ASCO肺癌研究进展靶向篇培训课件.ppt

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1、ASCOASCO肺癌研究进展肺癌研究进展靶向篇靶向篇ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇l新辅助/辅助治疗7528：（GASTO 1001）贝伐联合培美卡铂新辅助治疗 P1177539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 P126l一线治疗8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC P1448041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 P1582ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇新辅助/辅助治疗2ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇l二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC P1748008：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+

2、NSCLC P1948019：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC （美国/加拿大裔）P2138056：（WJOG 5910L）贝伐跨线治疗nqNSCLC P224l检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效 P238l其它：7500（MAPS）贝伐联合CP vs CP in MPM P2533ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇二三线治疗3ASCO肺癌研究进展靶向篇新辅助贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于不可切除的III期肺腺癌患者的II期临床研究（GASTO 1001）Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab plus p

3、emetrexed and carboplatin in patients with unresectable stage III lung adenocarcinoma(GASTO 1001)7528Si-Yu Wang,et al.ASCO 2015 Abstract 7528 4ASCO肺癌研究进展靶向篇新辅助贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于不可切除的III期肺腺背景l不能手术切除的III期NSCLC患者主要是同步放化疗治疗l贝伐珠单抗在局部晚期NSCLC中已经取得了很好疗效l该研究目的是评估对于不能切除的III期肺腺癌患者先使用贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后再手术治疗的有效性和安全性Si-

4、Yu Wang,et al.ASCO 2015 Abstract 7528 5ASCO肺癌研究进展靶向篇背景不能手术切除的III期NSCLC患者主要是同步放化疗治疗GASTO 1001:研究设计l主要终点：可切除率l次要终点：围手术期并发症、EFS、OSl统计学假设：基于既往SAKK研究，接受新辅助治疗的A期患者1年EFS率55%，期望提高EFS 0.2；双侧=0.05，85%的效力；既往未治疗的明确不可手术的III期肺腺癌ECOG PS 0-1N=42贝伐珠单抗(7.5mg/kg，)+培美曲赛(500mg/m2)+卡铂（AUC=5）q3w4周期评估手术N=31化疗和/或放疗*是否可切除由医疗

5、小组（胸外科、肿瘤科、放射科医师）进行评估Si-Yu Wang,et al.ASCO 2015 Abstract 7528 6ASCO肺癌研究进展靶向篇GASTO 1001:研究设计主要终点：可切除率既往未治疗诱导后的疗效及副反应副反应N3或或4级副反应级副反应非血液系统毒性 鼻衄 高血压 疲劳 恶心 腹泻 失眠 头痛 输液反应 无力3212133112015000001血液系统毒性 嗜中性粒细胞减少 贫血 血小板减少1143401贝伐珠单抗相关的不良事件包括鼻衄（3 例）、高血压（2 例）NCR1PR22SD17PD2ORR54.7%DCR95.2%Si-Yu Wang,et al.ASCO

6、 2015 Abstract 7528 7ASCO肺癌研究进展靶向篇诱导后的疗效及副反应副反应N3或4级副反应非血液系统毒性 两例患者诱导后的影像学改变患者一患者二诱导前诱导后Si-Yu Wang,et al.ASCO 2015 Abstract 7528 8ASCO肺癌研究进展靶向篇两例患者诱导后的影像学改变患者一患者二诱导前诱导后Si-Yu研究结果手术切除N=31（73.8%）肺切除术11 R0切除22术后并发症术后并发症N肺炎4肺不张2支气管残端功能不全1肺脓肿1皮下气肿2心律失常1未发生围手术期出血、血栓及伤口愈合不良事件，围手术期无患者死亡。Si-Yu Wang,et al.ASCO

7、 2015 Abstract 7528 9ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果手术切除N=31（73.8%）肺切除术1研究结果中位无事件生存（EFS）为15.4个月，1年EFS占56.1%J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 7528.1.00.060.80.60.40.20121824EFS时间时间(月月)10ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果中位无事件生存（EFS）为15.4个月，1年EFS占研究结论l贝伐单抗+培美曲塞、卡铂新辅助化疗可提高不可切除 III 期肺腺癌的手术切除率且安全性良好Si-Yu Wang,et al.ASCO 2015 Abstract 7

8、528 11ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结论贝伐单抗+培美曲塞、卡铂新辅助化疗可提高不可切除 I RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变(EGFR M+):随访5年的最终数据Common and Rare EGFR Mutations(EGFR M+)in the RADIANT Trial:Final Follow-Up with 5-Year Data7539ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 753912ASCO肺癌研究进展靶向篇 RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变(EGFR M背景l在早期NSCLC中EGFR突变(EGFR M+;常见或罕见

9、突变)的数据有限。目前还没有早期NSCLC中罕见EGFR M+和其预后/预测的作用的数据库。lRADIANT（NCT00373425）是一个III期研究，旨在采用IHC或FISH方法检测为EGFR阳性的完全手术切除的IB-IIIA期的NSCLC患者中对比厄洛替尼和安慰剂辅助治疗的效果。l该研究没有达到主要观察终点DFS（总人群的DFS，HR=0.9，95%CI，0.741-1.104；P=0.3）lEGFR M+亚组中厄洛替尼组患者显示DFS获益，但根据研究设计的分层检验没有达到统计学意义。l此次主要展现RADIANT研究中EGFR M+（常见或罕见突变）患者随访5年的最终数据。Shepher

10、dFA,et al.ASCO 2015 poster 753913ASCO肺癌研究进展靶向篇背景在早期NSCLC中EGFR突变(EGFR M+;常见或罕RADIANTRADIANT研究设计研究设计u主要终点：DFSu次要终点：总生存期(OS)、EGFR M+亚组（19 缺失/L858R）的DFS和OS数据截至2014年6月11日（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，EGFR FISH结果，结果，吸烟史，国家吸烟史，国家u影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期分期IB-IIIANSCLC完全手术

11、完全手术切除切除（n=458)无辅助化疗无辅助化疗(n=515)最多最多4周期周期含铂双药化疗含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，EGFR FISH状态，状态，吸烟史，国家吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d（n=350）安慰剂安慰剂90天180天2:1ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 753914ASCO肺癌研究进展靶向篇RADIANT研究设计主要终点：DFS（N=973）影像学方法l采用WAVE HS系统检测并通过Sanger测序法确认外显子18-21EGF

12、R M+。l两个EGFR M+组的定义：常见指的是标本必须有外显子19缺失（del19)或外显子21 L858R突变，可能合并有其他外显子18-21的罕见突变。罕见指的是外显子18-21突变但不包含外显子19缺失或外显子21 L858R突变。l探索性分析亚组的DFS和OS（数据截至2014年6月11日）ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 753915ASCO肺癌研究进展靶向篇方法采用WAVE HS系统检测并通过Sanger测序法确认常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测N=921EGFR M+N=198常见*N=161仅罕见N=37外显子19Del19N=89

13、外显子21L858RN=72外显子18N=12外显子19N=2外显子20N=21外显子21N=8*12个患者除了del19 和L858R突变外合并有其他EGFR M+7个患者有超过一个的罕见突变ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 753916ASCO肺癌研究进展靶向篇常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测EGFR M+常见*EGFR M+患者的DFS和OSShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月月)060841.00.80.40.20.0127236

14、0.62448OS(月月)安慰剂安慰剂(n=59)中位中位28.5个月个月厄洛替尼厄洛替尼(n=102)中位中位47.8个月个月HR=0.75;95%CI:0.482-1.158P=0.1906安慰剂安慰剂(n=59)中位未达到中位未达到厄洛替尼厄洛替尼(n=102)中位未达到中位未达到HR=1.1995%CI:-.609-2.310P=0.6142DFSOSDFSOS17ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFR M+患者的DFS和OSShepherdFA,etDel 19 患者的DFS和OSShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539060841.00.80.40.

15、20.01272360.62448DFS(月月)060841.00.80.40.20.01272360.62448OS(月月)安慰剂安慰剂(n=56)厄洛替尼厄洛替尼(n=33)HR=0.8295%CI:0.46-1.16安慰剂安慰剂(n=56)厄洛替尼厄洛替尼(n=33)HR=1.1695%CI:0.47-2.88DFSOSDFSOS18ASCO肺癌研究进展靶向篇Del 19 患者的DFS和OSShepherdFA,etL858R患者的DFS和OSShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539060841.00.80.40.20.01272360.6244806

16、0841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月月)OS(月月)安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=26)HR=0.6895%CI:0.35-1.34安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=26)HR=1.2595%CI:0.47-3.44DFSOSDFSOS19ASCO肺癌研究进展靶向篇L858R患者的DFS和OSShepherdFA,et a仅罕见突变患者的DFS和OSShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01

17、272360.62448DFS(月月)OS(月月)安慰剂安慰剂(n=19)厄洛替尼厄洛替尼(n=18)HR=1.1995%CI:0.44-3.22安慰剂安慰剂(n=19)厄洛替尼厄洛替尼(n=18)HR=4.3995%CI:0.91-21.19DFSOSDFSOS20ASCO肺癌研究进展靶向篇仅罕见突变患者的DFS和OSShepherdFA,et a外显子20突变患者的DFS和OSShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(

18、月月)OS(月月)安慰剂安慰剂(n=11)厄洛替尼厄洛替尼(n=10)HR=0.9695%CI:0.27-3.43安慰剂安慰剂(n=11)厄洛替尼厄洛替尼(n=10)HR=4.3295%CI:0.47-37.96DFSOSDFSOS21ASCO肺癌研究进展靶向篇外显子20突变患者的DFS和OSShepherdFA,etRADIANT研究中观察到的EGFR M+ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539每一个突变患者的数量是依据任何EGFR突变患者的总数量（n=198)划分的。19个患者有2个突变（包括1个患者同时又T790M和L858R）*截至2014年8月没

19、有在COSMIC数据库（肺组织）中报告。22ASCO肺癌研究进展靶向篇RADIANT研究中观察到的EGFR M+ShepherdF罕见突变类型患者的DFS图表ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539突变突变*审查23ASCO肺癌研究进展靶向篇罕见突变类型患者的DFS图表ShepherdFA,et a结论l本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比例为18.7%（37/198）。l由于患者数量比较少，厄洛替尼对于EGFR突变亚组患者的DFS疗效还无法确定。ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 753924ASCO肺癌

20、研究进展靶向篇结论本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比靶向篇l新辅助7528：（GASTO 1001）贝伐联合培美卡铂新辅助治疗7539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变l一线8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果25ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇新辅助25ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFR突变选择性抑制剂-AZD9291,用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果AZD9291,a mutant-selective EGFR inhibitor,as f

21、irst-line treatment for EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):Results from a phase 1 expansion cohortNSCLC：8000S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.26ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFR突变选择性抑制剂-AZD9291,用于一线治疗背景介绍lEGFR-TKIs系EGFR突变阳性晚期NSCLC一线推荐治疗；T790M突变是目前临床获批的EGFR-TKIs耐药常见原因1（约60%）

22、；lAZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变2；l在既往一线使用EGFR-TKIs治疗敏感突变晚期NSCLC后，发生T790M耐药突变的人群中，一项独立中心评估显示，80mg QD的AZD9291可以带来13.5个月的中位PFS3；1.Yu etal,Clin Cancer Res 2013;2.Cross et al,Cancer Disc 2014;3.Jsnne et al,Ann Oncol 2015S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.27ASCO肺癌研究进展靶向篇背景介绍EGFR

23、-TKIs系EGFR突变阳性晚期NSCLC一背景介绍l在体外研究中，AZD9291较其他TKIs能显著延缓19外显子缺失PC9细胞系的耐药发生4；l本研究汇报了AZD9291用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗数据AURA研究（NCT01802632）；4.Ebenin et al Abstract 1722 at the 105th Annual meeting of ASCR S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.28ASCO肺癌研究进展靶向篇背景介绍在体外研究中，AZD9291较其他TKIs能显著延缓主要纳入和排除标准l主要纳入标

24、准局部进展/转移性NSCLC既往没有治疗有可测量病灶患者必须有EGFR敏感突变l主要排除标准既往ILD病史有症状脑转移S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.29ASCO肺癌研究进展靶向篇主要纳入和排除标准主要纳入标准S.S.Ramalingam一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080 mg160 mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例(%)80mg,n=30(95%CI

25、)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解最佳缓解CRPRSDPD019921245014314230ASCO肺癌研究进展靶向篇一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,缓解持续时间仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92

26、)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.NC,not calculable31ASCO肺癌研究进展靶向篇缓解持续时间仍在缓解中比例80mg160mg总数3月1001PFS仍然仍然PFS状态比例状态比例（95%CI）80mg N=30160mgN=30总数总数=603月月90(72,97)97(79,100)9383,97)6月月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9月月83(64,93)78(57,89)

27、81(68,89)12月月73(51,87)NC 72(55,84)S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.1.00.80.60.40.20.00369121518160 mg(n=30)PFS时间时间(月月)80 mg(n=30)32ASCO肺癌研究进展靶向篇PFS仍然PFS80mg 160mg总数=603月90 97结论l在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性：40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI:60%-84%)最长的缓解持续时间为13.8月（截至数据cut-off）目前81%的

28、患者仍在存活，至第9月时仍未进展lAZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行。Poster#TPS8102S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.33ASCO肺癌研究进展靶向篇结论在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变AZD9291（80mg QD po）标准剂量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（15

29、0mg po，qd）每6周以RECIST1.1标准评估对照组进展后可使用AZD9291主要观察终点：PFSS.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.随机1：1分组34ASCO肺癌研究进展靶向篇FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗对比单纯吉非替尼治疗的随机III期研究：最终OS结果A Randomized phase 3 study Comparing First-line Pemetrexed plus Cisplatin Followe

30、d by Gefitinib Maintenance(PC/G)with Gefitinib Monotherapy(G)in East Asian Patients with Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer:Final Survival ResultsNSCLC：8041James CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.35ASCO肺癌研究进展靶向篇在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合背景lEGFR-TKI吉非替尼之前已被证

31、实在具有以下临床特征的非鳞NSCLC患者中更有效：女性、东亚、不吸烟、腺癌1，2。这些临床特征有更高的EGFR突变率，对吉非替尼有效 3 l本研究为一项开放、随机、多中心临床研究,比较培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）与单纯吉非替尼治疗（G）经临床选择但EGFR状态未知的晚期NSCLC患者,主要终点为PFS4：研究分析发现两组PFS没有统计学差异，尽管HR更倾向联合组（PC/G）：HR 0.85（95%CI：0.63-1.13），P=0.261。James CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.36ASCO肺癌研究进展靶向篇背景EGFR-T

32、KI吉非替尼之前已被证实在具有以下临床特征的背景l回顾性分析EGFR突变及野生亚组患者的PFS：在EGFR突变阳性亚组中，PC/G和G两治疗组间PFS无统计学差异（HR 0.83，95%CI：0.42-1.62；P=0.585）4。在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组PFS延长且具有统计学差异（HR 0.18，95%CI：0.06-0.51；P=0.001）4。l此次汇报研究的最终OS结果 Yang JC,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.1.Kris MG et al.JAMA 2003;290(16):2149-21582.Miller VA et al.JC

33、O 2004;22(6):1103-11093.Kobayashi K,Hagiwara K.Target Oncol 2013;8(1):27-334.Yang JC et al.Eur J Cancer 2014;50(13):2219-223037ASCO肺癌研究进展靶向篇背景回顾性分析EGFR突变及野生亚组患者的PFS：Yang研究目的l评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治疗方式（PC/G；G）的OS。l通过回顾性的肿瘤组织EGFR状态检测，评估不同EGFR突变状态的OS。James CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.38ASC

34、O肺癌研究进展靶向篇研究目的评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治l回顾性对患者组织进行回顾性对患者组织进行EGFR状态分析：状态分析：患者组织被用于患者组织被用于EGFR突变状态分析（突变状态分析（ARMS方法）方法）检测包括外显子检测包括外显子19删除性突变和外显子删除性突变和外显子21L858R点突变点突变患者分为患者分为EGFR突变阳性组、突变阳性组、EGFR野生组和野生组和EGFR突变突变状态未知组状态未知组l分层因素：性别，分层因素：性别，PS评分，吸烟状态，组织学评分，吸烟状态，组织学PC/G*培美曲塞（培美曲塞（iv）500 mg/m2 d1 顺铂顺铂 75 mg

35、/m2 d1 21天天/周期周期诱导治疗6个周期随随机机吉非替尼口服吉非替尼口服250mg/天天G吉非替尼（口服）吉非替尼（口服）250mg/天天吉非替尼口服吉非替尼口服250mg/天天*PC/G组患者因培美曲塞适应症要求接受地塞米松、叶酸和VB12的治疗nonPD研究设计IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌东亚患者既往未接受治疗EGFR状态未知不吸烟或既往少量吸烟 年龄 18岁ECOG PS 0-1N=2361：1 维持治疗直到疾病进展、不能耐受或死亡James CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.39ASCO肺癌研究进展靶向篇回顾性对患者组织进行EGFR

36、状态分析：PC/G*诱导治疗6个研究结果OS中位OS（95%CI），月PC/G vs G HR（95%CI；P值）人群（n）PC/GGITT（236）26.87 （20.76-35.12）27.86 （21.26-32.36）0.94（0.68-1.31；0.717）EGFR野生型（24）28.35 （11.27-50.63）8.94 （0.69-NE）0.62（0.22-1.72；0.356）EGFR突变型（52）32.39 （19.29-NE）45.70 （25.76-NE）1.57（0.72-3.39；0.255）Ex19Del（26）32.39 （15.15-NE）45.70 （18.

37、66-NE）2.36（0.70-7.92；0.166）L858R（24）35.65 （1.25-NE）41.26 （13.60-NE）1.23（0.41-3.67；0.709）76例可以确定EGFR突变状态的患者中，52例为EGFR突变阳性，阳性率68.4%（52/76）James CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.40ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果OS中位OS（95%CI），月PC/G vs G研究结果ITT OSJames CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.1.00.90.80.70.60.50.40.

38、30.20.10.006121824303642485460OS时间(月)PC/G(N=118)中位OS(95%CI):26.87个月(20.76-35.12)G(N=118)中位OS(95%CI):27.86个月(21.26-32.36)PC/G vs GHR(95%CI，P值)：0.94(0.68-1.31,0.717)41ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果ITT OSJames CH.yang,研究结果不同EGFR突变状态OSJames CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121

39、824303642 4854 60OS时间(月)PC/G(N=13)中位OS(95%CI):28.35个月(11.27-50.63)G(N=11)中位OS(95%CI):8.94个月(0.69-NE)PC/G vs GHR(95%CI，P值)：0.62(0.22-1.72,0.356)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642 4854 60OS时间(月)PC/G(N=27)中位OS(95%CI):32.9个月(11.29-NE)G(N=25)中位OS(95%CI):45.70个月(0.69-NE)PC/G vs GHR(95%CI，P值)：

40、1.57(0.72-3.39,0.255)EGFR野生型EGFR突变型42ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果不同EGFR突变状态OSJames CH.ya研究结果不同突变类型OSJames CH.yang,et al.ASCO 2015 Abstract 8041.1.00612 18 24 30 36 42 48 54 600.80.60.40.20.0时间(月)OS1.006 12 18 24 30 36 42 48 54 600.80.60.40.20.0时间(月)OSPC/G(N=15)中位OS(95%CI):32.39个月(15.15-NE)G(N=11)中位OS(95%CI):35

41、.79个月(19.68-NE)PC/G(N=10)中位OS(95%CI):35.65个月(1.25-NE)G(N=14)中位OS(95%CI):41.26个月(13.60-NE)PC/G vs GHR(95%CI，P值)：2.34(0.78-7.92,0.100)PC/G vs GHR(95%CI，P值)：1.23(0.41-3.67,0.709)19 DelL858R43ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果不同突变类型OSJames CH.yang,后续治疗ITT人群，n（%）PC/G（n=118）G（n=118）P值二线系统治疗71(60.2)85(72.0)0.074 双药化疗41(34.

42、7)73(61.9)0.001 含铂双药化疗15(12.7)56(47.5)10%患者出现的治疗相关的不良反应（所有级别），N（%）AERociletinib 剂量500mg BID（N=119）625mg BID（N=236）750mg BID（N=95）1000mg BID（N=6）高血糖症高血糖症42（35）107（45）56（59）4（67）腹泻腹泻39（33）94（40）28（30）4（67）恶心恶心23（19）79（34）35（37）3（50）乏力乏力15（29）37（30）21（27）1（25）QT间期延长间期延长16（13）53（23）25（26）3（50）纳差纳差18（15）

43、38（16）24（25）2（33）肌肉痉挛肌肉痉挛17（14）30（13）20（21）1（17）呕吐呕吐10（8）38（16）13（14）0（0）体重减轻体重减轻12（10）21（9）16（17）1（17）Lecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.55ASCO肺癌研究进展靶向篇常见治疗相关的不良反应10%患者出现的治疗相关的不良反应（常见治疗相关的不良反应AERociletinib 剂量500mg BID（N=119）625mg BID（N=236）750mg BID（N=95）1000mg BID（N=6）高血糖高血糖症症20（17）56（2

44、4）34（36）2（33）10%患者出现的治疗相关的3/4级不良反应，N（%）500mg BID剂量组未发现ILD发生率为7/456（1.5%）激素治疗后能继续使用rociletinib研究过程中无致死性ILD无甲沟炎和口腔炎；皮疹轻微3级的QTc延长在500mg BID组的发生率=2.5%500mg BID组因治疗相关AE导致停药的发生率为2.5%（总体发生率4%）高血糖症用口服药物即可轻松控制既往糖尿病史，并不是一个禁忌症ILD=interstitial lung diseaseLecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.56ASCO肺癌研究

45、进展靶向篇常见治疗相关的不良反应AERociletinib 剂量500高血糖症用口服药物即可稳定控制l高血糖症由医源性胰岛素抵抗引起，源于rociletinib的代谢产物（M502）会抑制IGF1-R/IRl在临床前试验中并未发现高血糖症，所以之前并未预期到在人体中会出现这项不良反应l发现这个不良反应后，研究计划书中加入了一项监测和治疗的流程（监测血糖和/或尿糖；需要时用口服胰岛素增敏剂或SGLT2抑制剂治疗）l这项举措已成功减少了3级的高血糖症的发生率2014年9月前，500mg BID组3/4级的高血糖症发生率为22%2014年9月后，这组人群3/4级的高血糖症发生率为8%Lecia V.

46、Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.57ASCO肺癌研究进展靶向篇高血糖症用口服药物即可稳定控制高血糖症由医源性胰岛素抵抗引起用于血浆EGFR突变检测的定量敏感的BEAMing 检测法（Sysmex Inostics）Beaming检测方法是先用数字PCR然后流式细胞术EGFR检测包括L858R，19删失，罕见突变伴T790MLecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.乳剂乳剂PCR&杂交技术杂交技术流式细胞计流式细胞计预扩增预扩增水混油水混油乳液乳液底物薄膜底物薄膜的磁珠的磁珠扩增扩增DNAdNTPs聚合

47、酶聚合酶底物底物油油-乳化剂混合物乳化剂混合物肿瘤肿瘤DNA野生型野生型DNA血浆血浆DNA分离分离58ASCO肺癌研究进展靶向篇用于血浆EGFR突变检测的定量敏感的BEAMing 检测法（血浆检测T790M有很好的敏感性和较好的特异性组织组织*总体总体阳性阳性阴性阴性组织不够组织不够血浆血浆*阳性阳性1552312190阴性阴性3712857总体总体1923520247*包括所有剂量的患者若组织检测标本不足时，血浆检测能够提供与组织检测一样的检出率；T790M的组织-“血浆”+，并非假阳性 7例样本在随后的血浆检测中确认了5例为T790M+组织作为参考：组织作为参考：T790M活化突变活化突

48、变阳性吻合比例阳性吻合比例81%（155/192）87%（193/221）Lecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.59ASCO肺癌研究进展靶向篇血浆检测T790M有很好的敏感性和较好的特异性组织*总体阳性血浆T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后的最佳应答Lecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.100806040200-20-40-60-80-100500mg bid HBr625mg bid HBr750mg bid HBr1000mg bid Hbr正在进行之中长径总和

49、自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N3049653147ORR(%)5755496753DCR(%08084821008260ASCO肺癌研究进展靶向篇血浆T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法血浆血浆T790M组织组织T790M+-+55%（72/130）43%（13/30）53%（85/160）-35%（6/17）27%（3/11）32%（9/28）53%（78/147）39%（16/41）188例血浆和组织均由中央实验是确认的可评估患者的客观缓解率T790M不管是血浆还是组织检测，ORR相似不是

50、所有一线使用TKI进展后的患者都能再次组织活检Lecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.61ASCO肺癌研究进展靶向篇T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法血浆T790M研究结论lRociletinib在美国/欧盟EGFR突变的既往TKI治疗后进展的NSCLC患者中使用推荐剂量（500mg BID）显示出了很好的疗效并且耐受性良好。在中央实验室确认的组织T790M+的患者使用这个剂量，ORR为60%，DCR为90%3级的高血糖症发生率为17%，并且因不良反应导致停药的比例=2.5%，显示出总体人群良好的耐受性l目前总体中位PFS尚未成熟