山大药剂学第二章.pptx
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1、液体制剂 本章学习要求:本章学习要求:掌握液体制剂的定义、分类及特点掌握液体制剂的定义、分类及特点掌握增加难溶性药物溶解度的方法掌握增加难溶性药物溶解度的方法掌握常用的防腐剂掌握溶液剂、糖浆掌握常用的防腐剂掌握溶液剂、糖浆剂的定义及制备方法剂的定义及制备方法熟悉常用溶剂、矫味剂和着色剂熟悉常用溶剂、矫味剂和着色剂了解芳香水剂、醑剂了解芳香水剂、醑剂第一节 概述液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂的分类液体制剂的分类按分散情况分类按分散情况分类 均相分散体系均相分散体系药物
2、以分子、离子状态分散在药物以分子、离子状态分散在介质中介质中(澄明溶液,热力学稳定体系澄明溶液,热力学稳定体系)低分子溶液剂,高分子溶液剂低分子溶液剂,高分子溶液剂 非均相分散体系非均相分散体系药物以微粒状态分散在介质药物以微粒状态分散在介质中中(不稳定体系不稳定体系)溶胶剂、混悬剂、乳剂溶胶剂、混悬剂、乳剂按分散相大小分类按分散相大小分类分子分散系分子分散系(低分子溶液剂低分子溶液剂)1nm1nm胶体分散系胶体分散系(高分子溶液和溶胶高分子溶液和溶胶)1-100 nm1-100 nm粗分散系粗分散系(混悬剂和乳剂混悬剂和乳剂)100 nm 100 nm 按给药途径分类按给药途径分类内服液体制
3、剂如内服液体制剂如 糖浆剂、乳剂、混悬剂糖浆剂、乳剂、混悬剂外用液体制剂外用液体制剂(1)(1)皮肤用液体制剂如:洗剂、搽剂皮肤用液体制剂如:洗剂、搽剂(2)(2)五官科用液体制剂如:滴耳剂、含漱剂五官科用液体制剂如:滴耳剂、含漱剂(3)(3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如:灌肠直肠、阴道、尿道用液体制剂如:灌肠剂剂液体制剂的特点液体制剂的特点 优点优点 汲取快,作用迅速汲取快,作用迅速 给药途径多,既可内服也可外用给药途径多,既可内服也可外用 便于分剂量,易于服用,尤适于小儿与老便于分剂量,易于服用,尤适于小儿与老年患者年患者 易调整浓度而减少某些药物的刺激性易调整浓度而减少某些药物的刺激性
4、某些药物制成液体制剂,可提高生物利用某些药物制成液体制剂,可提高生物利用度度缺点缺点:化学性质不稳定;化学性质不稳定;贮存、携带不方便;贮存、携带不方便;非均相液体制剂存在热力学和动力学的不非均相液体制剂存在热力学和动力学的不 稳定性;稳定性;水性制剂易霉败水性制剂易霉败质量要求 剂量准确、稳定、无刺激性,具一定剂量准确、稳定、无刺激性,具一定防腐能力防腐能力 均相制剂外观澄明、均匀均相制剂外观澄明、均匀 非均相制剂分散相粒子小而均匀非均相制剂分散相粒子小而均匀 口服应可口,分散介质以水为最正确口服应可口,分散介质以水为最正确 包装容器应适宜包装容器应适宜第二节第二节液体制剂的溶剂和附加剂液体
5、制剂的溶剂和附加剂“相似者相溶相似者相溶”极性溶剂极性溶剂 水水(water)(water)最常用,易产生霉变最常用,易产生霉变甘油甘油(glycerin)(glycerin)粘度较大,具防腐性,粘度较大,具防腐性,外用制剂应用多外用制剂应用多二甲基亚砜二甲基亚砜(DMSO)(DMSO)万能溶剂,有汲取万能溶剂,有汲取促进作用,但毒性、刺激性较大促进作用,但毒性、刺激性较大半极性溶剂半极性溶剂乙醇乙醇(alcohol)能溶解大局部有机药能溶解大局部有机药物,但有一定生理活性物,但有一定生理活性丙二醇丙二醇(propyleneglycol)可内服及可内服及肌内注射,能溶解许多药物肌内注射,能溶解
6、许多药物聚乙二醇聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)如如PEG400,与水配合是良好溶剂,与水配合是良好溶剂非极性溶剂非极性溶剂脂肪油脂肪油能溶解油溶性药物,易酸能溶解油溶性药物,易酸败。多用于外用制剂败。多用于外用制剂(洗剂、搽剂、洗剂、搽剂、滴耳剂滴耳剂)液体石蜡液体石蜡可作口服制剂和搽剂的可作口服制剂和搽剂的溶剂溶剂油酸乙酯油酸乙酯常作搽剂的溶剂常作搽剂的溶剂典型的药害事件及警示典型的药害事件及警示1.二甘醇事件二甘醇事件齐二药事件齐二药事件国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局1515日通报查处齐齐哈尔第二日通报查处齐齐哈尔第二制药假药案的最新进展。现已初步查
7、明,该公司购入制药假药案的最新进展。现已初步查明,该公司购入的药用辅料丙二醇经检验为二甘醇,含有的药用辅料丙二醇经检验为二甘醇,含有“二甘醇二甘醇”的亮菌甲素注射液是导致病人肾功能急性衰竭的直接的亮菌甲素注射液是导致病人肾功能急性衰竭的直接原因。注射这种假药的患者已有原因。注射这种假药的患者已有4 4人死亡,另有人死亡,另有6 6人在人在治疗抢救中治疗抢救中 典型的药害事件及警示典型的药害事件及警示苯甲醇事件l据媒体公开报道,重庆医科大学儿童医院一项新近的据媒体公开报道,重庆医科大学儿童医院一项新近的研究成果说明,注射苯甲醇是致儿童双腿研究成果说明,注射苯甲醇是致儿童双腿“外八字外八字”的一个
8、重要因素。的一个重要因素。l苯甲醇是一种抗生素稀释液,在肌肉注射青霉素等苯甲醇是一种抗生素稀释液,在肌肉注射青霉素等抗生素药物时,添加苯甲醇可减轻小孩的局部疼痛感,抗生素药物时,添加苯甲醇可减轻小孩的局部疼痛感,因此在儿童身上使用较多。但是这项研究发现,长期因此在儿童身上使用较多。但是这项研究发现,长期注射苯甲醇可出现局部药物汲取不良,造成肌肉小范注射苯甲醇可出现局部药物汲取不良,造成肌肉小范围变性、形成纤维疤痕甚至坏死,从而引起臀肌挛缩。围变性、形成纤维疤痕甚至坏死,从而引起臀肌挛缩。液体制剂常用附加剂液体制剂常用附加剂(一)增溶剂(一)增溶剂(solubilizer)增溶增溶(solubi
9、lization)是指某些难溶性药物是指某些难溶性药物在外表活性剂的作用下,在溶剂中增加溶在外表活性剂的作用下,在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。解度并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的外表活性剂称增溶剂具有增溶能力的外表活性剂称增溶剂(solubilizer),被增溶的物质称为增溶,被增溶的物质称为增溶质质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适HLB值为值为1518。常用的增溶剂多为非离子型。常用的增溶剂多为非离子型外表活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪外表活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。酸酯类等。每每1g增溶剂能增
10、溶药物的克数称为增溶量。增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。(一)增溶剂(一)增溶剂在液体制剂制备过程中,有些药物在溶剂中即使在液体制剂制备过程中,有些药物在溶剂中即使到达饱和浓度,也满足不了临床治疗所需的药物到达饱和浓度,也满足不了临床治疗所需的药物浓度,这时可参加增溶剂增加药物的溶解度。浓度,这时可参加增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右,但在肥左右,但在肥皂溶液中,却能增加到皂溶液中,却能增加到50%左右,这就是众所周左右,这就是众所周知的知的“煤酚皂煤酚皂”溶液。溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物许多药物如油溶性维生素、激素、抗生
11、素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。高浓度的澄明溶液。(二)助溶剂(二)助溶剂(hydrotropyagent)助助溶溶系系指指难难溶溶性性药药物物与与参参加加的的第第三三种种物物质质在在溶溶剂剂中中形形成成可可溶溶性性分分子子络络合合物物、复复盐盐或或分分子子缔缔合合物物等等,以以增增加加药药物物在在溶溶剂剂(主主要要是是水水)中中溶溶解解度度的的过过程程。当当参参加加的的第第三三种种物物质质为为低低分分子子化化合合物物(而而不不是是胶胶体体物物质质或或非非离离子子外外表表活活性性剂剂)时时,称称为助溶剂。为助溶剂。1
12、.助溶机理助溶机理(1)形成可溶性分子络合物形成可溶性分子络合物(2)形成复盐形成复盐(3)形成分子缔合物形成分子缔合物(1)形成可溶性分子络合物形成可溶性分子络合物例例如如,碘碘在在水水中中的的溶溶解解度度为为12950,而而在在10%碘碘化化钾钾溶溶液液中中可可制制成成含含碘碘5%的的水水溶溶液液,碘碘化化钾钾为为助助溶溶剂剂。药药典典上上收收载载的的复复方方碘碘溶溶液液就就是是利利用用碘碘化化钾钾与与碘碘形形成成分分子子络络合合物物而而增增加加碘碘在在水水中中的的溶解度。溶解度。I2+KIKI3=K+I3-(2)形成复盐形成复盐例例 如如 茶茶 碱碱 在在 水水 中中 溶溶 解解 度度
13、为为1 120,用用乙乙二二胺胺为为助助溶溶剂剂形形成氨茶碱,其溶解度为成氨茶碱,其溶解度为1 5。(3)形成分子缔合物形成分子缔合物例例如如咖咖啡啡因因的的溶溶解解度度为为1 50,用用苯苯甲甲酸酸钠钠作作助助溶溶剂剂,形形成成苯苯甲甲酸酸钠咖啡因,溶解度为钠咖啡因,溶解度为1 1.2。2.2.常用助溶剂常用助溶剂一一类类是是一一些些有有机机酸酸及及其其钠钠盐盐,如如苯苯甲甲酸酸钠钠,水水杨杨酸酸钠钠,对对氨氨基基苯苯甲酸等;甲酸等;另另一一类类为为酰酰胺胺类类化化合合物物,如如乌乌拉拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常用的助溶剂可分为两大类:常用的助溶剂可分为两大类
14、:(三)潜溶剂(三)潜溶剂(cosolvent)为为了了增增加加难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度,常常常常应应用用混混合合溶溶剂剂。当当混混合合溶溶剂剂中中各各溶溶剂剂在在某某一一比比例例时时,药药物物的的溶溶解解度度与与在在各各单单纯纯溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度相相比比,出出 现现 极极 大大 值值,这这 种种 现现 象象 称称 为为 潜潜 溶溶(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂,这种溶剂称为潜溶剂,与与水水形形成成潜潜溶溶剂剂的的有有:乙乙醇醇、甘甘油油、丙丙二二醇醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如如甲甲硝硝唑唑在在水水中中溶溶解解度度为为1
15、0%(W/V),如如果果采采用用水水-乙乙醇醇混混合合溶溶剂剂,则则溶溶解解度度提提高高5倍倍。苯苯巴比妥在巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。乙醇中有最大溶解度。图图:苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度:苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机 理关关于于潜潜溶溶剂剂增增加加难难溶溶性性药药物物溶溶解解度度的的机机理理,一一般般认认为为是是两两种种或或两两种种以以上上的的溶溶剂剂间间发发生生氢氢键键缔缔合合,改改变变了了原原溶溶剂剂的的介介电电常常数数,如如乙乙醇醇和和水水或或丙丙二二醇醇和和水水组组成成的的潜潜溶溶剂剂均均降降低低了了水水的的介介电电常常数,增加了对非解离药物的溶解度。数,增加了对非
16、解离药物的溶解度。(四)防腐剂(四)防腐剂(preservativepreservative)l防腐的意义防腐的意义以水为介质的液体制剂,易被微生物污染发生霉变,尤以水为介质的液体制剂,易被微生物污染发生霉变,尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。防腐防腐 预防危害人体健康和防止不应有的经济损失。预防危害人体健康和防止不应有的经济损失。l中国药典药品微生物限度标准中国药典药品微生物限度标准1 1、致病菌:口服药品不得检出大肠杆菌;外用药品不得、致病菌:口服药品不得检出大肠杆菌;外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。2 2
17、、活螨:口服药品不得检出活螨和螨卵。、活螨:口服药品不得检出活螨和螨卵。3 3、杂菌总数及霉菌总数:口服给药制剂、杂菌总数及霉菌总数:口服给药制剂1g1g细菌数细菌数10001000个个或或1ml 1001ml 100个,霉菌和酵母菌数个,霉菌和酵母菌数1g1g或或1ml1001ml100个,不得个,不得检出大肠埃希菌。检出大肠埃希菌。l 防腐措施防腐措施 1 1、防止环境、辅料污染:、防止环境、辅料污染:加强制剂车间的环境卫生管理;加强制剂车间的环境卫生管理;加强操作人员个人卫生管理;加强操作人员个人卫生管理;加强操作过程的卫生管理。加强操作过程的卫生管理。严格控严格控 制辅料的质量制辅料的
18、质量 2 2、添加防腐剂:添加防腐剂:(四)防腐剂(四)防腐剂(preservation)对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类苯甲酸及其盐苯甲酸及其盐山梨酸及其盐山梨酸及其盐苯扎溴胺苯扎溴胺醋酸氯己定醋酸氯己定其它其它常用防腐剂如下:常用防腐剂如下:对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类对对羟羟基基苯苯甲甲酸酸酯酯类类(parabens)又又称称尼尼泊泊金金类类。对对羟羟基基苯苯甲甲酸酸酯酯类类有有甲甲酯酯、乙乙酯酯、丙丙酯酯和和丁丁酯酯,是是一一类类优优良良的的防防腐腐剂剂,无无毒毒、无无味味、无无嗅、不挥发、化学性质稳定。嗅、不挥发、化学性质稳定。在在酸酸性性、中中性性溶溶液液中中均均有有效效,但但
19、在在酸酸性性溶溶液液中中作作用用最最强强,而而在在弱弱碱碱性性溶溶液液中中作作用用减减弱弱,这是因为酚羟基解离所致。这是因为酚羟基解离所致。本本品品对对霉霉菌菌和和酵酵母母菌菌作作用用强强,而而对对细细菌菌作作用用较弱,广泛用于内服液体制剂中。较弱,广泛用于内服液体制剂中。本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强,但在水中的溶解度却依原子数增加而增强,但在水中的溶解度却依次减小。次减小。几种酯联合应用可产生协同作用,防腐效果几种酯联合应用可产生协同作用,防腐效果更好。以乙、丙酯(更好。以乙、丙酯(1 1)或乙、丁酯)或乙、丁酯(4 1)合用时
20、最多,其浓度均为)合用时最多,其浓度均为0.01%0.25%。另另外外,本本类类防防腐腐剂剂遇遇铁铁变变色色,在在弱弱碱碱、强强酸酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐类苯甲酸及其盐类本本品品对对霉霉菌菌和和细细菌菌均均有有抑抑制制作作用用,可可内内服服也也可外用,是一种有效的防腐剂。可外用,是一种有效的防腐剂。苯苯甲甲酸酸的的溶溶解解度度,水水中中为为0.29%(20),乙乙醇醇中中为为43%(20)。通通常常配配成成20%醇醇溶溶液液备备用。常用浓度为用。常用浓度为0.03%0.1%。其其防防腐腐作作用用
21、是是靠靠未未解解离离的的分分子子,而而其其离离子子无无作作用用。因因此此,溶溶液液的的pH值值影影响响苯苯甲甲酸酸的的防防腐腐力力。苯苯甲甲酸酸pKa=4.2,故故溶溶液液的的pH值值在在4以以下下抑抑菌菌效效果果好好,溶溶液液pH值值超超过过5时时解解离离度度增增大大,防防腐腐能能力力降降低低,用用量量应应增增加加至至不不少少于于0.5%。苯甲酸及其盐类苯苯甲甲酸酸钠钠在在水水中中溶溶解解度度为为55%,在在乙乙醇醇中中微微溶(溶(1:80),常用量为),常用量为0.1%0.25%。其其抑抑菌菌机机理理及及pH值值对对抑抑菌菌作作用用的的影影响响同同苯苯甲甲酸。酸。苯苯甲甲酸酸防防霉霉作作用
22、用较较尼尼泊泊金金为为弱弱,而而抗抗发发酵酵能能力则较尼泊金强。力则较尼泊金强。苯苯甲甲酸酸0.25%和和尼尼泊泊金金0.05%0.1%联联合合应应用用对对防防止止发发霉霉和和发发酵酵最最为为理理想想,特特别别适适用用于于中中药液体制剂。药液体制剂。山梨酸及其盐类本本品品为为白白色色或或乳乳白白色色针针晶晶或或结结晶晶性性粉粉末末,有有微微弱弱特特异异臭臭。熔熔点点134.5,对对光光热热稳稳定定,但但长长期期露露置置空空气气中中,易易被被氧氧化化变变色色。微微溶溶于于 水水(约约 0.125%,30),溶溶 于于 乙乙 醇醇(12.9%,20),甘甘油油(0.31%),丙丙二二醇(醇(5.5
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