gmp附录1无菌药品修改说明091206.doc

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1、GMP征求意见稿（附录1）修订说明国家局安监司、认证中心召集部分省市药监局、部分企业、咨询公司的相关人员于2009年12月3日至12月4日在北京对2009年9月23日发布的GMP征求意见稿的附录1部分再次进行讨论和修订。地点：天坛饭店人员：认证中心：刘主任、孙处、钱雪上海局：张部长四川局：钟局、吴军其他：马涛、孙克刚、程秀温、秦川、钱应璞、王伟、杨军、雷继峰、邓海根、沈菊平、肖志坚、葛均友、张学贵、孙悦平等具体修订意见如下：条款内容修订内容修订说明第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。将原“非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼

2、膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂”改为“注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂”采用中国药典2010版的术语第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。增加“无菌制剂生产全过程”表述更清晰第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染.增加“应”采纳网上反馈意见第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。增加“如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差”针对采用机械连续传输的方

3、式提出要求，避免片面理解。第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。删除有关静态和动态的解释。将相关解释放入术语第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低

4、的洁净操作区。增加“指导值”风速不是强制执行标准，与欧盟要求保持一致洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米(a)静态(b)动态(b) (d)5m(d)5mA级352020352020(e) B级(c)3520293520002900C级(c)3520002900352000029000D级(c)352000029000不作规定不作规定采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版有关洁净区划分的标准与国际通行标准保持一致注：1. 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为

5、ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。2. 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中5.0m尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。3. 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版相关内容与国际通行标准保持一致，叙述更明确注释中是针对不同洁净区级

6、别划分时的测试要求，明确测试方法参照ISO14644-1第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。1. 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。2. 在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点5m粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。3. 在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A

7、级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。 6. 在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量5.0 m粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。8. 对C级区和D级区应按照质量风险管理的原则进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品

8、及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。采用WHO GMP 09修订草案和欧盟GMP 08版相关内容明确A级区监测应达到的目的“应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏”，并对5m粒子可能因产品本身的特点出现的问题进行了说明明确日常监测和级区划分时取样量可根据情况制定在自净时间后增加“指导值”与国际通行标准保持一致，也对一些反馈意见较集中的问题进行了明确第十一条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果

9、。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。(洁净区微生物监测的动态标准表格)注：(a)表中各数值均为平均值。(b)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。采用“无菌生产”“沉降菌法”“定量空气浮游菌采样法”等叙述增加“在正常的生产操作监测外”增加“单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时”“同一位置可.累积计数。”采用国标的术语明确范围表述更明确第十三条（最终灭菌产品生产操作示例表）注：(a) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒

10、后方可密封等状况；(b) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级处于未完全密封（a）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖（b）等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封（a）状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装

11、材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌表中对C级区的“眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）”的用于进行规范将密闭改为“密封”对“未完全密封”增加注释对“轧盖”环境增加注释采用中国药典2010版的术语在术语中增加了“密封”的定义，表达更明确以后章节中采用相同的用语明确轧盖前产品视为处于未完全密封状态明确轧盖的环境要求可有两种方式，一种的是B级下的A级，另一种是C级下的A级。第四章 隔离操作技术必要时，今后可出版指南进行指导第十七条吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。词句进行调整表达更明确第五章 吹灌封技术鼓励

12、企业使用的新技术，如使用应符合本要求。第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。将原“操作人员按A/B级区要求着装”修改为“人员着装应符合A/B级区的式样”吹灌封技术操作人员的服装不需要灭菌，只需要避免皮肤暴露，减少污染风险。第二十条洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。删除原句首的“无菌操作”，将原句中的“应尽可能在无菌操作的洁净区外进行”改为“.无菌生产.”规范用语，本

13、文中将统一使用“无菌生产”第二十三条高标准的个人卫生要求极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。将“对有可能导致微生物污染风险增大的员工”修改为“当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时”明确具体适用情况第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

14、C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒将原条款“其穿着方式应能保护产品免遭污染和人员防护”改为“其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求”将原“普通工作服”改为“合适的工作服”将原“应戴口罩以防散发

15、唾液液滴，并戴防护目镜”改为“应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜”表述更明确强调工作的目的，表述更明确增加了戴口罩的目的第二十七条个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。将“人员的便服”改为“个人外衣”将“或至少一天更换一次”改为“或至少每班更换一次”表述更明确与欧盟要求相一致第二十八条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。删除原条款中

16、“工作服处理不当会损坏纤维并增加散发微粒的风险”不必要存在解释性的词句第二十九条洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入。B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。增加“洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入”明确要求并确保落实删除原条款第三十条，因与总则第五十条重复第三十条为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不应有难清洁的部位。门的设计应尽可能便于清洁，不得使用移动门。调整语序表述更清晰删除原条款第三十二条，因与总则第五十条重复删除原条款第三十三条，因与总则第五十一条重复第三十一条无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，

17、水池或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的气水分离装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入。表述更合理第三十二条更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。将原“更衣室应设计成气闸室”改为“更衣室应按照气锁方式设计”将“洗手设施只能安装在更衣室前段”改为“洗手设施只能安装在更衣的第一阶段”符合欧盟要求的原意第三十三条气锁间两侧

18、的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。将“气锁室”改为“气锁间”统一术语用法。气锁间报警通常用于C级或更高级别，企业可根据需要选用不同方式。第三十四条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确保对周围低级别区的正压，维持良好的气流组织，保证有效的净化能力。应特别注意保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。代替或改进原有条款叙述

19、方式相同含义，表述更清晰第三十五条应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）代替原有条款叙述方式相同含义，表述更清晰第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中增加“机组”采纳浙江局意见，明确范围第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。将“设置单独的轧盖间”改为“置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置”符合欧盟相关条款原意，可以是单独的房间，也可以是进行适当隔离的区域第三十八条除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得在A/B级区与低级别洁净区之间穿

20、越将“不得穿越A、B或C级区与更低级别洁净区的隔离墙”改成“传送带不得在A/B级区与低级别洁净区之间穿越”明确不得穿越的洁净区级别第四十条无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。调整语句表述更明确第四十一条在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌后，方可重新开始生产操作删除原条款中“如可能”此词无存在必要第四十二条关键设备，如灭菌柜、空调净化系统和工艺用水系统等，都必须验证并进行计划性维护，并经批准后方可使用调整语句更符合欧

21、盟相关条款原意第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。增加“进入无菌生产区”、“除菌过滤器”增加定语，明确范围第九章 消毒将原“卫生”改为“消毒”原标题不合适，应为“消毒”第四十四条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂删除“定期轮换”防止出现耐受菌株的方式有多种，定期轮换只是方式之一第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的

22、消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂删除“稀释液”“密封且经灭菌的除外”表述更清晰第四十六条必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。增加“必要时”“应对熏蒸剂的残留水平予以验证”熏蒸剂的残留对产品和人员都有不良的影响，因此需要对残留水平加以控制第四十七条生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。调整语句表述更清晰第四十八条无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生

23、产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3次合格试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行。培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则： 灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装在5000至10000时：a) 有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验b) 2支污

24、染需进行调查，并可即视作再验证的理由 灌装超过10000支时：a) 1支污染需进行调查b) 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由发生任何微生物污染时，均应进行调查。增加“每班次”和“每半年一次”的要求采用WHO、欧盟、FDA、PIC/s 普遍接受的标准培养基模拟试验的结果与操作人员密切相关，用每半年一次代替每年两次的表述更清晰与国际通用标准保持一致第四十九条应采取措施确保任何验证试验不能对生产造成不良影响。将原“不危及生产的安全性”改成“不能对生产造成不良影响”表述更清晰第五十一条原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取

25、纠偏措施的相关记录。用“原水”替代“水源”“制药用水”替代“水”表述更准确第五十二条当无菌生产正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。应减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适性。用“无菌生产”替代“无菌操作”用“应减少人员走动”替代“人员走动应有控制并十分小心”用“环境温湿度应保证操作人员的舒适性”替代“环境温湿度不宜过高”表述更恰当第五十三条应尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应包括微生物限度标准。删除“如检测结果表明有”表述更简洁、清晰第五十四条洁净区内应尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌

26、生产的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。用“尽量避免使用”替代“不得使用”用“无菌生产”替代“无菌操作”表述更恰当，避免绝对化。统一用词第五十六条最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。用“包装材料”替代“物料”增加“被”表述更准确、恰当第五十七条应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准用“包装材料”替代“物料”表述更准确、恰当第五十八条应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规定贮存条件下的时限控制标准。删除“根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准

27、”表述更简洁清晰，表述方法同上一条款。第五十九条应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。溶液除菌过滤器应尽可能安装在接近灌装点处删除原条款中“应尽可能在接近灌装点的位置处安装除菌过滤器，并对灭菌前的药液进行过滤”本条款中“定期监控”并不意味每批要监控，具体在指南中说明。表述更准确、简洁。不是所有的无菌药品都能除菌过滤第六十条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但不得引入污染。用“无菌生产”替代“无菌操作”用“包装材料”替代“物料”删除“用于保护

28、产品或药液的气体应通过除菌过滤器进入洁净区”统一表述用词表述更准确与43条重复。第六十一条除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：2）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批3）冻干产品同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批4）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。增加“除另有规定外”删除“同一批”中的“同”以“产品”替代“粉针剂”“眼用制剂”替代“滴眼剂、眼膏剂”具有灵活性，适应未来各种新产品避免表述不清，因为粉针剂可以有1，同一物料不同批次混合，2，不同物料的混合 等表述更恰当符合药典规定说法原第六

29、十五条：粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期删除国外没有类似规定。当时SFDA增加此条的原因在于部分厂家生产粉针剂的无菌性得不得有效保证。需要重新定义粉针剂对原料和制剂生产企业带来极大的困难。第六十二条所有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。删除“应特别注意现行中华人民共和国国药典未收载的灭菌方法或被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法”将在指南中说明第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。用“

30、灭菌工艺”替代“灭菌方法”增加“和物品”表述更规范、恰当。第六十四条应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录用“灭菌工艺”替代“灭菌方法”表述更规范。第六十六条应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。增加“产品”表述更恰当第六十七条应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量。删除“和D值测试”属于非常规条款。WHO/EU GMP均没有相关要求。第六十八条应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可

31、用湿热灭菌指示带加以区分删除“指示带来指示一批（或一个亚批）产品是否已灭过菌，但灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性”表述更简洁第六十九条每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据删除“放行与否”中的“与否”表述更简洁第十二章最终灭菌方法增加“方法”与第十一章的逻辑性更合理第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌增加将原来的解释作为一条第七十三条应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。以“灭菌产品或物品”替代“灭菌品”符合EU/GMP原意统一名称第七十四条应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品

32、相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品。以“已灭菌产品或物品在冷却过程”替代“灭菌冷却过程中已灭菌物品”增加“产品和物品”表述更清晰、恰当。第七十五条湿热灭菌工艺监测的参数应包括灭菌时间、温度或压力。腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试以“监测”替代“监控”以“或”替代“和”增加“必要时”表述更恰当。灭菌工艺参数中温度与压力有关联性，因此，压力未必一定监测。第七十六条除已密封的产品外，被灭菌物品应用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应有利

33、于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。原文“被灭菌物品如不密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎”表述更清晰第七十七条直接接触产品的包装容器、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的湿热灭菌应采用纯蒸汽增加“湿热”表述更明确第七十八条干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内外压差应有记录增加“腔室内外”表述更明确第七十九条只有证明辐射灭菌对产品质量没有不良影响时方可采用，并应符合中华人民共和国药典的相关要求增加“并应符合中华人民共和国药典的相关要求”表述更明确第八十条辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。删除“剂量

34、指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据”非法规性语言，以后在指南中说明。第八十二条验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响。删除本句最后“的考察”表述更简洁第八十三条应有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。以“应有措施”替代“物料处理规程应能”表述更简洁第八十五条若采用环氧乙烷灭菌方法，灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并

35、能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。以“若采用环氧乙烷灭菌方法”替代“只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法”表述更清晰第八十六条应采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。删除本条款开始的“气体与微生物直接接触极为重要”增加“保证灭菌气体与微生物直接接触。应确认被灭菌物品的”非法规性语言。表述更准确。第八十七条被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后应尽快通入灭菌气体，以保证灭菌效果以人“尽快通入灭菌气体，以保证灭菌效果”替代“开始通气

36、灭菌，应尽可能缩短灭菌的等待时间”表述更清晰、简洁。第八十八条每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监测灭菌效果，监测结果应归入相应的批记录以“监测”替代“监控”统一用词第八十九条每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。删除“应用仪表记录”中的“仪表”增加灵活性，适应实际情况。第九十一条对可最终灭菌的产品，不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为（或更小）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的

37、容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。删除“而言”删除（或除菌效果更好的材料）删除“某种程度的”表述更简洁。本条款中“可用孔径”，具有一定的灵活性。“或更小”在EU/GMP原文中有相当截留能力的滤器也可以使用。第九十三条过滤器应尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。删除“（接近零）”原文“过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量”表述更清晰。第九十四条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验

38、或压力保持试验。过滤工艺验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查。调查结果应归入批记录。删除“使用前”原文“ 验证中，应测定正常过滤的滤速和过滤器两侧的压差。在常规生产中，如果明显偏离上述数据，均应记录并调查原因。”采用FDA的规定，“使用前”建议做完整性试验。表述更清晰。第九十六条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。原文“应采用经验证的方法密封包装产品的容器”删除“再次污染”中的“再次”删除“包装产品”

39、中的“包装”表述更准确、清晰。对于100%的检漏试验，目前因技术原因，企业执行有很大困难，如塑瓶、软袋LVP。因此，本条款是否保留，尚待SFDA决定。第九十七条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度水平。增加说明需要咨询EU如何执行？建议在稳定性考察中进行。第九十八条无菌药品应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证，定期检查设备的性能并记录删除“戴眼镜的员工可戴镜检查，并允许他们在眼睛疲劳时”药典中已有规定第九十九条产品的无菌

40、检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。用“产品”替代“成品”表述更准确第一百零一条同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。增加说明原则上按每灭菌柜检验。未来计划：参数放行企业：每灭菌柜取样，合并检验。其他企业：每灭菌柜检验。第一百零二条注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。增加说明指南中具体说明如何执行。第一百零三条术语新增1无菌生产（Aseptic processing）无菌生产系在本附录规定的环境条件下，将无菌的物料分装于无菌的容器中并完成密封，以获得无菌药品的过程。2最终灭菌（Terminal Ster

41、ilisation）系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。3静态（Static）是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。4动态（Dynamic）是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。5单向流（Unidirectional flow）空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。6层流（Laminar Flow）是单向流的一种特殊形式，空气朝着同一个方向，以相互平行的方式和恒定的速率流动，层流过程中，流线始终呈现直线状态。7密封（Sealed）系指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入8隔离操作器（Isolator）隔离操作器是配备B级（ISO 5级）或更高级别的通风，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统