药理学 第三章 机体对药物的作用幻灯片.ppt

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1、药理学第三章机体对药物的作用第1页，共37页，编辑于2022年，星期二第三章机体对药物的作用药动学是研究机体对药物的处置(drugdisposition)，即药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化。第2页，共37页，编辑于2022年，星期二第一节药物的体内过程n一、药物的跨膜转运n（一）被动转运(passivetransport)是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。n特点：1.不需消耗ATP。n2.只能顺浓度差转运。第3页，共37页，编辑

2、于2022年，星期二n1简单扩散(simplediffusion)又称脂溶扩散（lipiddiffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。n（1）药 物 的 脂/水 分 配 系 数（lipid/aqueous partitioncoefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。n（2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。n（3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。第4页，共37页，编辑于2022年，星期二n（4）弱酸性

3、药物nHA/A-=log-1（pKa-pH）n（5）弱碱性药物nBH+/B=log-1（pKa-pH）n（6）当pH=pKa时，HA=A-或BH+=B，pKa是等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。根据药物的pKa值和环境的pH值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。n（7）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。第5页，共37页，编辑于2022年，星期二n（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。n（9）每个药物都有特定的pKa值。n（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越

4、强；碱性药物pKa越高，碱性越强。n（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。n（12）一般说，pKa37.5的弱酸药及pKa710的弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。第6页，共37页，编辑于2022年，星期二n2 滤 过(filtration)又 称 水 溶 扩 散（aqueousdiffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。n3.易化扩散(facilitateddiffusion)又称载体转运（carriertrans

5、port）是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶（permease）帮助而扩散。不需要供应ATP。第7页，共37页，编辑于2022年，星期二n膜上还存在多种离子通道（ionchannelprotein）可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。n如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称电压依赖性通道（voltagedependentchannel,VDC);主要受化学物质决定，称化学依赖性通道(chemicaldependentchannel,CDC)。第8页，共37页，编辑于2022年，星期二n（二）主动转运(activetran

6、sport)又称逆流转运（countercurrent transport）其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。n如：钠、钙、氢、胺泵等。n特点：1.可发生饱和现象n2.可出现竞争性抑制n3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制n主动转运第9页，共37页，编辑于2022年，星期二n（三）膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。n1胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。n2胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某

7、些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。第10页，共37页，编辑于2022年，星期二二药物的吸收和影响因素n（一）药物的吸收n吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。n1.消化道吸收（小肠）n2.注射部位吸收n3.呼吸道吸收n4.皮肤和粘膜吸收第11页，共37页，编辑于2022年，星期二（二）影响药物吸收的因素n1.药品的理化性质n2.首关效应（first-passeffect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。n3.吸收环境第12页，共37页，编辑于

8、2022年，星期二三药物的分布和影响因素n（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。n1.与血浆蛋白结合n2.局部器官血流量n3.组织的亲合力n4.体液的pH值和药物的理化性质第13页，共37页，编辑于2022年，星期二n5体内屏障n（1）血-脑屏障（blood-brainbarrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。n（2）胎盘屏障(placentalbarrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。第14页，共37页，编辑于2022年，星期二四、药物的代谢n

9、药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。n药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。第15页，共37页，编辑于2022年，星期二（一）药物代谢的反应n药物在体内代谢的步骤，常分为两组：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。n1.第一相反应n（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。n1）微粒体酶系催化的反应

10、n2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。n（2）还原反应n（3）水解反应第16页，共37页，编辑于2022年，星期二2第二相反应n第二相反应即结合反应n（1）与葡萄醛酸结合n1）醚型或O-葡糖醛酸苷n2）酯型葡萄醛酸苷n3）硫醚或S-葡萄酸苷n4）N-葡糖醛酸苷第17页，共37页，编辑于2022年，星期二n（2）与硫酸结合n（3）乙酰化结合n（4）氨基酸结合n（5）谷胱甘肽结合n（6）甲基化n1）O-甲基化n2）N-甲基化第18页，共37页，编辑于2022年，星期二（二）肝微粒体混合功能氧化酶系n1肝微粒体酶系氧化药物的过程混合功能氧化酶系又称

11、单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。第19页，共37页，编辑于2022年，星期二P-450酶系氧化药物的过程见图n1.复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450Fe3+结合成复合物。n2.还原：P-450Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450Fe2+药物。n3.接受一分子氧；P-450Fe2+药物中的低铁血红素能与分子

12、氧结合。第20页，共37页，编辑于2022年，星期二n4.再接受电子还原：O2PFe2+药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。n5.氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P-450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P-450-Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。第21页，共37页，编辑于2022年，星期二2.药物对肝微粒体酶系的影响n某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。第22页，共37页，编辑于2022年，星期二（1）酶的诱导：n有些

13、药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。n药酶诱导作用（inductionofmicrosomalenzymeactivity)可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。n如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。n苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。第23页，共37页，编辑于2022年，星期二n特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。n巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加

14、速自身代谢，而产生耐药性。n孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核黄疸。第24页，共37页，编辑于2022年，星期二（2）酶的抑制n有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibitionofmicrosomalenzymeactivity).n氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。第25页，共37页，编辑于2022年，星期二五、药物的排泄n1肾脏排泄n2胆汁排泄n3乳腺排泄n4其他药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。第26

15、页，共37页，编辑于2022年，星期二第二节药物代谢动力学基本概念n一血药浓度时间线的意义（drugconcentration-timecurve)血药浓度（mg/L）药峰时间peaktime,Tmax药峰浓度Peakconcentration,Cmax安全范围最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程吸收分布过程潜伏期Latentperiod持续期Persistentperiod残留期Residualperiod时间第27页，共37页，编辑于2022年，星期二n三、生物利用度（fractionofbioavailability,F)是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。血药浓度最低有效

16、浓度（MEC）ACB三种制剂A、B、C的药-时曲线比较时间第28页，共37页，编辑于2022年，星期二药物制剂的生物利用度测定n一般是用非血管途径给药（如口服，po）的药-时曲线下面积（areaunderconcentration-timecurve,AUC)与该药参比制剂如静注（iv）或相同途径给药（po）后的AUC比值，以吸收百分率表示。根据试验制剂（testformulation，t）和参比制剂（referenceformulation，r）给药途径的异同，可分为绝对生物利用度（absolutebioavailability）和相对生物利用度（relativebioavailabilit

17、y）。加之，考虑到剂量可能不同，故计算通式如下：n绝对生物利用度F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpox100%n相对生物利用度F=AUCt.Dr/AUCr.Dtx100%第29页，共37页，编辑于2022年，星期二四表观分布容积n药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd或V。n意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。nVd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高，Vd越小：反之，Vd越大。nVd在0.140.29L/kg，表明药物主要在细胞外分布，Vd接

18、近0.6L/kg，则为细胞内外分布。第30页，共37页，编辑于2022年，星期二五、速率过程和有关参数n1.一级动力学（firstorderkinetics)是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比,即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。n消除半衰期（eliminationhalflife，t1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。t=0.693/k第31页，共37页，编辑于2022年，星期二2、零级动力学n零级动力学（zero-orderkinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。n清除率（clearance，CL）是指在单位时

19、间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。第32页，共37页，编辑于2022年，星期二六、房室模型n房室模型（compartmentmodel)是假设人体作为一系统,内分若干房室。n1.一室开放型模型(openonecompartmentmodel)用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型模型或一室模型。第33页，共37页，编辑于2022年，星期二2.二室开放型模型二室开放型模型(opentwocompartmentmodel)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首

20、先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。第34页，共37页，编辑于2022年，星期二3.分布相与消除相n许多药物在快速静注后，药时曲线有两个时相，显示二室模型分布特征：n（1）分布相：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再分布到周边室。n（2）消除相：分布渐达到平衡后，表示血药浓度的下隆主要是由于药物从中央室消除。第35页，共37页，编辑于2022年，星期二七、多次用药和给药方案n稳态血浆浓度(steadystateplasmaconcentration,Css)或坪浓度(plateauconcentration)：当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即。n临床上多次用药的方案，大致有以下几种：n1.等剂量等间隔多次用药n（1）坪浓度的高低与剂量成正比n（2）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比n（3）趋坪时间45个t1/2n2.负荷量与维持量方案n3.间歇用药与冲击疗法n4.给药方案个体化第36页，共37页，编辑于2022年，星期二nTHEEND第37页，共37页，编辑于2022年，星期二