某医药大学药品生产质量管理规范.pptx

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1、药品生产质量管理药品生产质量管理leaoyang截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。第第 一一 部部 分分现代质量管理现代质量管理一、一、质量质量(Quality)Quality)产品、过程或服务满足规定要求（或产品、过程或服务满足规定要求（或 需要）的特性和特征总和。需要）的特性和特征总和。需要：包括适用性、平安性、可用性、需要：包括适用性、平安性、可用性、可靠性和经济性等方面。可靠性和经济性等方面。广义：产品质量、工作质量和工序质量广义：产品质量、工作质量和工序质量二、质量管理二、

2、质量管理(QM Quality management)QM Quality management)是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行科学管理的总称。包括质量体系、质量操作和质量科学管理的总称。包括质量体系、质量操作和质量保证保证方针方针 1 1.质量体系质量体系(QS Quality System)QS Quality System)为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够有效运转起来而建立的有机整体。有效运转起来而建立的有机整体。组织结构组织结构 QSQS的主要内容：的主要内容：一是对具体作业技术和活动进行

3、操作即一是对具体作业技术和活动进行操作即QCQC，二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即内部的内部的QAQA。2.2.质量操作质量操作(QC Quality control)QC Quality control)作业技术和活动。作业技术和活动。微生物学、物理学和化学检定等微生物学、物理学和化学检定等 3.3.质量保证质量保证(QA Quality Assurance)QA Quality Assurance)是质量管理的精髓，企业为用户在产品质是质量管理的精髓，企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿量方面提供的担保，保证用户购得

4、的产品在寿命期内质量可靠。命期内质量可靠。主要工作：文件的制订、审查、监督和主要工作：文件的制订、审查、监督和 成品的签发成品的签发 内部质量保证内部质量保证取得企业领导的的信任取得企业领导的的信任 外部质量保证外部质量保证取得买方信任取得买方信任 4 4.QMQM、QSQS、QCQC、QAQA之间的关系之间的关系三、全面质量管理三、全面质量管理(TotalTotal QualityQuality ControlControl，TQC)TQC)企业以质量为中心，有领导层负责，全员参企业以质量为中心，有领导层负责，全员参与的生产、经营全过程的管理。即把专业技术、与的生产、经营全过程的管理。即把专

5、业技术、经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。1.1.核心：加强企业素养，提高质量，降低消耗，全核心：加强企业素养，提高质量，降低消耗，全面提高企业和社会经济效益面提高企业和社会经济效益2.2.特点：（三全一多样：全员、全过程、全面的质特点：（三全一多样：全员、全过程、全面的质量管理，多样的管理技术和方法。）量管理，多样的管理技术和方法。）从过去的事后检验从过去的事后检验“把关把关”为主为主预防、改进为主预防、改进为主从管从管“结果结果”为管为管“因素因素”找出影响

6、产品质量的各种因素，抓住主要因素，找出影响产品质量的各种因素，抓住主要因素，发动全员各部门参加，运用科学管理程序方法使生发动全员各部门参加，运用科学管理程序方法使生产经营所有活动均处于受控状态，使企业联系成为产经营所有活动均处于受控状态，使企业联系成为一个紧密的整体。一个紧密的整体。3 3.基本工作方法：基本工作方法：PDCAPDCA循环循环方案方案(plan)plan)执行执行(dodo)检查检查(check)check)处理处理 (action)action)四个阶段的顺序不断循环四个阶段的顺序不断循环(1)(1)特点特点:a.a.各级都有各级都有PDCA PDCA 循环；循环；b.b.不

7、断循环、不断上升，四个阶段周而复始的转不断循环、不断上升，四个阶段周而复始的转动，每转动一次都有新的内容和目标，不断前进；动，每转动一次都有新的内容和目标，不断前进；c c.关键在于方案阶段关键在于方案阶段PlanPlanDoDoCheckCheckActionAction(2)分为分为8个步骤：个步骤：P:分析现状、分析现状、找出问题找出问题分析产生问题原因分析产生问题原因找找 出主要原因出主要原因 制订对策方案制订对策方案 D:实施对策方案实施对策方案 C:检查工作、调查效果检查工作、调查效果 A:稳固措施、修订标准稳固措施、修订标准提出存在问题提出存在问题遗留问遗留问 题转到下一轮循环题

8、转到下一轮循环 *全面质量管理使企业以最适质量、最优生产、全面质量管理使企业以最适质量、最优生产、最低消耗、最正确服务，获取最正确利益的管最低消耗、最正确服务，获取最正确利益的管理方法。理方法。一切为用户服务；一切为用户服务；一切以预防为主；一切以预防为主；一切用数据说话；一切用数据说话；一切按一切按PDCA循环办事循环办事四、质量保证体系四、质量保证体系 是运用系统的概念和方法，围绕提高产品是运用系统的概念和方法，围绕提高产品质量的共同目标，从企业整体出发，规定各部质量的共同目标，从企业整体出发，规定各部门在质量管理方面的职责、要求和权限，并建门在质量管理方面的职责、要求和权限，并建立为组织

9、和协调这些活动以及相互关系的组织立为组织和协调这些活动以及相互关系的组织结构，在企业内形成一个完整的有机的质量管结构，在企业内形成一个完整的有机的质量管理系统。理系统。基本组成：设计制造、生产制造、辅助过基本组成：设计制造、生产制造、辅助过程以及使用过程的质量管理程以及使用过程的质量管理第第 二二 部部 分分药品质量管理药品质量管理一、药品质量一、药品质量 1.1.能满足规定要求和需要的特征总和能满足规定要求和需要的特征总和 有效性、平安性、稳定性、均一性、经济性有效性、平安性、稳定性、均一性、经济性。为了保证药品质量还必须保证从药品研为了保证药品质量还必须保证从药品研制到使用全过程的质量管理

10、：制到使用全过程的质量管理：新药研制新药研制药品生产药品生产药品检验药品检验 药品销售药品销售药品使用药品使用质量确定质量确定质量形成质量形成质量测得质量测得 质量保持质量保持质量实现质量实现 药品的特殊性审批科学性生产标准性质量严格性医用专属性检验专业性使用时效性使用两重性种类复杂性效益无价性3.3.影响药品质量的主要因素影响药品质量的主要因素外部因素：社会政治、经济、文化、法律、科技外部因素：社会政治、经济、文化、法律、科技内部因素：人、机器设备、原材料、方法、环境内部因素：人、机器设备、原材料、方法、环境4.4.进行药品质量管理，必须以系统、整体的观进行药品质量管理，必须以系统、整体的观

11、念为指导，应用统计的方法、系统分析问题，念为指导，应用统计的方法、系统分析问题，结合企业产品和品种实际，建立质量保证和结合企业产品和品种实际，建立质量保证和监督体系，抓主要环节，综合治理，即实行监督体系，抓主要环节，综合治理，即实行全面质量管理。全面质量管理。5.5.药品全面质量管理的重要内核药品全面质量管理的重要内核建立健全建立健全质量保证体系质量保证体系 药品质量是设计、生产出来的药品质量是设计、生产出来的 GDP(Good Designing Practice)GDP(Good Designing Practice)GRP(Good Researching Practice)GRP(Go

12、od Researching Practice)GLP(Good Laboratory Practice)GLP(Good Laboratory Practice)GCP(Good Clinic Practice)GCP(Good Clinic Practice)GMP(Good Manufacturing Practice)GMP(Good Manufacturing Practice)GSP(Good Supply Practice)GSP(Good Supply Practice)GUP(Good Using Practice GUP(Good Using Practice）第第 三部三

13、部 分分药品生产质量管理一、一、GMP简介简介 GMPGood Manufacturing Practice药品生产质量管理标准，是药品生产药品生产质量管理标准，是药品生产质量管理的基本准则，是在药品生产的质量管理的基本准则，是在药品生产的全过程中，运用科学合理的条件和方法来全过程中，运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理标准。保证生产优良药品的系统科学的管理标准。(一一)产生和开展产生和开展:1.1.产生产生:GMPGMP是人类长期从事药品生产的实是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性标准。践经验教训中形成影响其成为法定性标准。(1)(1)磺胺酏剂事件

14、：磺胺酏剂事件：19371937年年,美一家药厂上美一家药厂上市磺胺口服液市磺胺口服液，上市前未做临床试验，上市前未做临床试验，107107人死亡，人死亡，19381938年年 国会修改食品、药品、国会修改食品、药品、化装品法，要求上市药品必需证明其平安化装品法，要求上市药品必需证明其平安性。性。(2)(2)反响停事件：反响停事件：196163 196163年，西德、年，西德、英国、英国孕妇服用安眠孕妇服用安眠药反响停，畸形胎儿。药反响停，畸形胎儿。19621962年年 国会通过食国会通过食品、药品、化装品法修正案，其中包括要求制品、药品、化装品法修正案，其中包括要求制药企业实施药企业实施GM

15、PGMP。19631963年，年，FDAFDA公布了世界上第公布了世界上第一部一部GMPGMP。2.2.开展开展:(1)1967(1)1967年，世界卫生组织将年，世界卫生组织将 的的GMPGMP收载于国收载于国际药典附录中，向会员国推举。际药典附录中，向会员国推举。(2)1970(2)1970年左右年左右,一些兴旺国家和地区建立了自己一些兴旺国家和地区建立了自己 的的GMPGMP。德国、瑞典、加拿大、英国等。德国、瑞典、加拿大、英国等。(3)(3)目前已有包括第三世界国家在内的目前已有包括第三世界国家在内的100100多个国多个国 家制定。国际间开始实施认证家制定。国际间开始实施认证美：美：

16、19721972声明，声明，不按不按GMPGMP生产，不得进入生产，不得进入WHOWHO：出口药品的生产厂必须按出口药品的生产厂必须按GMPGMP规定进行生产。规定进行生产。GMPGMP已经成为药品进入国际市场的已经成为药品进入国际市场的“通行证通行证”(二二)GMPGMP分类分类 1.1.适用范围：适用范围：(1)(1)国际组织：国际组织：WHO EU(WHO EU(欧洲自由贸易联盟）欧洲自由贸易联盟）(2)(2)国家权力机构：国家权力机构：FDA SFDA SF FDA DA (3)(3)工业组织：中国医药工业公司工业组织：中国医药工业公司 2.2.性质：性质：(1)(1)具有法律效应：必

17、须执行具有法律效应：必须执行(2)(2)不具有法律效应：指导建议性不具有法律效应：指导建议性(三三)GMPGMP内容内容 1.1.从专业性角度从专业性角度(1)(1)质量管理质量管理对原材料、中间品、产品的系对原材料、中间品、产品的系统质量操作（质量监督系统）统质量操作（质量监督系统）(2)(2)生产管理生产管理对影响药品质量、生产全过程对影响药品质量、生产全过程中易产生的人为过失和污物异物引入等问题中易产生的人为过失和污物异物引入等问题进行系统严格管理（质量保证系统）进行系统严格管理（质量保证系统）2.2.从硬件软件系统从硬件软件系统(1)(1)硬件系统硬件系统人员、厂房、设备、标准化管人员

18、、厂房、设备、标准化管理（经济实力）理（经济实力）(2)(2)软件系统软件系统组织机构、组织工作、生产工组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件和教育管理制度；即以智力为主的投入产出。和教育管理制度；即以智力为主的投入产出。（管理水平）（管理水平）软件：软件：人员硬件：硬件：厂房、设施、设备软件：软件：管理规程，包括物料管理质量管理验证管理文件管理生产管理人员培训(四四)GMPGMP主导思想主导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。不是单纯检验出来的。要操作药品生产过程中所有影

19、响药品质量的因素（人、物、要操作药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估）行为、评估）用科学方法保证质量符合要求用科学方法保证质量符合要求生产条件应使药品生产条件应使药品不混淆不混淆无污染无污染均匀一致均匀一致取样分析合格取样分析合格在一个暗箱中有在一个暗箱中有60000个小球，其中个小球，其中99%是是蓝色球，蓝色球，1%是红色球，混合均匀。如果每次从是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球（不放回），问：暗箱中随机取出一个球（不放回），问：（1）连续）连续10次均取不到红色球的概率是多次均取不到红色球的概率是多少？少？（2）连续）连续20次均取不到红色球的概率是多

20、次均取不到红色球的概率是多少？少？抽球的次数蓝色球数红色球数连续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111010593915939159991599910.9043752230.9043752231159390599900.89532996312

21、59389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362020593815938159981599810.817880770.81788077USP注射剂无菌测试结果l试验目的：不合格的可能性（%）l试验批量：60000支l试验方法：按 药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可

22、能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%No.1 检验是不可靠的检验是不可靠的什么是混淆？就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。什么是污染？就是在某种产品中混入了它种原辅料、污秽、灰尘、昆虫、包材的残渣、微生物等异物。包括物理、化学、生物和微生物污染等。G M P客户期望客户期望公司目标公司目标政策、法规政策、法规操作支持操作支持策略策略程序程序记录记录技术支持技术支持设施设施设备设备物料物料相关支持者相关支持者员工员工供户供户客户客户GMP-Make Goo

23、d Business sensesGMP-Make Good Business senses(五五)GMPGMP特点特点 1.1.时效性时效性:依据该国、该地区现有一般水平依据该国、该地区现有一般水平;2.2.灵活性灵活性:规定目标，具体实施方法自定规定目标，具体实施方法自定;3.3.强调药品生产和质量管理法律责任强调药品生产和质量管理法律责任:履行审批履行审批 手续手续,接受监督接受监督;4.4.强调生产全过程的全面质量管理，建立全面质强调生产全过程的全面质量管理，建立全面质 量管理档案量管理档案;5.5.对凡能影响药品质量的因素严格要求对凡能影响药品质量的因素严格要求;6.6.强调生产流程

24、的检查与防范紧密结合强调生产流程的检查与防范紧密结合,防范防范为主要手段为主要手段7.7.重视用户服务重视用户服务,建立销售档案建立销售档案,重视用户信息重视用户信息的反响的反响(六六)几种几种GMPGMP简介：简介：1.1.CGMPCGMP(Current)(Current)制订原则制订原则:通用性、灵活性、明确性通用性、灵活性、明确性2.2.WHOWHO_GMP_GMP 可以认为其实国际成认的最低标准可以认为其实国际成认的最低标准3.3.英国英国GMPGMP橙色指南橙色指南 影响面大，采取一步完成方式，约影响面大，采取一步完成方式，约7070多个国多个国家采用。家采用。二、我国二、我国GM

25、PGMP的制定的制定 1.1.我国第一部我国第一部GMPGMP：8282年中国医药工业公年中国医药工业公 司制定司制定GMPGMP，8585年作为行业年作为行业GMPGMP公布。公布。2.2.第一部法定第一部法定GMPGMP：始于始于8484年，于年，于8888年年3 3月月 卫生部公布卫生部公布 3.3.现行现行GMPGMP：SDASDA于于9898年修订，年修订，8 8月正式实施；月正式实施；99 99年年6 6月印发附录。月印发附录。三、三、GMPGMP认证管理认证管理(95(95年）年）GMPGMP认证认证,是国家依法对药品生产企业是国家依法对药品生产企业(车间车间)的的GMPGMP实

26、施状况进行监督检查并对合格者给予认可实施状况进行监督检查并对合格者给予认可的过程的过程(一一)意义意义:确保质量，有利于国民健康确保质量，有利于国民健康 1.1.调动生产企业积极性，加速调动生产企业积极性，加速GMPGMP在我国标准化在我国标准化 实施，降低低水平重复实施，降低低水平重复 2.2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力 3.3.调整药品生产企业总体结构调整药品生产企业总体结构 (二二)认证机构认证机构 1.1.S SF FDADA：a.a.全国全国GMPGMP认证工作认证工作 b.b.对对GMPGMP检查员培训、考核、聘任检查员培训、考核、聘任 c

27、.c.国际贸易中国际贸易中GMPGMP互认工作互认工作 d d.局认证中心承办认证具体工作局认证中心承办认证具体工作 2.2.PFPFDADA：a.a.本辖区内认证资料的初审本辖区内认证资料的初审 b.b.日常监督管理日常监督管理(三三)认证程序认证程序 1.1.认证申请与资料审查认证申请与资料审查 申请单位申请单位(申请书、资料申请书、资料)PFPFDADA初审初审(资料及资料及意见意见)SDASDA平安监管司受理审查平安监管司受理审查局认证中心技局认证中心技术审查术审查(意见书面通知意见书面通知)申请企业申请企业 2.2.制定现场检查方案制定现场检查方案(初审通过的企业初审通过的企业)3.

28、3.现场检查现场检查(局认证中心负责局认证中心负责)检查组检查组S SF FDADA检查员检查检查员检查(结果结果)局认证中心局认证中心 检查员回避本辖区内认证检查工作检查员回避本辖区内认证检查工作 4.4.检查报告审核检查报告审核 局认证中心技术审查报告局认证中心技术审查报告(意见意见)平安监管司平安监管司 5.5.认证批准认证批准 平安监管司审核上报平安监管司审核上报SFDASFDA局领导审批局领导审批合格合格 颁发颁发“药品药品GMPGMP证书证书”予以公告予以公告 有效期有效期5 5年，新开办年，新开办1 1年，期满前年，期满前3 3个月个月 认证不合格的企业，再次认证申请与上次申请认

29、证不合格的企业，再次认证申请与上次申请间隔一年以上间隔一年以上六系统检查模式（FDA强化）生产设施与设备实验室操作物料包装标签质量(四四)认证政策与规定认证政策与规定 1.1.粉针剂粉针剂(含冻干粉针剂含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因、大容量注射剂和基因 工程产品生产工程产品生产20002000年底前年底前 小容量注射剂小容量注射剂20022002年底前年底前 2.2.新药在获得新药证书后新药在获得新药证书后,必须取得必须取得GMPGMP证书证书,才才 可办理生产批准文号可办理生产批准文号;申请仿制药品的企业必申请仿制药品的企业必 须取得须取得GMPGMP证书证书 3.3.对按对按GMPGM

30、P规划提前通过认证的企业规划提前通过认证的企业,在申请新药在申请新药 研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策 4.4.GMPGMP认证工作和生产企业许可证换证工作认证工作和生产企业许可证换证工作 结合进行，在规定期限内未取得结合进行，在规定期限内未取得GMPGMP证书，证书，不予换证不予换证 5.5.通过认证企业可接受药品异地生产和托付加工通过认证企业可接受药品异地生产和托付加工 6.6.取得证书药品在参与国际贸易时，可申请办理取得证书药品在参与国际贸易时，可申请办理 药品出口销售证明；可按国家有关药品价格规药品出口销售证明；可按国家有关药品价格规 定

31、，向物价部门重新申请核定该药价格定，向物价部门重新申请核定该药价格 7.7.各医疗机构和经营单位优先采购使用取证药品各医疗机构和经营单位优先采购使用取证药品 四、四、GMPGMP、ISOISO90009000系列标准与系列标准与TQCTQC(一一)ISO9000ISO9000系列标准系列标准 ISOInternational StandardizationISOInternational StandardizationOrganizationOrganization国际标准化组织国际标准化组织 47 47年成立年成立 1.1.ISOISO为适应国际贸易开展的需要，于为适应国际贸易开展的需要，于

32、8787年公布年公布9090年修订年修订ISOISO90009000质量管理和质量保证标准系列。质量管理和质量保证标准系列。2.2.适用于各行各业：适用于各行各业：a.a.为企业建立质保体系为开展质量管理提供为企业建立质保体系为开展质量管理提供 依据；依据；b.b.标准国际间的经济交往。标准国际间的经济交往。(二二)GMPGMP与与ISO9000ISO9000的比较的比较 1.1.相同点：相同点：(1)(1)都是为了保证产品质量，确保到达一定要求都是为了保证产品质量，确保到达一定要求(2)(2)通过操作对产品的影响因素通过操作对产品的影响因素确保质量确保质量(3)(3)强调以预防为主，实施工序

33、操作强调以预防为主，实施工序操作(4)(4)都是对生产和质量管理的基本要求都是对生产和质量管理的基本要求 2.2.不同点：不同点：(1)(1)适用范围：适用范围：GMPGMP药品生产企业药品生产企业 ISO9000ISO9000各行各业各行各业 (2)(2)性质：性质：GMPGMP具有法律法规条例性具有法律法规条例性 ISO9000ISO9000是推举性技术标准是推举性技术标准(3)(3)手段：手段：GMPGMP由政府监督发证由政府监督发证 ISO9000ISO9000企业自愿申请认证企业自愿申请认证(4)(4)作用：作用：GMPGMP保证药品平安性、防止交叉污染保证药品平安性、防止交叉污染

34、ISO9000ISO9000公司之间商务活动的证明书公司之间商务活动的证明书 GMPGMP的制定与实施参照的制定与实施参照ISO9000ISO9000标准，标准，ISO9000ISO9000对各行各业有普遍性适用性的指导标准；对各行各业有普遍性适用性的指导标准；GMPGMP具有较强针对性和操作性的专用标准。具有较强针对性和操作性的专用标准。第四局部第四局部我国现行GMP药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准(2023(2023修订版修订版)我国GMPGMPGMP是药品生产和质量管理的基本准则。我是药品生产和质量管理的基本准则。我国卫生部于国卫生部于19881988年第一次正式公布药品年第一次

35、正式公布药品GMPGMP，并于，并于19921992年作了第一次修订。年作了第一次修订。19981998年国家年国家（食品）药品监管局成立后，对（食品）药品监管局成立后，对19921992年版的年版的GMPGMP进行进行2 2次修订，并于次修订，并于19991999年年8 8月月1 1日起正式日起正式施行，沿用至今。施行，沿用至今。GMP98三大方面问题：三大方面问题：一是与一是与WHOWHO和其他先进国家和其他先进国家GMPGMP相比有差距，相比有差距，影响药品出口。影响药品出口。二是原来的规则比较原则、笼统，重点强调二是原来的规则比较原则、笼统，重点强调了硬件的建设，对软件管理，特别是人员

36、的要求了硬件的建设，对软件管理，特别是人员的要求涉及很少，没有站在全局开展的战略角度来要求，涉及很少，没有站在全局开展的战略角度来要求，在日常监管中难以形成合力。在日常监管中难以形成合力。三是缺乏完整的质量管理体系要求。例如对三是缺乏完整的质量管理体系要求。例如对质量风险管理、变更操作、偏差处理、纠正和预质量风险管理、变更操作、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查、供给商审计和批准缺乏防措施、超标结果调查、供给商审计和批准缺乏具体要求，对产品质量回忆分析、持续稳定性考具体要求，对产品质量回忆分析、持续稳定性考察方案等也缺乏明确要求。察方案等也缺乏明确要求。修订原因修订原因我国我国98GMP9

37、8GMP自自19991999年公布实施已经整整年公布实施已经整整1010年。逐渐暴露出一些缺乏，如：年。逐渐暴露出一些缺乏，如：强调硬件建设，对软件管理特别是人强调硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少；处分力度较轻；此外，员的要求涉及很少；处分力度较轻；此外，缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风险管理、变更操作、偏差处理、纠正和预险管理、变更操作、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查都缺乏明确的要求。防措施、超标结果调查都缺乏明确的要求。为此，为此，SFDASFDA从从20062006年年9 9月起正式启动了月起正式启动了GMPGMP的修订工作。的

38、修订工作。修订的目的修订的目的本次修订的指导原则是：满足监管的现实需本次修订的指导原则是：满足监管的现实需要，提升药品生产企业的国际竞争力，与要，提升药品生产企业的国际竞争力，与WHOWHO等国际药品生产质量管理标准接轨，以等国际药品生产质量管理标准接轨，以推动我国药品今后走向国际市场。推动我国药品今后走向国际市场。亮点亮点1 1、新版、新版GMPGMP将增加质量受权人、质量风险将增加质量受权人、质量风险管理等内容，要求每一个企业都有一个质量管理等内容，要求每一个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。同时，受权人，对企业最终产品的放行负责。同时，新版新版GMPGMP的一大亮点是强调

39、药品生产与药品注的一大亮点是强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系。册以及上市后监管的联系。主要修订内容主要修订内容本次修订的本次修订的GMPGMP涉及基本要求以及无菌药品、涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品中药制剂、原料药、生物制品和血液制品5 5个附录。个附录。原原9898版版GMPGMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。无菌药品因标准有较大的提高，相关企业可求中。无菌药品因标准有较大的提高，相关企业可能需要在硬件方面进行一些必要的投入。能需要在硬件方面进行一些必要的投入。由于由于9898版版GMPGMP中的中药饮片、

40、放射性药品、医中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录暂不修订，将继续使用，而与新版用气体等附录暂不修订，将继续使用，而与新版GMPGMP不适应的依从新版。届时，供企业执行的药品不适应的依从新版。届时，供企业执行的药品GMPGMP将有一个基本要求、将有一个基本要求、5 5个新附录以及个新附录以及3 3个旧附录。个旧附录。主要修订内容GMP GMP 基本要求、无菌药品附录是本次修基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订的新增加的附录。订的新增加的附录。GMP基本要求新版新版GMP GMP 基本要求共有基本要求共有1414章、章、3133

41、13条，条，3.1 3.1 万字，详细描述了药品生产质量管理的基本万字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保存了要求，条款所涉及的内容基本保存了98 98 版版GMP GMP 的大局部章节和主要内容，涵盖了欧盟的大局部章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP GMP 基本要求和基本要求和WHO WHO 的的GMP GMP 主要原则中的内主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。容，适用于所有药品的生产。新版新版GMP GMP 修订表达了强调人员和质量体系建修订表达了强调人员和质量体系建设的特点。设的特点。吸纳融合国际先进GMP新版新版GMP GMP 基本要求和基本要求和5 5个附

42、录在修订过程中都参个附录在修订过程中都参考了国际考了国际GMP GMP 标准，以期强化国内企业对于相关标准，以期强化国内企业对于相关环节的操作和管理。环节的操作和管理。与现行与现行GMPGMP相比，修订稿要求企业建立全面的质相比，修订稿要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对托付生产和量保证系统和质量风险管理体系；对托付生产和托付检验也提出了明确要求；新增加了质量受权托付检验也提出了明确要求；新增加了质量受权人、质量风险管理、人、质量风险管理、产品质量产品质量回忆分析、持续稳回忆分析、持续稳定性考察方案、供给商的审计和批准等内容，要定性考察方案、供给商的审计和批准等内容，要求每一个

43、企业都有一个质量授权人，对企业最终求每一个企业都有一个质量授权人，对企业最终产品放行负责。另外还增加了变更操作、偏差处产品放行负责。另外还增加了变更操作、偏差处理、超标调查、纠正和预防措施等内容。理、超标调查、纠正和预防措施等内容。GMP基本要求本次修订的重点在于细化软件要求，使我国本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的的GMP GMP 更为系统、科学和全面，更为系统、科学和全面，并对并对98 98 版版GMP GMP 中的一些原则性要求予以细化，使其更中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能防止歧义。具有可操作性，并尽可能防止歧义。如最新版本的如最新版本的GMPGMP专家修

44、订稿除无菌药品附录专家修订稿除无菌药品附录采用了欧盟和采用了欧盟和WHOWHO最新的最新的A A、B B、C C、D D分级标准，分级标准，并对洁净度级别提出了具体的要求外，其他并对洁净度级别提出了具体的要求外，其他药品生产的硬件要求在本次修订中没有变化。药品生产的硬件要求在本次修订中没有变化。强化了文件的管理强化了文件的管理，以期强化国内企业对于相关环节的操作和管理。另外，还引入或明确了超标结果调查、供给商审计和批准等概念。新版GMP参照欧盟GMP基本要求和 GMP 中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录

45、的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不标准记录的操作难度。无菌药品附录为了确保无菌药品的平安性。无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D 分级标准，、对洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和外表微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施。生物制品附录生物制品附录方面，新版GMP根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格操作以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要

46、求和生产操作及原辅料的具体要求。血液制品附录血液制品附录是新版GMP的全新附录，重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的平安性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品平安性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品平安性的具体要求。中药制剂附录中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量操作、提取工艺操作、提取物贮存的管理，对中药材及中药制剂的质量操作工程、提取中的回收溶媒的操作提出了全面的要求。原料药附录原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的

47、内容，保存了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的操作标准，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。ICHQ7对返工和重新加工的界定返工（reprocessing）是：将不符合标准或规格的一个中间产品或原料药返回生产工段，按规定的生产工艺中的某一步骤或其它适当的化学或物理处理步骤（如结晶、蒸馏、过滤、层析、研磨等）重新处理；重新加工是：将不符合规定标准的中间产品或原料药采用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间产品或原料药(如使用不同的溶剂再结晶)。区别在于，对不合格中间体或原料药的再加工，这一过程“是否不同于规定的生产工艺”。对于

48、制剂生产，cGMP、欧盟GMP也极少提及重新加工。一般来说，重新加工的偏离程度要大于返工，其质量风险也大于返工。主要特点以前的立法理念，多是在假想监管相对人非老实守信的前提下制定处分方法。而这次修订GMP则引入了一些新的理念，即假想监管相对人是老实守信的，一旦有弄虚作假、人为的造假记录，马上就判为检查不合格。新理念更多表达了法律的人性化，是新版GMP的一大亮点。主要特点新版GMP的另一大亮点，是强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系，使相关要求与最新的药品注册管理方法、药品召回管理方法等规章相匹配，强化了药品注册要求在药品生产环节的严格执行。新版GMP还大大增加了对上市后药品的监管要求，按

49、照这一要求，企业必须建立纠正和预防措施系统，引入产品质量回忆审核、持续稳定性考察方案，以确保药品在有效期内的质量。与国际水平的不同这一版本在技术要求水准上基本相当于WH0和欧盟GMP标准，但在具体条款上也结合我国国情作了相应的调整。如无菌产品的生产，对悬浮粒子的监测，欧盟标准为连续监测，新修订GMP条款设定为频繁监测，主要原因是连续监测模式需要加装很多在线监测设备，价格昂贵，改造本钱大，且我国现有的监测设备生产能力和水平还不能实现上述要求 引入的一些概念质量受权人（Qualified Person）新版GMP 明确规定了产品放行负责人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管

50、理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。引入的一些概念质量风险管理新版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。引入的一些概念设计确认在前期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在此基础上，要求企业必须明确需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP予以确认，防止盲目性。引入的一些概念变更操作没有变更操作的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与