3巯基1,2,4三氮唑的合成研究毕业设计（论文）.doc

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1、3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成研究毕业设计（论文） 题 目:3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成研究院系名称: 应 用 化 学 系专业班级: 化 学 制 药 技 术 1011 班姓 名:尹 海 燕学 号: 201012040103指导老师:胡 莉 蓉2012年11月11日摘要 3-巯基-1,2,4-三氮唑简写为MHz,是一种重要的医药化工中间体,还可作为照相显影剂和防锈添加剂。3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成路线较多,但大多产率较低,成本较高.本课题对3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成路线进行了粗略的讨论。以氨基硫脲和甲酸为原料合成1-甲酰-3-氨基硫脲,在碱性条件下脱水环化制得3-巯基-

2、1,2,4-三氮唑。研究了N-酰化反应和环化过程中的原料配比、反应时间、反应温度对收率的影响,得到较佳的工艺条件。实验结果表明:氨基硫脲与甲酸的配料比为1:1,反应时间为20min,反应温度为105的时候,1-甲酰氨基硫脲的产率最高。1-甲酰氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的配料比为1:1,反应温度为90,反应时间为2h,3-巯基-1,2,4-三氮唑的产量最多。经酰化和环合2 步得到目标产物,总收率为:46.68%。关键词:3-巯基-1,2,4-三氮唑;1-甲酰-3-氨基硫脲;合成工艺Abstract 1H-1,2,4-Triazole-3-thiol(known as MHz, is a k

3、ind of important intermediates, also used as photographic developer and antirust additive.1H-1,2,4-Triazole-3-thiol synthetic route is more, but the most production rate is low, high cost. This topic for 3 - mercapto - 1,2,4 - triazole synthesis routes for the rough discussion.With thiosemicarbazide

4、 and formic acid as raw materials synthesis 1 - formyl - 3 - thiosemicarbazide in alkaline condition dehydrated cyclic system three - mercapto - 1,2,4 - triazole. The N - acylation reaction and cyclization process of material ratio, reaction time and reaction temperature on the yield of influence, t

5、o get better technological conditions. The experimental results show that: 1 thiosemicarbazide and formic acid ingredients ratio of 1:1, the reaction time is 20 min, reaction temperature of 1051 - formyl thiosemicarbazide yield the highest rate. 2 the 1 - formyl thiosemicarbazide and 20% Na2CO3 solu

6、tion charge ratio of 1:1, reaction temperature of 90the reaction time is 2 h, 3 - mercapto - 1,2,4 - triazole yield the most. The acylation and cyclization 2 steps to get the target product, total yield was: 46.68%Keywords:1H-1,2,4-Triazole-3-thiol; 1 - formyl - 3 ? thiosemicarbazide; Synthesis proc

7、ess目录1 引言11.1 3-巯基-1,2,4-三氮唑的研究概况11.2 3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成路线12 药品与仪器32.1 药品32.2 仪器33 方法43.1 实验合成路线43.2 制备1-甲酰-3-氨基硫脲43.3 合成3-巯基-1,2,4-三氮唑43.4 溶液的配制44 实验部分64.1 1-甲酰-3-氨基硫脲的制备64.1.1 单因素实验部分64.1.1.1 配料比对产率的影响64.1.1.2 反应时间对产率的影响64.1.1.3 反应温度对产率的影响74.1.2 正交实验部分74.1.2.1 实验设计74.1.2.2 实验结果84.1.2.3 实验分析84.1.2.4

8、 实验验证84.2 3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成94.2.1 单因素实验部分94.2.1.1 配料比对产率的影响94.2.1.2 反应温度对产率的影响94.2.1.3 反应时间对产率的影响104.2.2 正交实验部分104.2.2.1 实验设计104.2.2.2 实验结果114.2.2.3 实验分析114.2.2.4 实验验证115 结论135.1 研究结论135.2 期望与改进13致谢14参考文献15引言3-巯基-1,2,4-三氮唑的研究概况 三唑杂环类化合物具有广泛的生物活性,如抗菌、镇静、抗焦虑、消炎、除草、杀虫以及调节植物生长等1-3,因而一直是杂环化学研究的重要领域。其中3-巯

9、基-1,2,4-三氮唑(1H-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL)是合成三氮唑类杂环衍生物的重要中间体,该结构中由于存在氨基和巯基两个亲核作用基团,可以进一步转化为多种新的杂环结构。在农药工业上,3-巯基-1,2,4-三氮唑是制备三唑并嘧啶磺酰胺类超高效除草剂重要的中间体4-5;3-巯基-1,2,4-三氮唑的巯基经烃基化后再与二羰基化合物环化缩合制得的三唑并嘧啶类药物,可以抑制胃酸分泌,用于胃病的治疗6;在成像材料上,3-巯基-1,2,4-三氮唑可以用作彩色摄影的稳定剂、显影剂等,3-巯基-1,2,4-三氮唑的巯基甲基化,再与乙酰乙酸乙酯环化缩合的产物可以作新型的照相乳胶稳定剂7。由

10、于3-巯基-1,2,4-三氮唑中含有多个杂原子,产生多个吸附中心,能紧密地吸附在金属表面,从而达到缓蚀的目的,故3-巯基-1,2,4-三氮唑可以作为防锈添加剂8。3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成路线 传统合成3-巯基-1,2,4-三氮唑类衍生物有3种方法:在乙酸钠、乙酸反应体系中,酰氯与硫代氨基脲,反应68 h 即可得到3-巯基-1,2,4-三氮唑类化合物,收率在88%96%。但此法只适用于R 基为直链烷烃(n1016),芳基及大多烷烃都不能得到目标产物9。反应式如下:以苯乙酰氯和硫代氨基脲为原料,在吡啶的作用下,经酰化和环合得到3-巯基-1,2,4-三氮唑类衍生物,收率为85%90%,反应

11、式如下: 此反应适于合成4 位氮上无取代的3-巯基-1,2,4-三氮唑类衍生物, 反应操作简单,原料廉价易得,但反应产率较低,副产物多,提纯相对困难。以对溴苯甲酰肼及异硫氰酸苯酯为原料,四氢呋喃为反应介质,经酰化和环合2 步得到3-巯基-1,2,4-三氮唑类衍生物,收率为90%92%10。反应式如下: 总体来说,3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成路线较多,但大多产率较低,成本较高。本课题采取了甲酰法的设计与研究方法,以氨基硫脲和甲酸为原料,先酰化缩合再发生碱环化反应,采用缩合一环合两步法反应合成3-巯基-1,2,4-三氮唑。 实验设计应用了控制单因变量法及L9(34)正交实验设计法对本反应进行

12、了较佳配料比、反应温度、反应时间的研究与探索。药品与仪器药品药品名分子式分子量含量制造商氨基硫脲分析纯)CH5N3S91.1499.0%天津市光复精细化工研究所甲酸(分析纯)HCOOH46.0388.0%天津市光复科技发展无水碳酸钠(分析纯)Na2CO3105.9999.8%天津市光复科技发展盐酸(化学纯)HCl36.463638%株洲市星空化玻有限责任公司去离子水自制仪器序号仪器备注1MH500型电子调温电热套北京科伟永鑫实验仪器设备厂2JJ-1型精密定时电动搅拌器金坛市丹阳门石英玻璃厂3SHB-B95型循环水式多用真空泵河南省太康科教仪器厂4天孚牌JYT-l0架盘药物天平常熟市金羊砝码仪器

13、5DF.101s型集热恒温磁力搅拌器(及搅拌子)河南省太康科教仪器厂6FI?IR红外光谱分析仪美国Perkin Elmer公司7RY.1熔点测试仪天津市光学仪器厂81b328A分析天平上海良平仪器仪表9恒温式干燥箱最大功率33Kw10水浴锅上海涵今仪器仪表11三颈圆底烧瓶(250ml上海涵今仪器仪表12球形冷凝管上海涵今仪器仪表13分水器上海涵今仪器仪表14容量瓶(250ml、1000ml)上海涵今仪器仪表15烧杯、玻璃棒上海涵今仪器仪表16移液管上海涵今仪器仪表17布氏漏斗及抽滤瓶唐山市开平通胜化学瓷厂18温度计上海涵今仪器仪表19保温漏斗上海涵今仪器仪表20酒精灯上海涵今仪器仪表21pH试

14、纸上海三爱思试剂22滤纸上海三爱思试剂23铁架台上海涵今仪器仪表方法实验合成路线 本文以氨基硫脲为原料,研究了合成3-巯基-1,2,4-三氮唑化合物的工艺条件,合成路线如下:3-巯基-1,2,4-三氮唑的制备制备1-甲酰-3-氨基硫脲 在装有温度计、和回流冷凝管的250mL三口烧瓶中,加入氨基硫脲,甲酸,水,用电热套加热,在分水回流状态下反应一定时间,蒸出物料并测定其质量,静置冷却(加入一定量的水防止结块),待析出晶体后,进行减压抽滤,得白色晶体,烘干固体并称重。然后计算产率,测定熔点。合成3-巯基-1,2,4-三氮唑 在装有温度计、和回流冷凝器的250mL三口烧瓶中,加入1-甲酰-3-氨基硫

15、脲,20%Na2CO3溶液,水,用磁力搅拌器搅拌器使材料充分混合,测定溶液的pH值,加热至回流,回流反应一定时间,在停止回流的情况下高温(约90)用31%的盐酸进行调pH值到56,趁热过滤掉母液用过程增加的盐。滤液冷却结晶,待析出晶体后,进行减压抽滤,得白色物质,为3-巯基-1,2,4-三氮唑粗品。然后用水为溶剂溶解3-巯基-1,2,4-三氮唑粗品,进行粗品的重结晶。烘干固体并称重。并进行产品检测:熔点测定和观察黑点(黑点点观察方法是将1克样品用干净的烧杯溶解在100ml纯净水中,观察是否有黑色悬浮物及沉淀。)最后计算产率。溶液的配制20%的碳酸钠溶液的配制 用大烧杯将固体的碳酸钠加去离子水配

16、制成20%的盐酸,搅拌均匀后定容于1000ml的容量瓶中并贴好标签。31%的盐酸的配制 用大烧杯将37%的盐酸配制成31%的盐酸,搅拌均匀后定容于1000ml的容量瓶中并贴好标签。实验部分1-甲酰-3-氨基硫脲的制备单因素实验部分配料比对产率的影响 固定氨基硫脲的量为10g、水为30mL、反应温度105、反应时间为25min,改变甲酸的用量,考虑不同配料比对产率的影响。实验结果见图1。图1配料比对1-甲酰-3-氨基硫脲制备的影响 实验结果表明:随着甲酸用量的增加,产率先升高,增幅较大,当氨基硫脲与甲酸的配料比为1:1时产率最高,若继续增大甲酸用量,产率反而下降,降幅较大。因此,当其他反应条件不

17、变时,氨基硫脲与甲酸的较佳配料比为2:1、1:1。配比较小时,会产生单甲酰化合物而影响收率;配比较大时,氨基硫脲或甲酸的利用率已达到最大,产率提高不明显,而又由于甲酸具有挥发性,也致使产率下降。反应时间对产率的影响 固定氨基硫脲的量为10g、甲酸为10mL、水为30mL、反应温度105、改变反应时间,考虑不同反应时间对产率的影响。实验结果见图2。图2反应时间对1-甲酰-3-氨基硫脲制备的影响 实验结果表明:在其他反应条件不变的情况下,若反应时间太短,反应不完全,造成产物产率较低,当反应时间为20min时,有较高的产量,产率达88.4%;随着反应时间的增长,产率反而稍微下降,反应时间太长,则会增

18、加生产的周期,使生产成本增加。因此,当其他反应条件不变时,制备1-甲酰氨基硫脲的较佳反应时间是:20min、25min。反应温度对产率的影响 固定氨基硫脲的量为10g、甲酸为10mL、水为30mL、反应时间20min、改变反应温度,考虑不同反应温度对产率的影响。实验结果见图3。图3反应温度对1-甲酰-3-氨基硫脲制备的影响 实验结果表明:反应温度越低,反应速度越慢,在一定的时间内,生成的产物越少;温度太高,容易使溶液中的原料更容易被蒸发,导致产率下降。因此选择一个合适的温度是十分必要的。从实验结果看,温度为控温105时最有利于主反应的进行,收率最高,为88.4%。当其他反应条件不变时,制备1-

19、甲酰氨基硫脲的较佳反应温度是:105、120。正交实验部分实验设计 采用L9(34)正交实验设计,我们选择氨基硫脲与甲酸的配料比、反应时间、反应温度3项因素作为可变因子,各因子都取两个水平,按拉丁方格表进行配置,得到23水平的拉丁方格表1:表1正交实验因子及水平项目配料比反应时间(min)反应温度()水平11:120105水平22:125120实验结果表21-甲酰-3-氨基硫脲制备的正交实验结果 编号配料比反应时间min反应温度产品g产率%较优水平 实验结果表明:从表5数据可以看出当氨基硫脲与甲酸的配料比为1:1,反应时间为20min,反应温度为105的时候,1-甲酰-3-氨基硫脲的产率最高。

20、实验分析 由极差R值可知:反应温度对反应的影响最大,配料比和时间相对而言小一点,因此,当进行该工艺时一定要严格控制反应温度为105,其次是配料比为1:1,再次是反应时间为20min,此为最佳实验方案。实验验证最佳条件验证 对最优方案进行验证,重复实验3次,结果如下表3:表3验证数据表编号质量g收率%熔点测试)之间,与1-甲酸-3-氨基硫脲熔点的理论值173较符合。通过对优化条件实验结果的分析得知氨基硫脲与甲酸的配料比为1:1,反应时间20 min,反应温度为105。3-巯基-1,2,4-三氮唑的合成单因素实验部分配料比对产率的影响 固定1-甲酰-3-氨基硫脲的量为10g、水为40mL、反应温度

21、100、反应时间为1.5h,改变20%Na2CO3溶液的用量,考虑不同配料比对产率的影响。实验结果见图4。图4配料比对3-巯基-1,2,4-三氮唑合成的影响 实验结果表明:随着20%Na2CO3溶液用量的增加,产率先升高,增幅较大,当1-甲酰-3-氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的配料比为1:1时产率最高,若继续增大甲酸用量,产率反而缓慢下降,降幅较小。因此,当其他反应条件不变时,1-甲酰-3-氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的较佳配料比为2:1、1:1。反应温度对产率的影响 固定1-甲酰-3-氨基硫脲的量为10g、20%Na2CO3溶液为5mL、水为40mL、反应时间为1.5h,改变反应温度

22、,考虑不同反应温度对产率的影响。实验结果见图5。图5反应温度对3-巯基-1,2,4-三氮唑合成的影响 实验结果表明:反应温度越低,反应速度越慢,在一定的时间内,生成的产物越少;温度太高,容易使溶液中的原料更容易被蒸发,导致产率下降。因此选择一个合适的温度是十分必要的。当其他反应条件不变时,合成3-巯基-1,2,4-三氮唑的较佳反应温度是:90、100。反应时间对产率的影响 固定1-甲酰-3-氨基硫脲的量为10g、20%Na2CO3溶液为5mL、水为40mL、反应温度为100,改变反应时间,考虑不同反应时间对产率的影响。实验结果见图6。图6反应时间对3-巯基-1,2,4-三氮唑合成的影响 实验结

23、果表明:在其他反应条件不变的情况下,随着反应时间的增长,产率逐渐增大。因此,当其他反应条件不变时,合成3-巯基-1,2,4-三氮唑的较佳反应时间是:1.5h、2h。正交实验部分实验设计 采用L9(34)正交实验设计,我们选择1-甲酰-3-氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的配料比、反应温度、反应时间3项因素作为可变因子,各因子都取两个水平,按拉丁方格表进行配置,得到23水平的拉丁方格表4:表4正交实验因子及水平项目配料比反应温度()反应时间(h)水平21:11002实验结果表53-巯基-1,2,4-三氮唑合成的正交实验结果及分析编号配料比反应温度反应时间h产品g产率%较优水平 实验结果表明:从表

24、11数据可以看出当1-甲酰-3-氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的配料比为1:1,反应温度为90,反应时间为2h的时候,3-巯基-1,2,4-三氮唑的产率最高。实验分析 由极差R值可知:反应时间对反应的影响最大,配料比和时间相对而言小一点,因此,当进行该工艺时一定要严格控制反应时间为2h,其次是配料比为1:1,再次是反应温度为90,此为最佳实验方案。实验验证最佳条件验证 对最优方案进行验证,重复实验3次,结果如下表6:表6验证数据表编号质量g收率%熔点测试)之间,与3-巯基-1,2,4-三氮唑熔点的理论值217220较符合。通过对优化条件实验结果的分析得知1-甲酰-3-氨基硫脲与20%Na2C

25、O3溶液的配料比为1:1,反应温度为90。结论研究结论 以氨基硫脲和甲酸为原料制备1-甲酰-3-氨基硫脲,在碱性条件下脱水环化制得3-巯基-1,2,4-三氮唑。研究了N-酰化反应和环化过程中的原料配比、反应时间、反应温度对收率的影响,得到较佳的工艺条件。实验结果表明:氨基硫脲与甲酸的配料比为1:1,反应时间为20min,反应温度为105的时候,1-甲酰氨基硫脲的产率最高。1-甲酰氨基硫脲与20%Na2CO3溶液的配料比为1:1,反应温度为90,反应时间为2h,3-巯基-1,2,4-三氮唑的产量最多。经酰化和环合2 步得到目标产物,总收率为:46.68%。 该合成工艺路线和现在生产工艺相比,本研

26、究反应温度低,合成步骤少,合成中采用水做溶剂,污染小,合成收率高,降低了成本,提高了经济效益,且副反应少,产品易精制,纯度高。期望与改进 经过紧张和短短的几个礼拜的时间,本课题的研究已取得了一定的成果,但还有很多需要提高和完善的地方。 尽管如此,本项目来源于社会的迫切需要,在技术上已具有一定的基础,且该项目合成3-巯基-1,2,4-三氮唑工艺不需要有机溶剂,符合国家环保政策,产品市场前景良好,因此该项目具有良好的深入开发价值,它的开发成功必然会带来良好的环境效益、经济效益和社会效益。致谢 三年的读书生活在这次毕业论文的顺利完成上划上一个句号,而于我的人生却只是一个逗号,我将面对又一次征程的开始

27、。三年的求学生涯在师长、亲友的大力支持下,走得既辛苦又收获满多。 感谢指导过我的老师,是你们诲人不倦才有了现在的我,是你们治学严谨,学识渊博,思想深邃,视野雄阔,为我营造了一种良好的精神氛围。从论文题目的选定到论文写作的指导,经由你们的悉心点拨让我领悟到思考的重要。我要在这里对他们表示深深的谢意! 感谢我的指导老师?胡莉蓉老师,没有您的悉心指导就没有这篇论文的顺利完成。从您身上学到了太多,必将终身受益,感谢我的小组成员冯美君、李鹏、毛志、陈羚翔、罗绮、蒋源泉,回想我们一起欢笑一起惆怅的日子,让人难以忘怀,虽然我们偶有争执,但并未因此而削减我们的同学情,反而加深友谊。 感谢身边所有的朋友与同学,

28、谢谢你们三年来的关照与宽容,与你们一起走过的缤纷时代,将会是我一生最珍贵的回忆。参考文献Seref D., Kadriye B., Kiymet G. Synthesis and antimicrobial activities of some 3-arylamino-5-2-substitutedl-imidazolyl ethyl-1,2,4-triazole derivatives J./0.Chem,2000,3511:10371040.Min Y.K., Asami T., Fujioka S. et sl. New Lead Compounds for Brassinosteroi

29、d Biosynthesis Inhibitors J./.m.Lett,1999,92:425430.Demirayak S, Benkli K, Guven K. Synthesis and antimicrobial activities of some 3-arylamino-5-2-substituted-1-imida-zolyiethyl-1,2,4-triazole derivatives J. /.Chem,2000,3511:10371040.Baker D R, Fenyes J G, Steffens J J. Synth Chem Agrochem ACS.Symp.

30、 Ser.504 M.Washington D C:American Chemical Society,1992:1016.刘长令.三唑类除草剂的研究进展J.农药译从,1997,19(2):2429.Shankar R B.Synthesis of 1,2,4-triazolo 1,5-pyrimidine-2-sulfonamides J.J Heterocyclic chem,1993,302:169171.Okamura H, Kato K. Silver halide photographic materials containing pyrimidotriazoles and ima

31、ge reproduction using them P.JP071688303,1995.邢文国,张长桥,于萍等.巯基三氮唑在铁表面电化学腐蚀行为的研究J.广州化工,2011,39(9):6365.Abd El-Kalam FH. Synthesis and Effect of Some 5-Alkyl-1,3,4-Triazole-2-Ethion Derivatives on Corrosion Behavior of Molybdenum Electrode in Hydrochloric AcidJ. J Diaper Sci Tech, 2010,31: 13621369.郭晶晶,俞传明,李坚军.3-巯基-1,2,4-三氮唑类衍生物的合成研究J.化工生产与技术,2012,193:1113.