升高，提示患者仍有很高的复发率和病死率。死率。BNP等利钠肽家族都都能被中性内等利钠肽家族都都能被中性内肽酶（肽酶（NEP）降解而失效。）降解而失效。利钠肽（利钠肽（BNP）第47页，共58页，编辑于2022年，星期日增强利钠肽系统是心衰治疗的良策之一，可通过是心衰治疗的良策之一，可通过下列措施加以实现，下列措施加以实现，给予外源性给予外源性ANP、BNP；应用利钠肽受体激动药（应用利钠肽受体激动药（NPR-A）及应用中性内肽酶（及应用中性内肽酶（NEP）抑制药。）抑制药。第48页，共58页

43、，编辑于2022年，星期日Nesiritide rhBNP,（recombinant human BNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好，其特点是扩管、降压而不加快心率，不激活RAAS活性47。BNP与强效利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效，维持GFR,并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。第49页，共58页，编辑于2022年，星期日NEP/ACE双酶抑制剂双酶抑制剂既能抑制的分解、增强有利的神经体液作用，既能抑制的分解、增强有利的神经体液作用，又能同时对抗、抑制有害的神经激素作用，又能同时对抗、抑制有害的神经激素作用，曾被认为是很有前途

44、的新一代抗心衰药其中报道曾被认为是很有前途的新一代抗心衰药其中报道最多的是奥马曲拉最多的是奥马曲拉(omapatrilat)。临床证实奥马。临床证实奥马曲拉对曲拉对NYHA IIIV级的心衰患者有效，但并不优级的心衰患者有效，但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多。因此迄今，奥马曲拉尚未被批较依那普利组为多。因此迄今，奥马曲拉尚未被批准用干心衰的治疗准用干心衰的治疗。第50页，共58页，编辑于2022年，星期日心衰的非药物治疗心衰的非药物治疗包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器（

45、除颤器（AICD）、植入左心室辅助装置）、植入左心室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法，这些治疗）及双心室起搏等方法，这些治疗手段在一定程度上也可以缓解和改善症状。手段在一定程度上也可以缓解和改善症状。此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗。的基因治疗。第51页，共58页，编辑于2022年，星期日心脏移植心脏移植是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，但此法供体来源受限，移植后的排异反应、但此法供体来源受限，移植后的排异反应、感染仍是影响存活的一个重要因素。感染仍是影响存活的一个重要因素。第52页，共58页，编辑于

46、2022年，星期日干细胞移植治疗心衰干细胞移植治疗心衰针对心衰的基本病理生理机制针对心衰的基本病理生理机制,把适宜的供体细胞移植到受损的心把适宜的供体细胞移植到受损的心肌组织肌组织,使其增加心肌细胞数目使其增加心肌细胞数目,修复由于心肌细胞坏死和修复由于心肌细胞坏死和/或凋亡或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构,从而改善心脏舒缩功能从而改善心脏舒缩功能,提高心衰患者生存率。近年发现骨髓间质干细胞提高心衰患者生存率。近年发现骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cells,SCs)在一定条件下可分化为心肌细胞在一定条件下可分化为心肌细胞,可以

47、通过自可以通过自体体SCs移植移植,修复丧失的心肌细胞修复丧失的心肌细胞,为自体为自体SCs移植治疗心衰移植治疗心衰提供一条新的治疗途径提供一条新的治疗途径第53页，共58页，编辑于2022年，星期日心衰的基因治疗心衰的基因治疗 从从20 世纪世纪80 年代起，认为心衰的本质是心年代起，认为心衰的本质是心肌细胞中某些相关基因表达与调控异常肌细胞中某些相关基因表达与调控异常,为为此，经基因导入以延缓和纠正心肌组织中此，经基因导入以延缓和纠正心肌组织中某些基因的改变某些基因的改变,有可能使心衰治疗获得较有可能使心衰治疗获得较大突破。但心衰的基因治疗尚处于发展的大突破。但心衰的基因治疗尚处于发展的最

48、初阶段（动物试验阶段），真正应用于最初阶段（动物试验阶段），真正应用于临床治疗还有许多问题尚待解决。临床治疗还有许多问题尚待解决。第54页，共58页，编辑于2022年，星期日结束语结束语当前心衰的标准治疗药仍然是当前心衰的标准治疗药仍然是ACE抑制药、抑制药、受体阻断药、利尿药，必要时，如收缩功受体阻断药、利尿药，必要时，如收缩功能不全者，可加用地高辛，其中前二类药能不全者，可加用地高辛，其中前二类药能提高心衰患者的生存率。能提高心衰患者的生存率。AT1受体阻断药，受体阻断药，效似效似ACE抑制药，就目前而言，可作为心抑制药，就目前而言，可作为心衰患者因不良反应等而不能耐受衰患者因不良反应等而

49、不能耐受ACE抑制抑制药时的替代药应用。药时的替代药应用。第55页，共58页，编辑于2022年，星期日未来的心衰治疗策略未来的心衰治疗策略影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研制和评价中。但很可能它们仍是现有药物制和评价中。但很可能它们仍是现有药物治疗的辅助性疗法，它们也难以顾及全部治疗的辅助性疗法，它们也难以顾及全部神经体液系统，在未来的心衰治疗策略中神经体液系统，在未来的心衰治疗策略中调控有关心衰的神经体液因子将比目前采调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要。第56页，共58页，编辑于2

50、022年，星期日思考测试题思考测试题(单项选择题单项选择题)一、一、AT1 受体拮抗药是受体拮抗药是A 氯沙坦氯沙坦 B 卡托普利卡托普利 C依那普利依那普利 D 雷米普利雷米普利二、地高辛的最佳适应证是二、地高辛的最佳适应证是A 伴房颤的心衰伴房颤的心衰 B 继发于甲状腺功能亢进的心衰继发于甲状腺功能亢进的心衰C 继发于严重贫血的心衰继发于严重贫血的心衰 D风湿活动期心衰风湿活动期心衰三、治疗心衰作用最为突出的三、治疗心衰作用最为突出的受体阻断药是受体阻断药是A 拉贝洛尔拉贝洛尔 B 普萘洛尔普萘洛尔 C 卡维地洛卡维地洛 D 布新洛尔布新洛尔四、严重心衰者在标准药物治疗基础上，为防止四、严