工业药剂学概论.pptx

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1、工业药剂学工业药剂学一、概一、概 述述药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括括括括：根本理论（缓控释、透皮理论等）根本理论（缓控释、透皮理论等）根本理论（缓控释、透皮理论等）根本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）生产技术（处方设计、制备工艺等）生产技术（处方设计、制备工艺等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量操作（质量操作（质量操作（质量操作（“制备制备制备制备”与与与与“检测检测检测检测”的关系）的关系）的关系）的关系）合理使用（剂型和制剂的选

2、择、复方等）合理使用（剂型和制剂的选择、复方等）合理使用（剂型和制剂的选择、复方等）合理使用（剂型和制剂的选择、复方等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域销售、监控、使用等领域销售、监控、使用等领域销售、监控、使用等领域药学的主干课程药学的主干课程药学的主干课程药学的主干课程药剂学的开展药剂学的开展一、按历史开展分析一、按历史开展分析1.古代药剂学（天然药物的原始使用）古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的一般制剂）近代药剂学

3、（中药、西药的一般制剂）3.现代药剂学（现代药剂学（drug delivery system）总体开展方向总体开展方向 “三小三小”（剂量、毒、副作用）（剂量、毒、副作用）“三效三效”（速效、高效、长效）（速效、高效、长效）“三定三定”（定量、定时、定位）（定量、定时、定位）二、按剂型开展分类二、按剂型开展分类 第一阶段：一般（片剂、胶囊剂、注射剂等）第一阶段：一般（片剂、胶囊剂、注射剂等）第一阶段：一般（片剂、胶囊剂、注射剂等）第一阶段：一般（片剂、胶囊剂、注射剂等）第二阶段：长效第二阶段：长效第二阶段：长效第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等）缓释（骨架、包衣、滞留等）缓释（骨架、包衣、

4、滞留等）缓释（骨架、包衣、滞留等）第三阶段：控释（第三阶段：控释（第三阶段：控释（第三阶段：控释（TTSTTS、渗透泵、脉冲、自调）、渗透泵、脉冲、自调）、渗透泵、脉冲、自调）、渗透泵、脉冲、自调）第四阶段：靶向（第四阶段：靶向（第四阶段：靶向（第四阶段：靶向（TDSTDS组织、细胞、分子）组织、细胞、分子）组织、细胞、分子）组织、细胞、分子）常用英文及其缩写常用英文及其缩写DDSDDS（drug delivery systemdrug delivery system）prolonged prolonged、delaydelay、modifysustainedcontrolledtargeti

5、ng delivery modifysustainedcontrolledtargeting delivery systemsystem（TDSTDS）TDDS(transdermal TDDS(transdermal drug delivery system)drug delivery system)？TTSTTS（transdermal therapeutical systemtransdermal therapeutical system）TDDSTDDS？药剂学是药学中开展速度最快的学科之一：药剂学是药学中开展速度最快的学科之一：药剂学是药学中开展速度最快的学科之一：药剂学是药学中开展

6、速度最快的学科之一：新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）中药、生物技术药物等中药、生物技术药物等中药、生物技术药物等中药、生物技术药物等因此，随着药剂学的开展和进步，科学研究进一步

7、深化和因此，随着药剂学的开展和进步，科学研究进一步深化和因此，随着药剂学的开展和进步，科学研究进一步深化和因此，随着药剂学的开展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和开展已成为必然。专门化，分支学科的形成和开展已成为必然。专门化，分支学科的形成和开展已成为必然。专门化，分支学科的形成和开展已成为必然。药剂学分支学科药剂学分支学科物理药剂学物理药剂学物理药剂学物理药剂学用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科工业药剂学工业药剂学工业药剂学工业药剂学药剂学核心（其它学科作为

8、根底支持）药剂学核心（其它学科作为根底支持）药剂学核心（其它学科作为根底支持）药剂学核心（其它学科作为根底支持）生物药剂学生物药剂学生物药剂学生物药剂学研究体内药物转运机制和过程研究体内药物转运机制和过程研究体内药物转运机制和过程研究体内药物转运机制和过程药物动力学药物动力学药物动力学药物动力学用数学方法研究药物体内过程与药效间关系用数学方法研究药物体内过程与药效间关系用数学方法研究药物体内过程与药效间关系用数学方法研究药物体内过程与药效间关系临床药剂学临床药剂学临床药剂学临床药剂学以患者为对象研究平安、有效、合理用药以患者为对象研究平安、有效、合理用药以患者为对象研究平安、有效、合理用药以患

9、者为对象研究平安、有效、合理用药药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等思考题：各学科之间的关系？思考题：各学科之间的关系？思考题：各学科之间的关系？思考题：各学科之间的关系？工业药剂学工业药剂学Industrial Pharmaceutics根本含义：根本含义：根本含义：根本含义：研究药物制剂和剂型生产的根本理论、研究药物制剂和剂型生产的根本理论、研究药物制剂和剂型生产的根本理论、研究药物制剂和剂型生产的根本理论、工艺技术、生产设备和质量操作和管理的一门综工艺技术、生产设备和质量操

10、作和管理的一门综工艺技术、生产设备和质量操作和管理的一门综工艺技术、生产设备和质量操作和管理的一门综合性科学合性科学合性科学合性科学主要内容：主要内容：主要内容：主要内容：继承药剂学根本内容，加强制剂加工技继承药剂学根本内容，加强制剂加工技继承药剂学根本内容，加强制剂加工技继承药剂学根本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容术（单元操作）及设备等内容术（单元操作）及设备等内容术（单元操作）及设备等内容主要特点主要特点汲取融合了汲取融合了汲取融合了汲取融合了材料、机械和电子等科学材料、机械和电子等科学材料、机械和电子等科学材料、机械和电子等科学粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）粉体和

11、化学等工程学的理论和实践（成果）粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）改善和提高一般制剂的质量改善和提高一般制剂的质量改善和提高一般制剂的质量改善和提高一般制剂的质量实现新制剂和新剂型的工业化生产实现新制剂和新剂型的工业化生产实现新制剂和新剂型的工业化生产实现新制剂和新剂型的工业化生产二、二、Drug Delivery System药物传递系统是现代科学技术进步的结药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，是药剂学跨入现代药剂学的标志性晶，是药剂学跨入现代药剂学的标志性成果。成果。无论口服缓控释给药系统、经皮给药系无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药

12、系统等都具有丰富的科学统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术根底。内涵和技术根底。DDS并不能取代并不能取代“一般一般”制剂的作用制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的开展和提高。滴丸等），必须同时重视两者的开展和提高。滴丸等），必须同时重视两者的开展和提高。滴丸等），必须同时重视两者的开展和提高。近二十多年间近二十多年间近二十多年间近二十多年间DDS在理论研究、剂型设计在理论研究、剂型设计及制备方法等及制备方法等多方面都

13、得到迅速开展，品种多方面都得到迅速开展，品种多方面都得到迅速开展，品种多方面都得到迅速开展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。（一）缓控释系统（一）缓控释系统sustained-release and controlled-release systemssustained-release and controlled-release systems开展速度最快，技术成熟，已有工业化生产根底开展速度最快，技术成熟，已有工业化生产根底开展速度最快，技术成熟，已有工业化生

14、产根底开展速度最快，技术成熟，已有工业化生产根底操作释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）操作释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）操作释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）操作释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）操作释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）操作释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）操作释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）操作释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）操作释药操作释药操作释药操作释药时间（脉冲式、热敏性给药系统等）时间（脉冲式、热敏性给药系统等）时间（脉冲式、热敏性给药系统等）时间（脉冲式、热敏性给药系统等）注射型正在兴起（在体凝胶

15、、毫微粒、微针等）注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）智能释药（反响式、接触式等智能释药（反响式、接触式等智能释药（反响式、接触式等智能释药（反响式、接触式等）特点：服用方便，提高疗效和平安性特点：服用方便，提高疗效和平安性特点：服用方便，提高疗效和平安性特点：服用方便，提高疗效和平安性 开展特点开展特点a.a.某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、

16、庆大霉素、罗红霉素等临床临床临床临床使用有异议使用有异议使用有异议使用有异议）b.b.t t1/21/220h20h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等临床有用性）临床有用性）临床有用性）临床有用性）c.c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等剂量）剂量）剂量）剂量）d.d.复方缓释、控释制剂（伪麻复方缓释、控释制剂（伪麻复方

17、缓释、控释制剂（伪麻复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平西替利嗪、非洛地平西替利嗪、非洛地平西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）美托洛尔等）美托洛尔等）美托洛尔等）e.e.从从从从12h/12h/次次次次24h/24h/次开展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）次开展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）次开展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）次开展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）（二）经皮给药系统（二）经皮给药系统transdermal drug delivery systems，TTS开展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料开展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料开展较缓慢，研究多、产

18、品少，药用高分子材料开展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏近代药剂学研究说明：该系统主要属皮肤控释型近代药剂学研究说明：该系统主要属皮肤控释型近代药剂学研究说明：该系统主要属皮肤控释型近代药剂学研究说明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定制剂，其控释作用主要由促渗剂决定制剂，其控释作用主要由促渗剂决定制剂，其控释作用主要由促渗剂决定主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术主要为膜控释技术和粘胶骨架控

19、释技术特点：给药间隔长（特点：给药间隔长（特点：给药间隔长（特点：给药间隔长（1717天天天天/次），血浓平稳，可次），血浓平稳，可次），血浓平稳，可次），血浓平稳，可随时中断给药。（硝酸甘油贴剂？）随时中断给药。（硝酸甘油贴剂？）随时中断给药。（硝酸甘油贴剂？）随时中断给药。（硝酸甘油贴剂？）开展特点开展特点a.a.寻找平安有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥寻找平安有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥寻找平安有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥寻找平安有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、外表活性剂，发油，氨基酸衍生物、外表活性剂，发油，氨基酸衍生物、外表活性剂，发油，氨基酸衍生

20、物、外表活性剂，AzoneAzone和和和和DMSODMSO衍生物等）衍生物等）衍生物等）衍生物等）b.b.其它导入技术的开展（离子、电致孔、超声涉及其它导入技术的开展（离子、电致孔、超声涉及其它导入技术的开展（离子、电致孔、超声涉及其它导入技术的开展（离子、电致孔、超声涉及激光导入技术等，但存在问题。激光导入技术等，但存在问题。激光导入技术等，但存在问题。激光导入技术等，但存在问题。微针！微针！微针！微针！）c.c.大分子药物大分子药物大分子药物大分子药物TTSTTS研究开辟（脂质体、微乳等）研究开辟（脂质体、微乳等）研究开辟（脂质体、微乳等）研究开辟（脂质体、微乳等）d.d.粘贴及控释材料

21、的研究（复合膜等）粘贴及控释材料的研究（复合膜等）粘贴及控释材料的研究（复合膜等）粘贴及控释材料的研究（复合膜等）（三）靶向给药系统（三）靶向给药系统targeting drug delivery system，TDS 新型药物制剂研究开辟热点，开展较快，特别在脂新型药物制剂研究开辟热点，开展较快，特别在脂新型药物制剂研究开辟热点，开展较快，特别在脂新型药物制剂研究开辟热点，开展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药

22、物方面。可分为被动和主动靶向。集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。一级靶向（器官及组织靶向）一级靶向（器官及组织靶向）一级靶向（器官及组织靶向）一级靶向（器官及组织靶向）二级靶向（细胞靶向）二级靶向（细胞靶向）二级靶向（细胞靶向）二级靶向（细胞靶向）三级靶向（分子型靶向）三级靶向（分子型靶向）三级靶向（分子型靶向）三级靶向（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。开展特点开展

23、特点a.a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pHpH敏感、热敏感脂质体等）敏感、热敏感脂质体等）敏感、热敏感脂质体等）敏感、热敏感脂质体等）b.b.微乳和微粒（外表修饰疏水性微乳和微粒（外表修饰疏水性微乳和微粒（外表修饰疏水性微乳和微粒（外表修饰疏水性亲水性，如吐温亲水性，如吐温亲水性，如吐温亲水性，如吐温80808080修饰修饰修饰修饰脑靶向）脑靶向）脑靶向）脑靶向）c.c.毫微粒和毫微囊毫微粒和毫微囊毫微粒和毫微囊毫微粒和毫微囊d.d.新载体的研究

24、（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中参加微型摄象装置）胶囊中参加微型摄象装置）胶囊中参加微型摄象装置）胶囊中参加微型摄象装置）总之，总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量操作重点亦不同，差异，有关药品质量操作重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化、产业化实施等方面。备工艺的优化、产业化实施等方面。（四）（四）质量操作作用及意义质量操

25、作作用及意义药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；外品）；外品）；外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；的物质；的物质；的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命平安；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命平安；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和

26、生命平安；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命平安；为确保人们用药的平安、有效，必须对药品质量进行全为确保人们用药的平安、有效，必须对药品质量进行全为确保人们用药的平安、有效，必须对药品质量进行全为确保人们用药的平安、有效，必须对药品质量进行全面操作。面操作。面操作。面操作。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，开展经济具有较大的意义。活水平，开展经济具有较大的意义。活水平，开展经济具有较大的意义。活水平，开展经济具有较大的意

27、义。药品的全面质量管理包括：药品的全面质量管理包括：研究研究生产生产供给供给使用使用检验（多单检验（多单位、部门）位、部门）GLPGLPGMPGSPGCPAGC（分析质量（分析质量操作）操作）我们将着重注意：我们将着重注意：研究及生产中如何操作药品质量研究及生产中如何操作药品质量（五）稳定性与质量操作（五）稳定性与质量操作药品稳定性主要包括：药品稳定性主要包括：药品稳定性主要包括：药品稳定性主要包括：1.1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速

28、度改变等）；出速度改变等）；出速度改变等）；出速度改变等）；2.2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：平安、有效、稳定（药物制剂三要一般药品必须具备：平安、有效、稳定（药物制剂三要一般药品必须具备：平安、有效、稳定（药物制剂三要一般药品必须具备：平安、有效、稳定（药物制剂

29、三要素）素）素）素）平安是前提（平安是前提（平安是前提（平安是前提（FDAFDA首先要求提供平安性材料），首先要求提供平安性材料），首先要求提供平安性材料），首先要求提供平安性材料），稳定是根底（影响疗效和毒副作用）。稳定是根底（影响疗效和毒副作用）。稳定是根底（影响疗效和毒副作用）。稳定是根底（影响疗效和毒副作用）。稳定性研究：稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开辟、贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开辟、贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开辟、贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开辟、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药制剂

30、设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。申报中必不可少）。申报中必不可少）。申报中必不可少）。药品不稳定：药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中的有效性和平安性，对企业证药品在临床使用中的有效性和平安性，对企业证药品在临床使用中的有效性和平安性，对企业证药品在临床使用中的有效性和平安性，对企业及社会造成不良影响。及社会造成不良影响。及社会造成不良影响。及社会造成不良影响。三、处方设计、制

31、备工艺三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响对药品质量及稳定性的影响1.1.处方组分的影响处方组分的影响处方组分的影响处方组分的影响原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。源、批号、水分、杂质等。源、批号、水分、杂质等。源、批号、水分、杂质等。2.2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响工艺流程、生产条件及操作人员的影响工艺流程、生产条件及操作人员的影响工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳

32、定性、可控性、标准性科学性、合理性、稳定性、可控性、标准性科学性、合理性、稳定性、可控性、标准性科学性、合理性、稳定性、可控性、标准性遵循的总体原则遵循的总体原则a.采用高质量产品，严格按产品要求保采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、枯燥环境等）；存（如冷藏、避光、枯燥环境等）；b.每批原辅料都需进行质量检查（不同每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）；特别是含水量可能影响投料量）；c.c.选择不影响药物含量及有关物

33、质测定的辅料选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在（吐温类在（吐温类在（吐温类在UVUV区有干扰汲取，区有干扰汲取，区有干扰汲取，区有干扰汲取，SLSSLS在在在在HPLCHPLC图图图图谱上可能存在杂质汲取峰，而影响测定）谱上可能存在杂质汲取峰，而影响测定）谱上可能存在杂质汲取峰，而影响测定）谱上可能存在杂质汲取峰，而影响测定）d.d.原原原原辅料、辅料辅料、辅料辅料、辅料辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理辅料之间的相互作用（物理辅料之间的相互作用（物理辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物汲取

34、等；药物与吸附、化学结合或降介、生物汲取等；药物与吸附、化学结合或降介、生物汲取等；药物与吸附、化学结合或降介、生物汲取等；药物与赋形剂按赋形剂按赋形剂按赋形剂按1 1：5 5配料试验，药物与润滑剂按配料试验，药物与润滑剂按配料试验，药物与润滑剂按配料试验，药物与润滑剂按2020：1 1配料试验；常规采用差示热分析法：配料试验；常规采用差示热分析法：配料试验；常规采用差示热分析法：配料试验；常规采用差示热分析法：DTA DTA 或差示扫描量热法：或差示扫描量热法：或差示扫描量热法：或差示扫描量热法：DSCDSC）（一）骨架型和包衣型（一）骨架型和包衣型DDS骨架型骨架型骨架型骨架型DDS:DD

35、S:由于药物高度分散在骨架材料由于药物高度分散在骨架材料由于药物高度分散在骨架材料由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降等）的成长，导致溶出度或释放度下降等）的成长，导致溶出度或释放度下降等）的成长，导致溶出度或释放度下降等）包衣型包衣型包衣型包

36、衣型DDS:DDS:不稳定性主要是由于包衣膜在不稳定性主要是由于包衣膜在不稳定性主要是由于包衣膜在不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如化（如化（如化（如ECEC在光照及有氧条件下，易降介；某些增在光照及有氧条件下，易降介；某些增在光照及有氧条件下，易降介；某些增在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）塑剂在高温下可能缓慢挥发或

37、重新分布等）骨架型和包衣型骨架型和包衣型DDS的主要问题的主要问题骨架型骨架型骨架型骨架型DDSDDS在释药稳定性方面较包衣型在释药稳定性方面较包衣型在释药稳定性方面较包衣型在释药稳定性方面较包衣型DDSDDS稳定、稳定、稳定、稳定、可靠，易实现工业化生产。可靠，易实现工业化生产。可靠，易实现工业化生产。可靠，易实现工业化生产。1.1.包衣型包衣型包衣型包衣型DDSDDS存在存在存在存在“突释突释突释突释”的风险；由于目前我国的风险；由于目前我国的风险；由于目前我国的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的操作手段（如微包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的操作手段（如微包衣设备在工程

38、化参数方面缺乏有效的操作手段（如微包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的操作手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但（多单元制剂）可调性较好。异；但（多单元制剂）可调性较好。异；但（多单元制剂）可调性较好。异；但（多单元制剂）可调性较好。2.2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异

39、易造成压力差异而影响释药性）粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性）粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性）粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。，可调性较差。，可调性较差。，可调性较差。（二）（二）微粉化微粉化技术技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的汲取受其溶对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的汲取受其溶对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的汲取受其溶对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的汲取受其溶解速度影响，增加药物的比外表积，有利于提高药物在解速度影响，增加药物的比外表积，有利于提高药物在解速度影响，增加药物的比外表积，有利于提高药物在解速度影响，

40、增加药物的比外表积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：极大地降低药物粒子到达微米级（极大地降低药物粒子到达微米级（极大地降低药物粒子到达微米级（极大地降低药物粒子到达微米级（10um 大生产大生产大生产大生产(75%);(75%);(75%);(75%);软材（搅拌）：软材（搅拌）：软材（搅拌）：软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意操作时间及速度）大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意操作时间及速度）大生产较小

41、试搅拌时间长，粘性大（注意操作时间及速度）大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意操作时间及速度）过筛过筛过筛过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒湿制粒湿制粒湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多）（大生产粒度较硬，细粉较多）（大生产粒度较硬，细粉较多）（大生产粒度较硬，细粉较多）箱式、流化沸腾式箱式、流化沸腾式箱式、流化沸腾式箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微

42、波（受热均匀、低温、灭菌）（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）枯燥枯燥枯燥枯燥（温度、时间）（温度、时间）（温度、时间）（温度、时间）过筛过筛过筛过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒整粒整粒整粒（孔径的选择、挤压力大小）（孔径的选择、挤压力大小）（孔径的选择、挤压力大小）（孔径的选择、挤压力

43、大小）加润滑剂、崩介剂加润滑剂、崩介剂加润滑剂、崩介剂加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）（粒子大小应注意，关系到其作用）（粒子大小应注意，关系到其作用）（粒子大小应注意，关系到其作用）压片压片压片压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）设备（类型不同；同一类型不同机组；小

44、试与大生产等）设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高枯燥温度等）度和喷雾量，提高枯燥温度等）度和喷雾量，提高枯燥温度等）度和喷雾量，提高枯燥温度等）*加大投料量（容器枯燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）加大投料量（容器枯燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）加大投料量（容器枯燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）加大投料量（容

45、器枯燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）*新工艺（微波枯燥灭菌、流化床枯燥、制粒、包衣等）新工艺（微波枯燥灭菌、流化床枯燥、制粒、包衣等）新工艺（微波枯燥灭菌、流化床枯燥、制粒、包衣等）新工艺（微波枯燥灭菌、流化床枯燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：大生产中常出现的问题：*可溶性成分的外表迁移（箱式可溶性成分的外表迁移（箱式可溶性成分的外表迁移（箱式可溶性成分的外表迁移（箱式流化、微波）流化、微波）流化、微波）流化、微波）含量不均匀（颗粒含量不均匀（颗粒含量不均匀（颗粒含量不均匀（颗粒内、颗粒间）内、颗粒间）内、颗粒间）内、颗粒间）*温度不

46、均匀（下部温度不均匀（下部温度不均匀（下部温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等）上部，含水量及颗粒硬度不同等）上部，含水量及颗粒硬度不同等）上部，含水量及颗粒硬度不同等）*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）四、建立有效的质量操作标准四、建立有效的质量操作标准 （一）（一）（一）（一）建立合理的溶出度测定条件建立合理的溶出度测定条件建立合理的溶出度测定条件建立合理的溶出度测定条件1.1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有测定方法：专属性、灵敏度

47、、准确性及有效性（与有测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的别离度）等关物质的别离度）等关物质的别离度）等关物质的别离度）等2.2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；外表活性剂溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；外表活性剂溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；外表活性剂溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；外表活性剂溶液（溶液（溶液（溶液（SLS1%SLSTLCGCTLC（与有效物（与有效物（与有效物（与有效物的别离度、方法学）的别离度、方法学）的别离度、方法学）的别离度、方法学）剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须剧烈条件下降解：

48、高温、强酸、强碱（必须剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须到达降解，且有效别离、测定）到达降解，且有效别离、测定）到达降解，且有效别离、测定）到达降解，且有效别离、测定）该工程是我国目前较薄弱的环节，问题较多，该工程是我国目前较薄弱的环节，问题较多，该工程是我国目前较薄弱的环节，问题较多，该工程是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）五、体内外相关性的研究五、体内外相关性的研究1.1.动

49、物试验（特别是动物试验（特别是动物试验（特别是动物试验（特别是DDSDDS无同类对照制剂时，无同类对照制剂时，无同类对照制剂时，无同类对照制剂时，作为筛选根本处方，但并不一定反映人体情况）作为筛选根本处方，但并不一定反映人体情况）作为筛选根本处方，但并不一定反映人体情况）作为筛选根本处方，但并不一定反映人体情况）2.2.单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价剂量试验

50、，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：包括：包括：包括：TmaxTmax、CmaxCmax、AUCAUC）3.3.人体数据（汲取分数与体外释药分数之间人体数据（汲取分数与体外释药分数之间人体数据（汲取分数与体外释药分数之间人体数据（汲取分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性）行性及可靠性）行性及可靠性）行性及可靠性）六、稳定性的研究六、稳定性的研究1.1.稳定性影响因素试验稳定性影响因素试验稳定性影响因素试验稳定性影响因素试验（1