计算机辅助药物设计.docx

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1、计算机关心药物设计摘要：近年来通过CADD计算机关心药物设计和VST虚拟筛选技术在药物设计领域取得了很大的成功。扎那米韦的觉察是成功应用计算机关心药物设计的典范, 其开发的思路受到广泛重视。CADD 在药研发中必将得到更广泛的应用, 以更好地推动药研发计算机关心药物设计在将来社会也必将会有得到更为宽阔的进展空间，其对医药学的奉献也会越来越大，使通过药物使用来战胜多项顽疾成为可能。关键字：计算机关心药物设计 争论扎那米韦1 计算机关心药物设计定义计算机关心药物设计( computer aided drug design，CADD)是以计算机化学为根底，通过模拟和计算药物同受体间的关系来设计先导化

2、合物的方法，先导化合物的计算机模拟过程主要是针对于受体和配体间的相互作用。其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特别功能的生物大分子1，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特别功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进展结合的活性物质。配体与受体结合的相互作用表现为感动剂和拮抗剂。1.1 计算机关心药物设计根本原理CADD方法大体可以分为基于配体小分子的药物设计(1igandbased drug design，LBDD)和基于靶点大分子的药物设计(structurebased drug design。SBDD)两大类。LBDD主要依据现有药物的构造、理化性质与活性关系(SAR)的分析， 建

3、立定量构效关系或药效基团模型，推测化合物的活性；SBDD是依据受体生物大分子蛋白质、核酸等的三维构造，用理论计算和分子模拟方法建立小分子-受体复合物的三维构造。推测小分子-受体的相互作用，在此根底上设计与受体结合的分子2。SBDD的核心是分子对接(molecular docking)技术。所谓分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接方法从20世纪80年月到现在，渐渐进展成为较为完善的药物设计方法，而且成为药物没计中最为重要的方法之一3。虚拟筛选(virtual screening technique， VST)是分子对接方法的延长和推广，它掩盖了CADD的

4、大局部争论领域4-5。VST的目的是从几十到上百万个分子中，觉察有潜在活性的化合物。集中目标，大大降低试验筛选化合物数量，缩短争论周期，节约争论本钱。1.2 CADD在药争论中的现状图一图一为近几年计算机关心药物设计的争论趋势。近年来通过CADD和VST技术 在药物设计领域取得了很大的成功，不同的争论小组针对50个左右的靶点筛选得 到数百个构造类型的先导化合物。我国的CADD争论起步较早，进展也较快，与国际争论处于同一水平，经过多年的进展渐渐形成了中国科学院上海药物争论所、北京大学物理化学争论所、军事医学科学院毒物药物争论所等从事药物设计与研 究的核心单位，建设了一批以大规模虚拟筛选为核心的药

5、物设计平台并取得了可 喜的成绩，如北京大学徐筱杰教授6-7的争论小组经过几年的努力初步建立包含 多个化合物的中草药有效成分三维构造数据库和北京大学药物设计系统两个数据库，并以NS3-NS4A为靶点进展了虚拟筛选得到候选化合物并进展酶活性测试试验取得了满足结果。陈凯先院士8争论团队以核受体PPAR为靶点，进展了糖尿病先导化合物的争论工作，从240万个小分子化合物中进展虚拟筛选，筛选出了150个化合物并进展了体外验证试验，其成功率显著高于目前国际上文献报道的先进水平。2 计算机关心药物设计方法及应用实例目前国内外应用SBDD 技术已经取得了格外显著的成绩, 在该技术的关心下, 很多药物已成功上市,

6、 近年来SBDD技术应用成功的典型实例见表1。药物名称疾病靶点药物上市状况卡托普利9-11高血压血管紧急素转化酶1981年FDA批准上市多佐胺10-11青光眼碳酸酐酶II1994年FDA批准上市沙奎那韦10,12艾滋病HIV-1蛋白酶1995年FDA批准上市扎那米韦10,13流感神经氨酸酶1999年FDA批准上市表1 SBDD技术应用成功的典型实例甲磺酸伊马替尼14慢性粒细胞白血病酪氨酸激酶2023年FDA批准上市阿利吉仑10,15高血压肾素2023年FDA批准上市尼罗替尼16慢性粒细胞白血病酪氨酸激酶2023年FDA批准上市2.1.1 神经氨酸酶抑制剂扎那米韦( zanamivir)的开发流

7、感是一种常见的病毒感染性疾病 , 其传染性强, 传播速度快,易发生大范围流行。据统计, 1976-2023年美国由于季节性流感的平均年死亡人数为23 607 人。时至今日, 流感病毒照旧猖獗, 开发抗流感药物成为全世界药物研发的重要课题17。图二为近几年扎那米韦的争论趋势表。图二OHH3HNNHNH2扎那米韦的觉察是成功应用计算机关心药物设计的典范, 其开发的思路受到广泛重视。首先, 争论人员以的NA抑制剂2-去氧-2, 3-去氢-N-乙酰基神经氨酸( Neu5A c2en) 为设计模板, 依据Neu5Ac2en 中C4位OH 与NA活性位点的结合特征, 用氨基取代羟基得到2-去氧-2, 3-

8、去氢-N-乙酰基神经氨酸衍生物( 4- am ino-4-deoxy-Neu5A c2en), 该化合物能与Glu119形成盐桥, 因此与NA 具有更高的亲和力; 在此根底上 , 用胍基取代氨基 , 得到扎那米韦 ( 图三) , 扎那米韦HOOHOOHCNH的胍基能同时与G lu119和G lu227相互作用, 与NA图三. 扎那米韦的亲和力显著增加, Ki 到达2 *10- 10 m olL- 1。试验证明, 扎那米韦能够有效抑制 A型和B型流感病毒, 于1999年8月由美国FDA 批准上市。2.1.2 神经氨酸酶抑制剂扎那米韦( zanamivir)的主要治疗疾病药理作用：扎那米韦是流感病

9、毒神经氨酸酶抑制剂。其对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进展的，具有高度特异性。慢结合是本品分子中胍基局部的作用， 且对流感A型病毒有特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生严密结合，到达抑制效果。扎那米韦对A、B型多种病毒株均有极强活性。但对人单纯疱疹A、B型病毒，带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。适应症： 可用于成年病人及12岁以上的青少年病人，治疗A型和B型流感病毒引起的流感。不良反响：可有过敏反响发生。对轻中度支气管哮喘的病人，可诱发支气管痉挛。其他不良反响有稍微头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕

10、等，发生率低于2%。3 结论和展望从计算机关心药物设计的相关方法以及设计成果中我们可以看出这项技术进展到今日已经相当成熟， CADD为药研发开拓了的天地, 我们不必盲目地合成大量的化合物, 做大量的生物活性测试, 既节约了原料和动物,又节约了时间, 提高了研发效率。同时, 我们应当生疏到CADD 是药研发过程中的重要关心方法之一, 它不是万能的, 计算结果不能取代试验数据,药物设计结果最终还需要试验的验证, 并借助试验结果来改进和完善 CADD方法与策略。无论如何, CADD 为药研发供给了一种的思维模式 , 并渗透到药研发的各个阶段, 其可行性很强17。随着化学计算理论方法的不断完善以及 C

11、ADD计算软件的不断改进 ,CADD 在药研发中必将得到更广泛的应用, 以更好地推动药研发计算机关心药物设计在将来社会也必将会有得到更为宽阔的进展空间，其对医药学的奉献也会越来越大，使通过药物使用来战胜多项顽疾成为可能。4 参考文献1许军，李伟 药物化学选论M武汉：华中科技大学出版社，2023，10 2李洪林，沈建华，罗小民，等虚拟筛选与药觉察J生命科学，2023，17(2)：1251313朱伟，陈可冀，徐筱杰计算机药物虚拟筛选技术在中医药领域巾的应用前景|J1巾国中西医结合杂志，2023，27(3)：2632664葛月宾，王丽君，廖矛川计算机关心药物设计的应用J科技创业月刊，2023，12：

12、190-1915郑彦，吕莉计算机关心药物设计在药物合成中的应用J齐鲁药事， 2023，27(10)：614-6166 侯延军，乔学斌，徐筱杰，等中药有效成分三维构造数据库的开发和争论J化学学报，2023；59(10)：178817927 乔学斌，侯延军，余慧东，等.基于网络的中医药信息系统的开发和争论J物理化学学报，2023，18(5)：3943988 陈凯先，蒋华良，罗小民，等后基因时代的药物觉察：趋势和实践J中国自然药物，2023，2(5)：257-2609 ONDETT IM A, RU B IN B, CUSHMAN DW. Design of sp specificInh ib it

13、ors of ang iotens in-converting enzyme: new class of orally active antihyperten sive agents J. Science, 1977, 196( 4288 ):441-444.10 TALELE T T, KHEDKAR S A, R IGBY A C. Successful app lications of computer aided drug discovery: moving d rugs from concept to theclinicJ. Curr Top Med Chen, 2023, 10(

14、1) : 127-147.11 GREER J, ERICKSON JW, BALDW IN J J , et al. Applicationof the three-dim en sional structures of protein target molecules instructure-based d rug design J . J Med Chen,1994,37 ( 8 ): 1035-1054.12 DE CLERCQ E. The history of an tiretrovirals key discoveries over the past 25 years J . R

15、ev Med Virol , 2023, 19 ( 5 ): 287-299.13 VON ITZSTE IN M. The war against influenza discovery and developm en t of sialidase inhibitors J . Na t Rev D rug Discov,2023, 6 ( 12) : 967-974.14 WOOLFREY J R, WESTON G S. The use of computational methodsin the discovery and design of kinase inhibitorsJ .

16、Curr Pharm Des, 2023, 8( 17) : 1527-1545.15 WOOD J M, MAIBAUM J, RAHUEL J, et al. Structure-based design of a lisk iren, a novel orally effective ren in inhibitor J.B iochem Biophys Res Commun, 2023, 308 ( 4) : 698-705.16 COW AN-JACOB S W, FENDR ICH G, FLOERSHE IMER A, etal. Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronicm yelogenous leuk aem ia J. A cta C rystal log rD Biol Crystallogr, 2023, 63 ( Pt1 ) :80-93.17 高丽, 刘艾林 , 杜冠华. 计算机关心药物设计在药研发中的应用进展J. 中国药学杂志, 1001- 2494( 2023) 09- 0641- 05.