医学免疫学教学汇编肿瘤免疫.pptx

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1、第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原 Tumor Tumor Antigens(NeoantigenAntigens(Neoantigen)细细胞胞癌癌变变过过程程中中出出现现的的新新抗抗原原、肿肿瘤瘤细细胞胞异异常常或或过过度度表表达达的的抗抗原原物物质的总称。质的总称。第1页/共40页肿瘤抗原产生的分子机理肿瘤抗原产生的分子机理细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子；细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子；基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变；基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变；糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；正常情况下处于隐蔽状态的

2、抗原表位暴露出来；正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来；多种膜蛋白分子的异常聚集；多种膜蛋白分子的异常聚集；胚胎抗原或分化抗原的异常表达。胚胎抗原或分化抗原的异常表达。第2页/共40页根据根据肿瘤抗原特异性的瘤抗原特异性的分分类 1.肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA)：肿瘤瘤细胞特有的或只胞特有的或只存在于某种存在于某种肿瘤瘤细胞而胞而不存在于不存在于正常正常细胞胞的新抗原。的新抗原。2.肿瘤相关性抗原瘤相关性抗原（tumor-associated antigen,TAA）：既表达于正常）：既表达于正常细胞也表达于胞也表达于肿瘤瘤细胞的抗原，

3、但胞的抗原，但肿瘤瘤细胞的表达量明胞的表达量明显高于正常高于正常细胞的胞的肿瘤抗原。瘤抗原。肿瘤抗原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征第3页/共40页TSATSA肿瘤细胞特异表达的抗原，多为基因突变的结果。基因突变导致：出现新的表位；原有表位特异性的改变；原有表位的丢失。这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。正常组织来源的HSPs 无免疫应答 肿瘤HSPs 免疫应答 肿瘤HSPs 但多肽解离 无免疫应答第4页/共40页TAATAA正常正常细胞组织和细胞组织和肿瘤肿瘤细胞均可表达细胞均可表达的抗原，的抗原，但其含量在细胞癌变时明显但其含量在细胞癌变时明显增

4、加。增加。胚胎性抗原是典型的胚胎性抗原是典型的TAA。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达：甲胎蛋白，肝癌高表达；CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，：癌胚抗原，结肠癌结肠癌高表达。高表达。免疫原性弱，可辅助诊断。免疫原性弱，可辅助诊断。第5页/共40页根据根据肿瘤瘤发生情况的分生情况的分类 1.化学或物理因素化学或物理因素诱发的的肿瘤抗原：瘤抗原：特异性高而抗原性弱，常表现出明显的异质性。同一化学制剂-不同宿主-不同抗原性 2.病毒病毒诱发的的肿瘤抗原：瘤抗原：同一病毒-不同类型肿瘤-相同抗原，且抗原性较强（病毒基因编码）肿瘤抗

5、原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征第6页/共40页病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关病病 毒毒 肿肿 瘤瘤乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌HBV和和HCV肝癌肝癌EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒急性急性T细胞白血病细胞白血病第7页/共40页增加细胞突变的机会增加细胞突变的机会病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达的蛋白质抑制抑癌基因的表达病毒病毒导致肿瘤细胞产生的原因导致肿瘤细胞产生的原因第8页/共40页

6、病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生宿主细胞基因宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因第9页/共40页l根据根据肿瘤瘤发生情况的分生情况的分类 3.自自发性性肿瘤的抗原：瘤的抗原：无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此类。可表达胚胎抗原或分化抗原。大多类似化学诱发的肿瘤抗原具有独特的抗原性，少有交叉反应。也有某些自发性肿瘤类似病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性。4.胚胎抗原或分化抗原：胚胎抗原或分化抗原：曾经在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，

7、很难引起诉诸免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。PSA、HER-2/neu分泌性抗原：肿瘤细胞产生和释放，AFP膜抗原：高表达于肿瘤细胞膜表面，容易脱落 肿瘤抗原的分类和特征肿瘤抗原的分类和特征第10页/共40页第二第二节节 抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别特异性抗肿瘤免疫应答特异性抗肿瘤免疫应答非特异性抗肿瘤免疫应答非特异性抗肿瘤免疫应答宿主免疫系统功能紊乱与肿瘤的发生宿主免疫系统功能紊乱与肿瘤的发生细胞免疫为主（细胞免疫为主（T 细胞），体液免疫为辅（细胞），体液免疫为辅（B 细胞）细胞）第11页/共40页肿瘤细胞破碎释肿瘤细胞破碎释放出肿瘤抗原放出肿瘤抗原攻击肿瘤细胞攻

8、击肿瘤细胞细胞因子细胞因子辅助信号辅助信号CD4+TCD4+T肿瘤抗原的加工、肿瘤抗原的加工、处理及有效果递处理及有效果递呈呈CD4+TCD4+T细胞细胞肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性CD4+TCD4+T细胞增殖细胞增殖肿瘤抗原肿瘤抗原特异化的特异化的细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞（CTLCTL）特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程第12页/共40页CTL对肿瘤细胞的杀伤作用第13页/共40页巨噬细胞抗肿瘤作用1.活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞2.处理和提呈肿瘤抗原，并通过分泌处理和提呈肿瘤抗原，并通过分泌IL

9、-1、IL-12等激活等激活T细胞，以产生细胞，以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；特异性抗肿瘤细胞免疫应答；3.巨噬细胞表面上有巨噬细胞表面上有FcR，通过特异，通过特异性抗体介导性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细效应杀伤肿瘤细胞；胞；4.活化的巨噬细胞分泌活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化、一氧化氮氮(NO)等细胞毒性因子间接杀伤肿等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。瘤细胞。第14页/共40页NK细胞抗肿瘤作用第15页/共40页抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程第16页/共40页第三第三节节 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变肿瘤细胞肿瘤细胞 M

10、HC I MHC I 类分子表达低下类分子表达低下肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞的凋亡抵抗作用第17页/共40页肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变抗原调变（antigenic modulation）肿瘤细胞表面抗原标为减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤第18页/共40页肿瘤细胞 MHC I 类分子表达低下缺乏 MHC I分子Lack of class I MHCCD8+CTL 细胞无法识别细胞无法识别和杀伤肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞第19页/共40页肿瘤细胞缺乏共刺激信号

11、缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子Lack of co-stimulatorymolecules无法活化无法活化 T 细胞细胞第20页/共40页第一信号第一信号MHCMHCMHCMHCTCRTCRCD4+TCD4+T共刺激分子共刺激分子CD28CD28共刺激分子共刺激分子B7B7肿瘤抗原肿瘤抗原第二信号第二信号第一信号第一信号MHCMHCTCRTCRCD4+TCD4+T共刺激分子共刺激分子CD28CD28共刺激分子（沉默型共刺激分子（沉默型/低免疫原）低免疫原）B7B7肿瘤抗原肿瘤抗原第二信号第二信号MHCMHC第21页/共40页肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤分泌免疫抑制分子Tumors secre

12、teImmunosuppressive moleculesTGF-，IL-10：抑制抑制 APC（DC），），T 细胞和固有细胞和固有免疫细胞（免疫细胞（NK）第22页/共40页肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”（sneaking through）肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，只是宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子-Bcl-2 低表达多种凋亡诱导分子-Fas 第23页/共40页第四节第四节 肿瘤肿瘤免疫诊断和免疫治免疫诊断和免疫治疗及预防治疗疗及预防治疗肿瘤的免疫诊断肿瘤的免疫诊断 诊断方法：诊断方法：检测肿瘤抗原是目前最

13、常用的肿瘤免疫诊断方法检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法 AFP-AFP-原发性肝细胞性肝癌原发性肝细胞性肝癌 CEA-CEA-直肠结肠癌直肠结肠癌 CA199-CA199-胰腺癌胰腺癌 PSA-PSA-前列腺癌前列腺癌 诊诊断断手手段段：血血清清、体体液液、细细胞胞表表面面分分子子（免免疫疫组组化化和和流流式式细细胞胞术术）、同位素、同位素第24页/共40页肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗通通过过激激发发和和增增强强机机体体的的免免疫疫功功能能，以以达达到到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。控制和杀伤肿瘤细胞的目的。免免疫疫疗疗法法对对清清除除少少量量的的或或者者播播散散的的肿肿瘤瘤细细胞胞有有

14、效效，对对于于晚晚期期负负荷荷较较大大的的实实体体肿肿瘤瘤疗疗效有限效有限肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤免免免免疫疫疫疫治治治治疗疗疗疗的的的的关关关关键键键键是是是是克克克克服服服服宿宿宿宿主主主主对对对对肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞的免疫忽视状态。胞的免疫忽视状态。胞的免疫忽视状态。胞的免疫忽视状态。主要分为：主动免疫治疗和被动免疫治疗主要分为：主动免疫治疗和被动免疫治疗第25页/共40页肿肿瘤瘤体体积积1010111110108 8完全缓解完全缓解 化疗、放疗和手术疗法化疗、放疗和手术疗法免疫疗法免疫疗法T T淋巴细胞淋巴细胞肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗树突状细胞树突状细胞肿瘤特异性淋巴细胞肿瘤特异性淋巴细

15、胞CTLCTL主动免疫治疗：利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答第26页/共40页第27页/共40页激发有效激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础础肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APCAPC）加工处理后，形成）加工处理后，形成MHCMHC分子复合物，分子复合物，才能被才能被TCRTCR识别，产生抗原特异性激发信号；识别，产生抗原特异性激发信号；还需依赖于还需依赖于APCAPC表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与T T细胞上细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。表达的相

16、应分子结合后产生的共刺激信号。第28页/共40页肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性T T细胞是主要效应细胞细胞是主要效应细胞肿瘤抗原肿瘤抗原抗原递呈抗原递呈肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性T T细胞的激发和功能介导细胞的激发和功能介导第29页/共40页肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCsDCs的制备的制备的制备的制备细细胞胞性性肿肿瘤瘤抗抗原原体体外外冲冲击击DCDC：包包括括采采用用灭灭活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC;DC;合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击DC;DC;肿肿瘤瘤抗抗原原提提取取物物负负载载

17、DCDC：目目前前常常用用的的提提取取物物包包括括肿肿瘤瘤细细胞胞碎碎片片、酸酸性性洗洗脱脱肽肽及及mRNAmRNA抽提物抽提物;基基因因修修饰饰的的DCDC：包包括括肿肿瘤瘤抗抗原原编编码码的的基基因因及及某某些些细细胞胞因因子子（GM-CSFGM-CSF、IL-7IL-7、IL-12IL-12等）通过病毒导入等）通过病毒导入DCDC。第30页/共40页第31页/共40页肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞B7B7基因的转染基因的转染基因的转染基因的转染CD28-B7CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及诱导是必需的，主要涉及T T细

18、胞活化的起始阶细胞活化的起始阶段段CD28CD28信号诱导其它共刺激分子的表达信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4CTLA-4的表达；的表达；OX40OX40的表达；的表达；4-IBB4-IBB的表达；的表达；ICOSICOS的的上调性表达；上调性表达；FasLFasL的表达增加的表达增加CD28CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应信号介导淋巴因子分泌增加的效应第32页/共40页CytokineCD40L-CD40CD28-B7-1/B7-2CD4/CD8-MHC Class II/ITCR Ag MHC Class II/ILFA-1-ICAMCD40LCytokineCytokin

19、eT CellAPC AdhensionTumor Cellor第33页/共40页被动免疫治疗：被动免疫治疗：给机体输注外源性的免疫效应物质包给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等不依赖于本身的免疫功能状态，即使宿主免疫功能处于低下状态，其仍能够比较快速的发挥治疗作用应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一第34页/共40页目前临床应用的单克隆抗体第35页/共40页抗IL-2R单克隆抗体在临床治疗中应用机制第36页/共40页抗CD20单克隆抗体的作用机制第37页/共40页对病原体所致肿瘤的对病原体所致肿瘤的预防预防已知多种高发的肿瘤与病原体感染有关已知多种高发的肿瘤与病原体感染有关 HBV HBV、HCV vs HCV vs 原发性肝癌原发性肝癌 HPV vs HPV vs 宫颈癌宫颈癌 EBV vs EBV vs 鼻咽癌鼻咽癌 HTLV-1 vs HTLV-1 vs 成人成人T T细胞白血病细胞白血病制备相关的病原体疫苗制备相关的病原体疫苗 -降低肿瘤发生降低肿瘤发生 HPV HPV 疫苗疫苗 第38页/共40页Thank you Thank you！第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页