绪论中枢神经系统用药().ppt

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1、 药物化学的任务包括：研究药物化学结构与生物活药物化学的任务包括：研究药物化学结构与生物活性间的关系；化学结构与理化性质间的关系；阐明药物性间的关系；化学结构与理化性质间的关系；阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用；鉴定药物在体内与受体（包括酶和核酸）的相互作用；鉴定药物在体内吸收、转运、分布的性质及代谢产物；为研究新药及临吸收、转运、分布的性质及代谢产物；为研究新药及临床上科学合理用药，药物制剂，药物分析检验提供化学床上科学合理用药，药物制剂，药物分析检验提供化学依据。学习药物化学主要掌握以下内容要点：依据。学习药物化学主要掌握以下内容要点：化学结构与药名化学结构与药名通用名和化学名通用

2、名和化学名理化性质理化性质溶解性、稳定性和鉴定方法溶解性、稳定性和鉴定方法药理活性药理活性作用机制、吸收与代谢途径和构效关系作用机制、吸收与代谢途径和构效关系制备方法制备方法药物的代谢反应药物的代谢反应药物的代谢可分为两期：第一期反应称为生物转化反药物的代谢可分为两期：第一期反应称为生物转化反应，包括氧化、还原、水解反应等；第二期称为结合应，包括氧化、还原、水解反应等；第二期称为结合反应，系和内源性物质相结合的反应。反应，系和内源性物质相结合的反应。二、药物化学的发展二、药物化学的发展 从以天然药物中提炼有效成分、通过合成化学品从以天然药物中提炼有效成分、通过合成化学品进行药理试验，发现其药效

3、，发展成以分子生物学和进行药理试验，发现其药效，发展成以分子生物学和计算机科学为支撑，全方位发现新药的现代药物化学。计算机科学为支撑，全方位发现新药的现代药物化学。现代药物化学的特点：现代药物化学的特点：1.以受体作为药物的作用靶点以受体作为药物的作用靶点2.以酶作为药物的作用靶点以酶作为药物的作用靶点3.以离子通道作为药物的作用靶点以离子通道作为药物的作用靶点4.以核酸作为药物的作用靶点以核酸作为药物的作用靶点三、药物的命名三、药物的命名1 通用名通用名3 化学名称化学名称英文：英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceut

4、ical Substance)中文：中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)开发者确定，任何生产者都可以使用。开发者确定，任何生产者都可以使用。同类药物一般有相同的词干。同类药物一般有相同的词干。音译为主，注意顺口、易记音译为主，注意顺口、易记英文多英文多以以美国化学文摘为依据，中文为相应的翻译。美国化学文摘为依据，中文为相应的翻译。注意基团的次序规则。注意基团的次序规则。化学名称是最准确和唯一的，也是复杂难记的。化学名称是最准确和唯一的，也是复杂难记的。2 专利名和商品名专利名和商品名为使药物的发明创造受到法律保护的专利权和专卖权为使药物的发明创造受到法律保护

5、的专利权和专卖权而起的名，往往同一个药物会出现多个不同的名称。而起的名，往往同一个药物会出现多个不同的名称。2-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母体)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羟乙基)5-pyrimidinyl5-嘧啶基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl-HCl通用名：通用名：Thiamine Hydrochloride 盐酸硫胺盐酸硫胺化学名：化学名：3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium

6、chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)噻唑翁盐酸盐第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics Sedative-hypnotics 镇静催眠药镇静催眠药是具有普遍的中枢神经系统抑制作用是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药。的一类药。一、一、苯二氮苯二氮卓卓籑籑地西地西泮泮 Diazepam化学名：化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5

7、-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneA.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性微微溶于水溶于水(1:400)，遇酸或碱液，受热易水解，遇酸或碱液，受热易水解酸性酸性中性中性水溶性增大水溶性增大1,2位开环位开环4,5位开环位开环7位位,1,2位有吸电子基位有吸电子基有利于有利于4,5位开环位开环2.鉴定方法鉴定方法本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生橘红色橘红色沉淀，放置颜色加深。沉淀，放置颜色加深。B.药理活性药理活性1.作用机制作用机制本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安

8、定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强-氨基丁酸氨基丁酸神经传递功能和突触抑制效应。神经传递功能和突触抑制效应。2.吸收与代谢途径吸收与代谢途径本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物3.构效关系构效关系用长链烃用长链烃取代基，取代基，可延长作用可延长作用七员亚胺七员亚胺内酰胺环内酰胺环是活性必需的是活性必需的引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性4,5-位双键被饱和并位双键被饱和并入四氢恶唑环增加镇入四氢恶唑环增加镇静，抗抑郁作用静，抗抑郁

9、作用引入吸电子基明显引入吸电子基明显增加活性增加活性C.制备方法制备方法(CH3)2SO4CH3C6H5Fe,HClC2H5OHClCH2COClC6H12(CH2)6N4HClCH3OH苯苯巴比妥巴比妥 Phenobarbital化学名：化学名：5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione二、二、巴比妥类巴比妥类A.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性难溶于水难溶于水pKa为为7.4易溶易溶于水于水NaOH+2H2O+NaHCO3溶液的温度、溶液的温度、pH值越高，分解速度越快值越高，分解速度越快2.鉴定方法鉴定方法H2OP

10、yr紫色紫色KNO3H2SO4NH3H2O显红棕色显红棕色(NH4)2SB.药理活性药理活性1.作用机制作用机制作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用。产生镇静催眠及抗惊厥作用。11%-25%2.代谢途径代谢途径巴比妥类药物主要在肝脏进行代谢，包括巴比妥类药物主要在肝脏进行代谢，包括5位羟位羟基的氧化，水解开环等。基的氧化，水解开环等。Phenobarbital 部分在部分在肝脏按下面的代谢过程，其余大部分以原药排肝脏按下面的代谢过程，其

11、余大部分以原药排出体外。出体外。3.构效关系构效关系若若R(R1)=H则无活性，则无活性，为为2-5 碳链的取代基或碳链的取代基或有一苯基有活性，有一苯基有活性，R、R1的总碳数为的总碳数为4-8最好最好R2为为甲基起效快甲基起效快氧改为硫起效快氧改为硫起效快（1）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大，药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大，药物的起效越快。药物的起效越快。（2）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则药物在

12、体内容易代谢药物作用时间就短，反之则长。长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除；位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除；为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。唑唑口口比比坦坦Zolpidem水合氯醛水合氯醛其它镇静催眠药其它镇静催眠药 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics由由Phenobarbital研究出的研究出的抗癫痫药抗癫痫药 失去失去3，4位酰位酰胺基加胺基加3位氧位氧失去失去2位氧位氧失去失去6位羟基位羟基失去失去3，4位位酰胺基加酰胺基加3位位亚甲基亚甲基氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类扑米扑米酮酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙

13、内酰脲类乙内酰脲类苯妥因苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H口口恶唑酮类恶唑酮类三甲双酮三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺类丁二酰胺类苯琥胺苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3丙戊酸丙戊酸钠钠 Sodium Valproate化学名：化学名：Sodium 2-propylpentanoateA.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品溶于水，有极强的吸湿性。稳定性好。本品溶于水，有极强的吸湿性。稳定性好。2.鉴定方法鉴定方法Sodium Valproate分子中的羧基与醋酸氧铀反应分子中的羧基与醋酸氧铀反应形成不解离的羧酸氧铀配位化合物

14、，此配位化合形成不解离的羧酸氧铀配位化合物，此配位化合物与罗丹明物与罗丹明B结合生成可溶于苯的结合生成可溶于苯的粉红色粉红色染料。染料。B.药理活性药理活性1.作用机制作用机制本品能抑制本品能抑制GABA 的代谢，提高脑内的代谢，提高脑内GABA的浓的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用。度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用。2.吸收与代谢途径吸收与代谢途径主要经肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合后有肾排出。主要经肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合后有肾排出。CoA-SH 氧化氧化葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物C.制备方法制备方法2C3H7BrC2H5ONa NaOHH2O 1.H+2.CO2

15、 NaOH 部分抗癫痫药部分抗癫痫药苯妥因钠苯妥因钠Phenytoin Sodium卡马西平卡马西平Carbamazepine普罗加比普罗加比Progabide第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药 Antipsychotic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药这类药又称强这类药又称强安定药或神经阻滞药，为多巴胺安定药或神经阻滞药，为多巴胺（DA）受体阻断剂。受体阻断剂。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride化学名化学名 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochlor

16、ideA.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品极本品极易易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起变质，下引起变质，pH值下降；部分病人用药后在日光值下降；部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。强烈照射下发生严重的光化毒反应。日光日光-e+eH2Oh h+2过敏反应过敏反应蛋白质蛋白质H2O2.鉴定方法鉴定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显而显红色红色。与三氯化铁试液作用显稳定的。与三氯化铁试液作用显稳定的红色红色。B.药理活性药理活性1.作用机制作用机制本品是与多巴胺受体

17、结合而阻断多巴胺与受体结本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结合，从而发挥药效。合，从而发挥药效。2.吸收与代谢途径吸收与代谢途径本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代谢极为复杂。谢极为复杂。3.构效关系构效关系吩噻嗪类药物分子的结构吩噻嗪类药物分子的结构 2-位吸电子取代基位吸电子取代基是活性必要基团，是活性必要基团，吸电子性越强，药吸电子性越强，药物活性越强。物活性越强。硫原子可由硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精取代，仍具有抗精神活性。神活性。氮原子可由氮原子可由-C-取取替，仍保持药效。替，仍保持药效。侧链可以改变

18、，如用哌侧链可以改变，如用哌嗪替代嗪替代-N(CH3)2形成新的形成新的类型类型,改变油水分配系数。改变油水分配系数。C.制备方法制备方法 Cu,pH5-6150Fe200S,I2170NaOH,HCl二、抗焦虑药及抗抑郁药二、抗焦虑药及抗抑郁药焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。苯二氮卓类常为主要特征的一组神经官能症。苯二氮卓类常常是治疗焦虑的首选药。常是治疗焦虑的首选药。抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病。目前临床应用的抗抑郁症药可分为去甲神疾病。目前临床应用的抗抑郁症药

19、可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及肾上腺素重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及5-羟色胺在摄取抑制剂，见表羟色胺在摄取抑制剂，见表2-182-21。盐酸丙米嗪盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride化学名化学名10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzb,fazepine-5-propanamine HydrochlorideA.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性本品易溶于水。固体及水溶液在通常情况下是稳本品易溶于水。固体及水溶液在通常情况下是稳定的，遇光渐变色。定的，遇光渐变色。2.鉴定方法鉴定方法加加硝酸即显硝酸即

20、显红色红色。B.药理活性药理活性1.作用机制作用机制通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素（通过抑制神经突触前端对去甲肾上腺素（NE）和和5-羟色胺（羟色胺（5-HT）的重摄取。的重摄取。2.吸收与代谢途径吸收与代谢途径在在肝脏中代谢肝脏中代谢尿尿葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物Desipramine3.构效关系构效关系三环的非共三环的非共平面性平面性与药物的活性有关，与药物的活性有关，七员环使分子扭曲七员环使分子扭曲更大，作用更强。更大，作用更强。甲基被替换为甲基被替换为乙基或丙基则乙基或丙基则失去活性。失去活性。叔胺或仲胺，且仲胺的活性更强。叔胺或仲胺，且仲胺的

21、活性更强。第四节第四节 中枢兴奋药中枢兴奋药 Central Stimulants此类药可分为：此类药可分为：咖啡因咖啡因 Caffeine主要兴奋大脑皮层的药，如主要兴奋大脑皮层的药，如主要兴奋延髓呼吸中枢的药，如主要兴奋延髓呼吸中枢的药，如尼可刹米尼可刹米 Nikethamide促进大脑功能恢复的药，如促进大脑功能恢复的药，如茴拉西坦茴拉西坦 Aniracetam第五节第五节 镇痛药镇痛药 Analgesics镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消失的药物，但并不影响意识，也不干扰痛减轻或消失的药物，但并不影响意识，也不干扰神经冲

22、动的传导，对触觉及听觉等也无影响。神经冲动的传导，对触觉及听觉等也无影响。吗啡吗啡 Morphine(-)左旋吗啡分子内含左旋吗啡分子内含5个手性中心个手性中心(5R，6S，9R，13S，14R)，B/C环呈顺式，环呈顺式，C/D环呈反式环呈反式，C/E环呈顺式。环呈顺式。A.理化性质理化性质1.水溶性、稳定性水溶性、稳定性Morphine分子中存在酚羟基和叔氮原子，故显两分子中存在酚羟基和叔氮原子，故显两性，叔氮原子的碱性为性，叔氮原子的碱性为 Kb7.510-7，能与酸生成稳能与酸生成稳定的盐，临床常用盐酸盐，能溶于水定的盐，临床常用盐酸盐，能溶于水(1:17.5)，极，极易易溶于沸水溶于

23、沸水(1:0.5)。由于结构存在酚羟基，由于结构存在酚羟基，Morphine 及其盐易被氧及其盐易被氧化，空气中的氧、紫外光及铁离子可促进氧化，并化，空气中的氧、紫外光及铁离子可促进氧化，并与溶液与溶液pH值有关，值有关，pH=4时最稳定。时最稳定。2.鉴定方法鉴定方法Morphine的颜色反应的颜色反应1）盐酸吗啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈）盐酸吗啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈蓝色蓝色。2）与甲醛硫酸试液反应呈）与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色蓝紫色（Marquis反应）。反应）。3）与钼酸铵硫酸溶液反应显）与钼酸铵硫酸溶液反应显紫色，紫色，继变继变蓝色，蓝色，最终变最终变 为为棕色棕色（F

24、rohde反应）。反应）。4）与铁氰化钾反应，再同三氯化铁作用显）与铁氰化钾反应，再同三氯化铁作用显蓝色蓝色。可待因。可待因 无此反应。无此反应。5）Morphine的稀硫酸溶液与碘化钾作用，溶液析的稀硫酸溶液与碘化钾作用，溶液析 出出棕色棕色的单质碘，再加氨水颜色转深至几乎黑色。的单质碘，再加氨水颜色转深至几乎黑色。可待因无此反应。可待因无此反应。6）与亚硝酸反应，再加氨水显）与亚硝酸反应，再加氨水显黄棕色黄棕色，微量，微量Morphine 能检出。可待因无此反应。能检出。可待因无此反应。B.药理活性药理活性1.作用机制作用机制Morphine作用阿片受体而发挥其镇痛，镇咳，镇作用阿片受体而

25、发挥其镇痛，镇咳，镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。麻醉前给药。2.代谢途径代谢途径Morphine 60%70%在肝与葡萄糖醛酸结合，在肝与葡萄糖醛酸结合，1%脱甲基，脱甲基，20%以游离形式主要经肾排出。以游离形式主要经肾排出。吗啡葡萄糖醛酸吗啡葡萄糖醛酸排出体外排出体外3.构效关系构效关系受体受体分型分型效效 应应镇痛镇痛呼吸抑制呼吸抑制 瞳孔瞳孔 胃肠运动胃肠运动 平滑肌痉挛平滑肌痉挛 镇静镇静欣快欣快 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+-+烦躁不安烦躁不安+

26、-放大放大-致幻致幻烦躁不安烦躁不安+镇痛药的镇痛效力与其与脑中阿片受体的亲和力镇痛药的镇痛效力与其与脑中阿片受体的亲和力相关。相关。Morphine是是阿片受体阿片受体(、)的激动剂。的激动剂。表表 2-29 阿片受体兴奋效应阿片受体兴奋效应脑中脑中存在内源性镇痛物质，存在内源性镇痛物质，1974年发现两种脑啡年发现两种脑啡肽肽(Enkephalins):L-Enkephalin，M-EnkephalinHTyrGlyPheLeuOH 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽HTyrGlyPheMetOH 甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽从从结构分析可以看出脑啡肽具有类似吗啡的部分结构分析可以看出脑啡肽具有类似

27、吗啡的部分立体结构立体结构现现已发现与吗啡相似的肽类已发现与吗啡相似的肽类20多种，统称为内啡多种，统称为内啡肽（肽（Endorphins）设想的受体图像设想的受体图像约约0.750.85nm0.65nm阴离子部位阴离子部位电荷中心电荷中心与与哌啶环相适应的空穴哌啶环相适应的空穴与与芳香环相适应的平坦区芳香环相适应的平坦区酚基被醚化，酰化，酚基被醚化，酰化，活性及成瘾性均下降，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基酚羟基为必需基 团。团。N为镇痛活性的关为镇痛活性的关键，可被不同基团键，可被不同基团取代，可从激动剂取代，可从激动剂转为拮抗剂。转为拮抗剂。双键可被还原，双键可被还原，活性及成瘾性活性

28、及成瘾性均增加。均增加。羟基被烃基化，羟基被烃基化，酰化，氧化成酰化，氧化成酮或除去，活酮或除去，活性及成瘾性均性及成瘾性均增加。增加。可待因可待因 Codeine是吗啡的一个重要衍生物，临床上用其磷酸盐，是吗啡的一个重要衍生物，临床上用其磷酸盐，为镇痛药和镇咳药，作为中枢麻醉性镇咳药，是为镇痛药和镇咳药，作为中枢麻醉性镇咳药，是临床最有效的镇咳药之一，适用于中度疼痛，临床最有效的镇咳药之一，适用于中度疼痛，有轻度成瘾性。口服吸收良好，主要在肝代谢。有轻度成瘾性。口服吸收良好，主要在肝代谢。盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride 化学名化学名 17-Ally-4,5-epoxy-3,14-dihydroxy morphinan-6-one hydrochloride盐酸纳洛酮溶于水，为阿片受体拮抗剂，临床盐酸纳洛酮溶于水，为阿片受体拮抗剂，临床主要作为麻醉过量或吗啡中毒的解毒剂，也是吗主要作为麻醉过量或吗啡中毒的解毒剂，也是吗啡受体研究的重要工具药。啡受体研究的重要工具药。拮抗剂结合位置拮抗剂结合位置激动剂结合位置激动剂结合位置