药物制剂工艺开发.docx

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1、药物制剂工艺开发与产业化争辩与兴旺国家相比，我国药品研发力量比较弱。缘由主要表达在研发主体不同和研发投入缺乏。研发目标短期化和各类研发资源不 足。除了在药品创力量方面与国外有很大差距外，在制剂的工艺开发和产业化争辩方面也存在很大差距。由于各种缘由，在药物制剂申报工艺过渡到生产工艺的过程中存在较多的问题。一、药品质量治理理念药品质量关系到人类的安康和安全，如何有效把握药品质量始终是医药界乐观探究的问题。上世纪 90 年月国内医药界认同药品质量是生产出来而不是检验出来的理念，近年来国内强调企业是产品质量的第一责任人。qbd 是质量源于设计的简称，强调设计是保证产品质量的根底， 是科学的、基于风险的

2、全面的药品研发质量治理理念，是从产品研发到产业化过程的细心设计，是对产品特性、生产工艺与产品质量之间关系的透彻理解。药品质量=f(药物、辅料和制造)，药品质量是因变量。药物与辅料的特性、如何配伍以及如何制造打算了药品质量。在研发水平高、较早实施cgmp 和药品监管严格的欧美兴旺国家在近年提出qbd 质量治理理念，耐人寻味，值得深思。在国内，的药品注册治理方法已于2023 年 10 月 1 日起施行，针对申报生产的工艺与实际生产承受的工艺存在较大差异的问题，将批准生产的环节向后推移。2023 年 5 月国家食品药品监视管理局公布已上市化学药品变更争辩的技术指导原则(一)，进一步加强了这方面的监管

3、。国内企业学习和树立qbd 药品质量治理理念，有助于完善质量治理体系和保证药品质量，有助于解决药物制剂产业化问题。二、重视工艺放大效应的影响各类制剂各个具体品种的工艺放大效应的程度是不同的，需要考虑的重点也是不同的。比方，粉末直接灌装硬胶囊的工艺放大效应一般比较小；一些溶液型小容量注射液灭菌前的工艺放大效应一般不大；而乳剂、脂质体、微球、一些固体制剂和缓控释制剂等则由于属于多组分、多相系统，涉及多相搅拌、挤压、混合等多单元的操作，其工艺放大效应就大得多，在工艺放大过程中受设备、操作条件和工艺参数的影响很大，各成分之间的相互作用和物理状态变化程度难以推测。为了保证试验药品在临床阶段所验证的安全性

4、与有效性在生产、上市时得到重现，药物制剂工艺放大过程必需保持产品质量的全都性。需要加强一些品种的体外释放度与体内吸取度相关性的试验争辩，在工艺放大试验过程中必需对制剂的释放性能进展监控。对于工艺放大效应大的品种，其生产规模应当逐步放大。在国外，在对缓释微球生产规模逐步扩大时，一般每次扩大至前一次的2 倍量， 并对每一次扩大生产的微球的各参数进展评价，进展相关验证，确认产品质量是否都符合设计要求和相关标准，甚至还在肯定阶段进行生物利用度(ba)或生物等效性(be)评价。中试和产业化争辩是一个极其重要的环节，并不是一个简洁的工艺放大过程，它关系到申报工艺是否能应用到大生产，关系到产品质量的重现性，

5、直接影响药品的安全性与有效性。假设在工艺放大过程中发生比较大的变 更，应当重进展ba 或be 试验，甚至需要重进展临床争辩和重进展稳定性等相关争辩。三、影响药物制剂工艺产业化的缘由制剂工艺的试验室阶段一中试一小规模生产一规模生产的顺当 过渡是建立在前期全面、扎实争辩的根底上，整个过程都需要大量投入，需要有富有阅历的技术团队，需要具备相应的配套设备和仪器等。在药品研发过程中，药物制剂工艺开发争辩是一个重要环节。大局部国内制药企业或相关争辩机构由于研发投入少、研发条件不完善、研发水平不高，再加上原辅料来源少和时间紧等缘由，在试验室阶段的试验次数和试验量有限，对处方工艺争辩往往不充分，对影响产品质量

6、的各种处方工艺因素的争辩不深入。一些制剂技术转让工程很少被考虑到工艺放大效应、原辅料来源与质量以及设备适用性等因素。因此，有相当一局部制剂的申报工艺存在缺陷，而试验室处方、工艺不成熟往往给中试和产业化争辩带来极大困难，常在中试放大和产业化时变更处方、工艺。在兴旺国家，产业化争辩阶段开头得比较早，在期临床试验开始前试制品批量已经到达较大生产规模，而承受生产规模的试验样品也是获得客观牢靠的药物动力学和临床等试验数据的前提条件， 虽然这将大大增加研发本钱；此外，产业化争辩和相关验证由特地的部门负责，在具有各类设备仪器(包括生产设备)的特地场所争辩完成，在产品获得批准后将比较成熟的、标准化的工艺规程移

7、交给生产车间。相比较，国内大局部争辩机构和制药企业不具备这种模式，缺少产业化争辩环节的弊端格外明显。在生产车间试生产时消灭工艺技术问题，经常搅乱正常的生产秩序和gmp 治理，影响产品质量。四、建议针对国内存在的药物制剂工艺产业化问题，争辩机构和制药企业首先要树立qbd 药品质量治理理念，通过设计来保证和把握产品质量，从开头研发时就要考虑产业化和最终产品的质量。但是，要到达这一目标，需要制造条件解决相关问题，需要有比较长的过程。依据国内的现状，建议重视以下几个方面：1、宏观调控，提倡创，加大研发投入。药品是一种特别商品， 过度竞争和无序竞争必将危及医药产业的进展。相当局部制药企业研发资金缺乏，低

8、水平重复开发品种的比例很高，造成一方面研发投入少，一方面又铺张研发资源的状况。因此，有必要进展宏观调控，制定相关政策，引导和扶植企业加大研发投入和创。2、提高制剂工艺开发争辩水平。药物制剂工艺开发争辩涉及许多学科学问，同时也是阅历性比较强的试验争辩。在争辩中需要综合考虑工艺处方设计、设备、工艺参数、原辅材料、验证、制剂质量评价和标准制订等方面因素。可以依据实际状况承受极端的工艺和条件，进展工艺的影响因素试验，从中找出影响工艺和产品质量之间的关键因素，确定相应的设计空间，提高试验室处方工艺的适用性或耐用性，为中试和产业化争辩打下良好的根底。3、加强中试和产业化争辩环节。没有经过中试的技术成果往往

9、存在很多不确定性因素，直接进展工艺放大或产业化转移的风险很大。中试和产业化争辩是必不行少的重要环节，必需建立相应的基地并组建相应的技术团队，对具体品种的工艺放大效应作出评价， 以完成中试一小规模生产一规模生产的顺当过渡。4、推动企业成为研发主体。兴旺国家药品研发的主体是企业， 而国内大局部制药企业还是生产型企业。应当推动科研院所进入企业集团的步伐，整合研发资源，以加快企业成为研发主体。企业成为研发主体并树立qbd 药品质量治理理念，才会将研发工程与市场联系起来，才会在设计时就考虑中试、产业化，才会在设计时就考虑最终产品的质量。5、其他。辅料直接影响药品质量，应当加强国内药用辅料的治理，提高辅料质量和相关标准。药物制剂工艺开发争辩与产业化需要培育相关的人才，大专院校应当重视和加强工业药剂学、中试和产业化等相关课程，为培育相关技术人才打好根底。