年产1400吨土霉素碱生产车间扩初设计的毕业设计.pdf
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1、1总论1.1 行业概况土霉素(O x y t e t r a c y c l i n e ,O T C)是20世纪4 0年代发现的四环素族成员,别名5 2羟基 四 环 素,地霉 素,地灵 霉 素,氧 四 环 素 等,分 子 式 为C 2H 24N 20 9,相对分子质量46 0.44,是一种广谱抗菌药物,被广泛用于治疗乳房炎,同时士霉素又是一种生长促进剂,常常被用作饲料添加剂。在国内市场上,土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外,主要用于畜禽药物以及饲料添加剂,临床用药微乎其微。以土霉素为原料生产半合成抗生素的市场前景较好。如多西霉素(强力霉素),就是以土霉素为原料经过多步反应制得的半合成抗生素
2、,其市场价格是土霉素的57倍,产品大量出口。预计今年市场仍然看好,是土霉素深加工的一个方向,在众多抗生素品种中,价格最低的土霉素今后将会在我国大量用于畜禽用药及饲料添加剂中,预计这方面的需求会不断增长,成为土霉素的主要市场。土霉素作为动物促生长剂,主要是利用其提取过后的废菌丝,其可作为动物饲料或 添 加 剂,提高动物生产力和生活能力,当然同时我们也应该注意其作为饲料所带来的耐药性和公共安全问题,特别是对人体健康的影响。生产土霉素每年要有大量的废菌丝残渣。此 外,尚还有30 0 0 I U5 0 0 0 I U的土霉素。但是由于土霉素在我国已处于淘汰地位,废菌丝的来源亦受到限制,发展前景不容乐观
3、。但是由于土霉素生产成本低,价 格 便 宜,服 用 方 便,在农村广大地区耐药菌株相对 较 少,而一些新型抗生素虽然疗效好,但 成 本 高,价格贵;其次与人们用药习惯也有关系。总 之,四环素类的抗生素生产在国内虽是出于淘汰趋势,但作为兽用专用抗生素或添加剂在国内仍有很大市场。1.2 设计概况这次,我的设计的题目是年产1 8 00吨土霉素碱生产车间扩初设计”。在本次毕业设计中,我们要去综合运用所学的专业知识,通过自己的独立思考,去解决生产过程中的实际问题。为了出色的完成这次毕业设计,在老师的指导下,我们在前期查阅了大量的文献资料,通过老师的整体思路的讲解,使我们对整个设计有了一个大体了解。同时,
4、我们还完成了开题报告的编写和前期各项工作的准备。与此同时,在毕业设计过程中的中期,我们进行了大量的数据演算,不断反复推敲,选型,使设计初见成效。同时,在2 01 1年4月,学校组织我们去河北圣雪大成制药有限公司的车间进行实地实习,由此,我们能够更好的了解本次毕业设计。毕业设计后期,通过老师几次重点突出的辅导,使我们在有限的时间里进行了数据的再次检查及制图的全过程,时我们的设计日趋完善,为我们今后的设计过程中提供了大量的实践经验。2设计依据年产量:1 8 00吨发酵单位:3 2 000 u/m L发酵周期:1 5 8 h辅助时间:1 0h装料系数:0.7 5过滤收率:1.1 2发酵补料:接后体积
5、4 8%蒸发损失:接后体积2 0%脱色收率:0.9 5结晶收率:0.9 0干燥收率:0.9 7年工作日:3 3 0天成品效价:9 1 0 u/m g中小罐周期:3 0h种子罐损失:小 罐 消 后 体 积1 2%中 罐 消 后 体 积8%种子罐装料系数:0.6%接种量(以消后体积为准):中罐9%大 罐1 5%发酵单位富裕量:2 0%发酵液稀释效价:1 8 000 u/m L滤液平均效价:1 3 000 u/m L酸化 p H:1.7 5-1.8 5加草酸量:3.2%(T/m3),折合体积0.6 2 m3/T净化剂加量(以发酵液为准):黄血盐0.2 1%0.5 m3/T硫酸锌 0.1 5%0.4
6、m 7 T配草酸水草酸用量(以水为准):0.2%(k g/L)碱化剂(以配碱化剂量为准):氨水1 5%(k g/L)亚硫酸钠2%(k g/L)发酵液含渣量:3 8%脱色:a =2.7 6 (L/h)交换负荷=F/M (F:流量,M:树脂体积)结晶时间:6 0 m i n母液单位:1 0 0 0 u/m LV=QT=W t 容 I t(V:全部结晶罐体积n?,Q:体积流量m:/h,t:操作时间h,W:批处理体积n?)湿晶体含水量:2 0%成品含水量:7%3设计指导思想、原则3.1 指导思想充分贯彻执行国家的有关规定,尽量节约能源,合理利用废物,保护环境,符合城区建设规划要求。生产、消防用水来自厂
7、区内自来水供应,并与厂区供水管网引接,排水至厂区原有排水干管;各生产车间、原料包装及储存车间、采用封闭式结构在保证安全、经济运行的条件下,尽可能降低工程造价年生产时间为3 3 0 天。3.2 设计原则车间应在居民区下侧,河流上游,要求地势平坦,水源丰富,并且节约用地,少占耕地。尽可能采用新工艺、新设备、新技术,以利于投产后达到好的经济效益。在条件允许情况下,尽可能的使用通用设备或标准设计以简化设计工作量,缩短工作时间。原料来源立足于国内、立足于本地,选择优质价廉的原料立足于本地。4 土霉素生产工艺流程设计4.1产 品性质和规格土 霉 素(氧四环素,Oxytetracylinum)又 称5-羟基
8、四环素,属广谱抗生素两性化合物。本产品为黄色结晶性粉末,无臭,在紫外线辐射下可产生黄色荧光。分子式为(:演2此09-2比0平均分子量为496.47。理论效价为1000u/mg,具有旋光性,熔点为148.5185.5,土霉素具有吸湿性,在空气中吸收水分而潮解且颜色变深。在PH4.5-7.5之间难溶于水,不溶于有机溶剂。等 电 点 为5.4。主要用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染,对立克次体及过滤性病毒有一定作用,能抗阿米巴肠炎及肠道感染,可以用于治疗上呼吸道感染、泌尿系统感染并且效果显著。耐药性严重,毒副作用低,具有成盐、沉淀、降解成色等一系列化学反应。4.2产 品质量规格:W S 1-C
9、 2-0 0 0 1-8 9外观:淡黄色粉末效价:910u/mg异物:5个/0.5g比旋度:a D25:-199酸碱度:pH5.0-7.5水分:4.0%7.5%吸收峰:430490nm有效期:四年4.3 工艺流程:(三级培养,深层发酵)筛选高单位菌种流程菌种一斜面(37C,14天)一抱子悬浮液一计数一诱变处理一分离一双碟(510个菌落)培养五天一挑选单菌落一试管斜面(4天)一挑斜面一接砂土管一砂土抱子一茄子瓶一斜面泡子 工艺流程沙 土 抱 子(36.5,4 5天)一 斜 面 抱 子(38,303 3 h,空气搅拌)一一级 种 子 培 养(30,2832h,1:1.5VVm,空气搅拌)一 二 级
10、 种 子 培 养(30C,170190h,1:0.8 Wm)一 发酵液(草酸调 pHl.751.85,硫酸锌 0.15%,黄血盐0.25%)-酸 化 液(板框顶洗过滤10h 一 滤 液(122#树脂脱色)一脱色液 15%水(含2%亚硫酸钠)调pH4.54.6,2830 结 晶 液(甩滤后用水淋洗再甩干)一湿 晶 体(进风:140170,出风:4080)一土霉素碱成品4.4 工艺流程简述4.4.1种子制备种子制备是在无菌条件下进行的,菌 种 名 称 为UVT38二代。4.4.2各级培养基的配制主要配料:糊精、黄豆饼粉、淀粉、玉米浆、固剂、氯化钠、磷酸二氢钾、硫酸氨、碳酸钠、氯化钻、玉米油、淀粉酶
11、、碳酸钙4.4.3三级培养;(以龟裂链霉菌为菌种)一级种子罐培养基采用实罐灭菌,消前加玉米油消沫剂,采用微孔压差法将斜面抱子接入种子罐,培养过程中空气搅拌。二级种子罐培养基采用实罐灭菌。采用压差法将二级种子压入发酵罐中,全程通入无菌空气,实行机械搅拌,并进行补料。当总糖下降到5%时开始补料,补糖量按糖代谢速度残糖量和糖维持水平来计算,补料液为实罐灭菌。参考指标:一级种子培养消前:pH 6.l-pH 6.7糖:2.5%3.7%氨氮:0.0 9%0.1 4%溶 磷(ug/mL):8 0-1 30压力降:0 h6 h,0.0 1 M P a6 h1 0 h,0.0 2 M P a1 0 h放罐,0.
12、0 3 M P a二级种子培养消前:pH 5.9pH 6.3氨氮:0.360.5%溶 磷(u g/mL):27 0 39 0接种量:8 1 0%培养 时 间(h):26 32培养 温 度():32+0.5 发酵消前:pH 5.8-pH 6.1氨 氮:0.5%0.7%溶 磷(U g/mL):4 0 0-6 0 0空 气 流 量(m7 h):35 0 0培养 时 间(h):1 5 8培养 温 度():31.5 1消 后:pH 5.9pH 6.4氨氮:0.1 3%0.2%溶 磷(u g/mL):8 5-1 35接斜面抱子:两瓶培养时间:30 h34 h培养温度:32c 0.5 消后:pH 5.9 p
13、H 6.4溶 磷(u g/mL):1 20 1 9 0流 量(m3/h):9 0 0 1 20 0罐 压(M P a):0.0 5 0.0 1搅 拌 转 速(r/min):1 6 0消后:pH 5.7pH 6.3溶 磷(ug/mL):1 7 0 30 0残糖:2.5%pH:0 h-1 0 0 h,6.6 6.11 0 0 h,6.55.51 0 0 h-放罐,6.1 6.2罐 压(M P a):0.0 30.0 1 搅拌转速(r/min):1 304.4.4发酵液的酸化、净化、过滤原理利用土霉素碱能与草酸生成盐而溶于水的性质,使土霉素碱从菌丝体内转入水相,以便与菌丝分离,利用草酸和发酵液中的G
14、 a?*生成溶解度极小的草酸钙,除去C a2而草酸钙还能和一些有机杂质结合提高滤液质量:加入黄血盐和ZnSO i做净化剂。过量的黄血盐首先与发酵液中的F e”作用,生成普鲁士兰而去铁,反应式如下:3N a.,(F e(C N)6)+4 F e3+-F e(F e(C N)6)3 I +1 2N a余下的黄血盐和ZnSO 作用生成胶状亚铁氟化锌复盐反应式如下:2N aK F e(C N)6)+3ZnS0 i-N a2Zn3(F e(C N)6)2 I +3N a2s oi这种胶状物能吸附发酵液中部分蛋白质、色素,从而减少杂质对土霉素结晶的干扰。过程:发酵完毕,将发酵液压入酸化罐中,开动搅拌和压缩
15、空气,按快速加酸法(尽量避开等电点)加入草酸(除C a ),调pH值至2.0左右,待消沫后加黄血盐(除F e),并用草酸水进行稀释再加入Z n S O(除蛋白质),最后稀释液打入板框过滤机,过滤完毕,用低单位液和草酸顶洗,40 0 0 u/m L左右回流,顶洗至50 0 u/m L时停止。参考指标:酸化:p H l.75 p H 1.85 稀释单位:1 80 0 0 u/m L滤液要求:透光度80%效价:50 0 u/m L4.4.5滤液脱色及树脂再生原理滤液通过1 2 2 树脂脱色吸附,可除去部分色素和将杂质吸附,1 2 2-2 树脂是由水杨酸、甲醛和苯酚合成的弱酸性阳离子树脂,该树脂在酸性
16、溶液中H 不活泼,不能发生离子交换作用。但能和滤液总的色素或有机杂质形成氢键,借助氢键力将这些杂质吸附、从而提高原液色泽和质量。树脂在Na OH溶液中由H型变成Na型而失去氢键活性,能使吸附的色素和杂质解离出来,再经过酸水作用由Na型变成H型,可重复进行脱色。滤液通过1 2 2-2*树脂脱色吸附,可除去部分色素和将杂质吸附,而树脂经水反洗一反碱一正碱一通酸一洗酸的过程再生。4.4.6脱色液的连续结晶原理土霉素是酸碱两性化合物,等电点为4.5,可选择适当的碱化剂来调节脱色液p H至土霉素等电点,此时,土霉素在水中溶解度最小,可以从水溶液中直接结晶出来。生产控制结晶p H为4.44.8。根据土霉素
17、结晶的速度,结晶达到完全需要50分钟,50分钟后母液中土霉素含量趋于稳定。连续结晶设备的容量,保证结晶液以最大量通过时维持50分钟。保证结晶液在流动的情况下达到完全结晶的目的。4.4.7结晶液离心分离原理将结晶液中晶体及母液经离心分离以便得到含水量少,纯度较高的土霉素晶体,在离心机转鼓内铺设滤袋加入结晶液。利用离心机产生的离心力将母液甩出,从而土霉素湿晶体留在滤袋内达到分离目的。4.4.8湿结晶体的气流干燥原理气流干燥为急剧快速干燥,在干燥过程中湿晶体和高温热空气接触,使水分很快蒸发,一般接触时间3 s5 s,由于时间短可减少土霉素因长时间受热而发生破坏,保证产品质量。4.4.9结晶、干燥用氨
18、水调脱色液p H至4.54.8,进串联结晶罐,等电点附近搅拌沉淀结晶,将母液与晶体离心分离,并进行快速气流干燥,所得干粉再筛选分装。5 工艺路线选择的论证发酵阶段大罐:lOOOGt-MVo:发酵罐体积G:成品效价M:年产量m:年工作时间n:发酵罐个数VP:发酵单位Ho:装料系数n“:过滤收率x 干燥收率x 脱色收率x 结晶收率物料恒算图发酵部分:V放+V蒸发损失=丫机料+V冷凝水+V接种;g+V补料=v消后+V接种量+V补料=v接后+v补料中罐:大罐台数X中罐周期大罐周期V版+V蒸 搬 火=丫 接种量+V洲后小罐:公用中罐台数X小罐周期台数=-中罐周期V放=丫 中傩接种比土霉素生产流程砂土孩子
19、 抱子培养3 6.5 0.5匕3天;3 0 0.5(,1天)斜面电子种子培养3 0。5 9,2 8-3 2;空气搅拌2加3/m 3.m g _ 级种子罐培养液种子扩大培养3 0。5 2 8-3 2万;通气1.3 -1.6/苏 m i n 一级种子蟀养液发酵3 0-3 2,1 7 0-1 9 0;机械搅拌 1 4(k/m i n;通气0.7-0 9/*m i n 9-发酵液 酸化,草酸调P 1.7 5-1.8 5;硫酸锌1 5%;黄血盐0.2 5%,酸化液板框过滤B M Y 1 2 0 m 3)滤 液1 2 2-2#树脂脱色;脱色液连续结晶,1 5%氨 水(含2%亚硫酸钠)调/W 4.5-4.6
20、,2 8-3 0力)结晶液S S-8 0 0离心机分离,去离子水洗涤,甩滤后用水淋洗再甩干汩日什-湿晶体气流干燥,进风1 4 0-1 7 0。;出风4 0-8 0(,十霉素碱产品放罐体积:V/A=V o n=8 0 X 0.7 7=6 1.6 m:i,*V放+V蒸发损失=丫 肥科+V冷凝水+V接种t s+V补料=v消后+V接种场+V补料=v接后+V补料即V放+2 0%V接后=V接后+4 8%V 接后接后.V补料二048 V接后V蒸发损 失=02 V接后,:V消 后 二V接后一V接种量,V接种量=15%V消后:V消后二V接 种 量=628m3.v J.0 5 G C S F)Y冷凝水-r=0.2
21、74V 配料V配料二v 消后 V冷凝水即V配对二V消后 0.274V配料V配料V冷凝水 配料密度近似于水 G配料二V配料6物料衡算6.1发酵阶段发酵罐发酵周期为t=(158+10)/24=7天设:每天放两罐则需大 罐 为 14台Vo=GXlO3X upx t /uraX nsx noXmXn=1800X 1000X910X7/0.95X0.90X0.97X 1.12X32000X0.75X330X14=111.33m圆整为1 1 2 m 33 V o X n 0=1 1 2 X 0.7 5=8 4 0)3由物料衡算:v接后+V 4=V熬发+v放*v放=V接后+V补-V蒸发=V接后+48%V接后
22、-20%V接后=1.28 V 接后=84 m3V 接后=65.625m”又,;V接后=V消后+V接种=V消后+15%V消后=1.15 V消后=65.625m,.,.Vf f ig=57.07m3V 蝴=15%V m j B=8.56m3V补=48%V按后=31.5m3V 麟=20%V 接后=13.125n?V 冷=1.05G C (t2_t i)/r=1.05X 84X (125-25)/523.5X 1000=1.68 X I Ok二 V 配料=V 消前二 V 消后-V 冷=57.07-1.68 X 10 2=57.05m3V 进=V 配料+V 补+V 接种+V 冷=57.05+31.5+8
23、.56=97.1 m3V 出=V 蒸发+V 放=13.125+84=97.1m3,*V娃=V出,假设正确二级种子罐V 放=V 接种=8.56m3Vo=V 接种/n o=5.35/0.6=14.27m3 圆整为 15m由物料衡算:V消后+V接种=V s(+V损失V消后+9%V消后=8.56+8%V消后1.01%V 滔后=8.56 m3.V 消后=8.48m-V接种=9%V消后=0.763m3V 损失=8%V 消后=0.678m3V 冷=L 05G C (t2-t,)/r=1.05X 8.56X (125-25)/523.5X 1000=1.717X 10 m3v 恻=V 消前=V 消后-V 冷=
24、8.48-1.717 X 10=8.47m3V 逃=V 旭科+V 接种+V 冷=8.48+0.76=9.24m3V出=V 损失+V 放=0.678+8.56=9.24m3V V进=V出.假设正确二级种子罐台数=发酵罐台数X二级种子罐周期/发酵罐周期=14X 30/158=2.658 台设为6台,其 中3台备用。一级种子罐V 放=V 接种=0.763m V o=V 接种/no=o.763/0.6=1.2 7 m 圆整为 2m;i由物料衡算:V酒后+V接种=V放+V损失(V接 种 可忽略)V消后=0.763+12%V消后88%V 消后=0.763,V消后=0.867m 3V 损失=12%ViWg=
25、O.104m3V 冷=1.05GC(t2-t)/r=1.05X0.763X(125-25)/523.5X1000=1.53X10 m3二 v I f防 尸V 消巾尸 V 消后-V 冷=()867-1.53 X 10=0.867m3V进=V配料+V冷=V消后=0.867m3V 出=V 损失+V arO.104+0.763=0.867m3:V进=V出假设正确一级种子罐台数=二级种子罐台数X 一级种子罐周期/二 级种子罐周期=6X30/30=6 台设为6台,其中3台备用。6.2提取阶段6.2.1 酸化V大放=84 m3发酵总单位=发酵单位X 放罐单位=32000 X 84 X 10G=26880亿单
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