设备清洁再验证方案(含风险评估).docx

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1、XX 车间设备清洁再验证方案文件编码：YZSBQJ*2023XX XX 车间设备清洁再验证方案制定单位XX 车间制定人：年 月 日设备部：年月日审核人质量保证部：年月日生产部：年月日批准人质量部：年月日1 主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。2 验证的目的设备清洁验证是指承受化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消退马上生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。3 术语4 概述依据GMP要

2、求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对全部设备、容器、生产场地进展清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备外表尤其是直接接触药品的内外表及部件除去可见及不行见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进展清洁验证。验证周期为： 正常生产时每年验证一次。5 引用标准验证治理程序XXCYZ014清洗验证治理规定XXGYZ0526 职责验证小组成员组长组员职务 技术主任工艺质量员工作任务负责验证方案的风险评价及验证的组织工作负责参与验证

3、方案的风险评价及验证培训及全过程的具体实施工作工段技术员-参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施工作负责验证质量检验工程的取样、检测并出具检验报告负责验证质量检验工程的检测并出具检验报告7 验证工程和时间安排车间打算在 2023 年 3 月对车间的设备清洁进展验证，验证工程主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够到达规定的标准要求。8 验证的内容与方法8.1 风险评价过程8.1.1 风险分析工具利用失效模式与影响分析FMEA对 2023 年的主要设备清洁再验证方案进展系统的风险分析。具体如下：从严峻性、发生概率、可检测性三方面进展风险定性评估分级。风险严峻性(S)划分为

4、轻度1、中度2、严峻3，风险发生概率(O)划分为很少1、间或2、常常3，可检测性(D)划分为可检测效果明显 1、通过治理手段可检测2、几乎无法检测3。风险优先数 RPN=风险严峻性(S)风险发生概率(O)可检测性(D)，一般状况下，RPN4 为可承受，4RPN8 为合理可行降低，8RPN 为不行承受。8.1.2 风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进展风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证工程，具体如下表所示：8.1.3 风险把握结果将风险把握结果列入记录XX XX-案-1207-04中。可序号发步骤子步骤潜在失效模式潜在失效后果现性D1人员培训人员培训人员未

5、培训或培训不到位不能正确地实施验证方案3未对相关人员进展培训1查阅培训记录予以确认12文件确认文件确认文件不完备对设备清洁的状况无法确认2文件缺失；未制定；未填写；未保存好1查看；定期检查；年度评审13目检有可见残留物及残留气味药品污染3设备未清洁彻底；清洁方法不正确1认真执行 XX 车间清洁治理规程；清场检查1设备4清洁验证结果液相色谱法检测残留限度 微生物限度检查过滤液的浓度过高药品污染3设备未清洁彻底；测试不准确1用高效液相色谱法准确检测15菌落数过多药品微生物限度不合格3设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确1微生物限度检测1XX 车间设备清洁再验证方案文件编码： YZSBQJ*2023发严

6、生重失效模式的可能原可现有设计或检测手度因能段S性OXX 车间设备清洁再验证方案文件编码：YZSBQJ*20238.2 人员培训：工艺员负责培训全部参与验证的人员，并将培训结果填入设备清洁验证评价人员培训签字表XXXX案1207-01。8.3 文件确认：检查所需的文件(见文件确认记录)是否存在并填入文件确认记录XXXX案1207-02。8.4 设备清洁方法8.4.1 同一品种换批生产时：用毛刷除去设备外表的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净。8.4.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设备外表的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用 75%乙醇洗干

7、净的半干丝光毛巾擦拭一遍进展消毒，最终用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。对于可拆卸的零部件，按上述方法进展清洁。8.4.3 设备清洁后，利用干净区空调风的循环使设备自然晾干。8.5 溶解度分析：由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进展了分析、比较：序号产品名称在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1乙酰螺旋霉素微溶于水易溶于乙醇2酒石酸罗格列酮几乎不溶几乎不溶3麦迪霉素极微溶解在乙醇中易溶4辛伐他汀几乎不溶在乙醇中溶解5塞曲司特片不溶于水在乙醇中溶解6制霉菌素片几乎不溶微溶于乙醇7洛伐他汀不溶于水略溶于乙醇8虫草头孢菌粉溶解度较小在乙醇中溶解9L-谷氨

8、酰胺溶于水几乎不溶于乙醇从上表可以看出，使用 8.4 的方法对设备进展清洁，酒石酸罗格列酮是各产品中最难溶解的一种活性成分。8.6 验证标准8.6.1 同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度符合要求。8.6.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁。8.6.2.1 目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。8.6.2.2 棉签擦拭取样检测：a. 取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。b. 取样及最难清洗部位确实定：依据岗位安全技术操作规程中对设备的清洁、消毒要求， 对设备进展彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位承受棉签擦拭法取样。事先对镊子、棉

9、签进展消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中潮湿，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为 25cm2 ，共取100cm2。c. 擦拭取样将药签头按在取样外表上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样外表。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应掩盖整个外表。翻转药签，让药签的另一面也进展擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如以以下图所示：d. 检查标准：残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；微生物限度检查：菌落数个/棉签50 个；8.6.3 残留物限度确实定：车间目前生产 9 个品种共 13

10、 个规格的产品，分别为 0.1g和 0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g麦迪霉素片，10 万单位和 50 万单位制霉菌素片，5mg、10mg和 20mg的辛伐他汀胶囊，20mg 洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片， 40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25g L-谷氨酰胺胶囊。各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的残留物限度值进展计算。故综合考虑 8.5 中最难清洁(即溶解度最小)的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威逼等因素确定参照产品的残留物限度。8.6.4 最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产状况进展统计，并计算出各

11、产品的最低日治疗剂量：最低日治疗剂量规格mg每日最低使用次数次每次最少使用制剂数片/粒计算结果见附表一8.6.5 各产品所使用的设备及设备外表积统计见附表二8.6.6 生产前产品和下一个产品的公用面积计算见附表三8.6.7 各产品单位面积的外表残留物限度计算计算结果见附表四：外表残留物限度0.001MTDDA最小批产量B/日最多使用制剂数单片重B/总外表积MTDDA生产前产品的最低日治疗剂量，单位 mg； 最小批产量B下一个品种的最小批产量，单位 kg；日最多使用制剂数下一个品种的每日最多使用制剂数，单位片或粒/天； 单片重下一个品种的单片或粒重量，单位 g；总外表积两个产品接触物料的总公用面

12、积，单位 m2；外表残留物限度单位：g/cm28.6.8 最小单位面积外表残留物限度确实定从表四可以查出，单位面积外表残留物限度最小值 0.078988942g/cm2，该限度值是4mg酒石酸罗格列酮片清场后生产 5mg辛伐他汀胶囊之间清场所允许的限度值，可作为本次设备清洗的最小限度值。8.6.9 单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值取样面积单位面积外表残留物限度25cm20.078988942g/cm21.97g从 8.5 所做的溶解度分析可以看出，酒石酸罗格列酮也是最难清洁的活性成分，因此， 对酒石酸罗格列酮的限度检测，既满足了单位面积外表残

13、留物限度最小的要求，又满足了检测最难清洁的活性成分的要求。8.6.10 验证步骤：对每台设备按各岗位相应的安全技术操作规程中规定的清洁方法对设备进展清洁、消毒后，依据以下方法进展连续 3 批次验证。8.6.11 验证时间及验证工程安排对于 4mg酒石酸罗格列酮片生产所使用的的生产设备，取样时间安排在酒石酸罗格列酮片生产完毕清场检查时，该类设备有振荡筛、湿法混合制粒机、颗粒机B、烘箱、万向混合机、ZP19 型压片机4、铝塑包装机。对于槽式混合机、颗粒机A、沸腾床、整粒机，属于乙酰螺旋霉素片生产专用设备，取样时间安排在 0.2g或 0.1g乙酰螺旋霉素片生产完毕清批检查时。对于压片机14，属于乙酰

14、螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在 0.2g或 0.1g乙酰螺旋霉素片生产完毕清批检查时。对于胶囊充填机，属于辛伐他汀胶囊和虫草头孢菌胶囊、L谷氨酰胺胶囊公用设备，取样时间安排在辛伐他汀胶囊5mg或 10mg或 20mg生产完毕清批检查时。对于包衣机，属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在 0.2g或 0.1g乙酰螺旋霉素片生产完毕清批检查时。各设备的验证工程见下表：设备名称型号验证工程取样位置振荡筛ZS650目检、微生物限度、外表残留物限度出料口内侧面湿法混合制粒机SHK220目检、微生物限度、外表残留物限度下料口侧壁颗粒机BBK-160目

15、检、微生物限度、外表残留物限度七角滚桶内侧面烘箱CT-C-IV目检、微生物限度、外表残留物限度盒盘内侧角落万向混合机MH-1000A目检、微生物限度、外表残留物限度内壁出口处压片机ZP-19目检、微生物限度、外表残留物限度转盘内侧面铝塑包装机DPA250目检、微生物限度、外表残留物限度上料斗侧壁压片机ZP-35A目检、微生物限度转盘内侧面高速压片机GZP-32目检、微生物限度转盘内侧面胶囊充填机NJP-1200B目检、微生物限度剂量盘底面边缘槽式混合机DH200-2目检、微生物限度搅拌浆颗粒机ABK-160目检、微生物限度七角滚桶内侧面沸腾床FG-230目检、微生物限度内壁角落整粒机FZB45

16、0目检、微生物限度整粒腔侧壁包衣机BY-1000目检、微生物限度锅口内壁8.7 取样8.7.1 按本方案中 8.6.2.2 条款规定的取样方法进展取样。8.7.1.1 对于酒石酸罗格列酮片生产完毕清场后需要检测外表残留物限度的设备，应将 4 个取样棉签放入装有 20ml溶解相含 0.005mol/L 1-庚烷磺酸钠的 0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液用稀磷酸调整PH值至 3.50.05-乙腈73：27的试管中，用超声波洗涤 2 分钟， 取出 1ml预备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。8.7.1.2 对于不需要检测外表残留物限度的设备，应将4 个取样棉签放入装有 20ml纯化水的试管中

17、，用超声波洗涤 2 分钟，预备做微生物限度检测。8.8 检验8.8.1 目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。8.8.2 残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算棉签取样效率设为 50%酒石酸罗格列酮：取样棉签洗涤过滤液的浓度41.97g 50%/20ml=0.197g /ml 清洁结果的判定：依据QC的检测结果，假设过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁符合要求；假设过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不符合要求，应连续进展清洁。8.8.3 微生物限度检查：承受菌落计数法8.8.3.1 培育基的预备：承受养分琼脂细菌培育基。8.8.3.2 接种培育：取棉签洗涤液 1ml 均匀涂布在培育

18、基上，接种 10 个培育基，以纯化水为空白作比照， 35-37培育 72 小时，观看记录菌落数。8.8.3.3 结果推断：依据棉签洗涤水 10 个培育皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按以下公式计算： 单个棉签菌落数=菌落数总和20/4与微生物限度要求做比较来推断，不得超过限度要求。8.8.4 最终验证结果评价当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。假设检测不合格应实行的清洁方法，并进展再验证。9 验证设备一览表设备名称型号数量共用外表积m2取样方法振荡筛ZS65011.5棉签取样槽式混合机DH200-211.92棉签取样颗粒机BK-16020.7棉签取样沸腾床FG-

19、230111.5棉签取样整粒机FZB45010.5棉签取样湿法混合制粒机SHK22011.1棉签取样烘箱CT-C-IV153.4棉签取样万向混合机MH-100016.1棉签取样压片机ZP-1922.1棉签取样压片机ZP-35A12.1棉签取样高速压片机GZP-3212.1棉签取样胶囊充填机NJP-1200B14棉签取样包衣机BY-100061.9棉签取样铝塑包装机DPA25010.5棉签取样10 相关文件验证标准治理规程XXXX-YZ(3)加工岗位安全技术操作规程XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程XXXX-PL(3)压片岗位安全技术操作规程XXXX-YP(3)胶囊充填岗位安全技术操作

20、规程XXXX-CT(3)包衣岗位安全技术操作规程XXXX-BY(3)铝塑岗位安全技术操作规程XXXX-LS(3)中控岗位安全技术操作规程XXXX-ZK(3)11 记录验证记录样稿附后XX 车间设备清洁再验证方案文件编码：YZSBQJ*2023附表一：各产品的用法、用量及批生产情况产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素规格mg)70410054086每日最低使用次数次414113每日最高使用次数次414114每次最少使用制剂数片或粒212221每次最多使用制剂数片或粒3131622最低日治疗剂量/1000mg)56048001080258最小批量万片/粒2

21、40201002010100最小批产量kg)3002424033.618255单片粒重 g)0.1250.1200.2400.1680.1800.255日最多使用制剂数片/粒121121628附表二：各产品所使用的设备及设备表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50 万单位振荡筛槽形混合机1.51.51.51.51.51.5颗粒机 A1.92沸腾床0.7整粒机11.5湿法混合制粒机0.5颗粒机 B1.11.11.11.11.1下一个品种两个产品的公用面积生产前产品下一品种备注：公用面积乙酰螺旋霉素片 酒石酸

22、罗格列酮片 麦迪霉素片 辛代伐汀胶囊 塞曲司特片 制霉菌素各产品所使用的设备及设备表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50 万单位烘箱53.453.453.453.453.4万向混合机6.16.16.16.16.16.1压片机13#) 压片机4#6.32.16.32.16.3胶囊充填机4糖衣机1611.411.411.4铝塑包装机0.50.50.50.50.5单个品种的总外表积存计 m2)40.4265.48167.365.480.5附表三：0.1g4mg0.1g5mg40mg50 万单0.1g 乙酰螺旋

23、霉素片40.428.125.88.18.125.34mg 酒石酸罗格列酮片8.165.463.363.365.462.80.1g 麦迪霉素片25.863.38163.363.380.55mg 辛伐他汀胶囊8.163.363.367.363.362.840mg 塞曲司特片8.165.463.363.365.462.850 万单位制霉菌素片25.362.880.562.862.880.520mg 洛伐他汀片8.165.463.363.365.462.80.25g 虫草头孢菌胶囊8.163.363.367.363.362.80.25gL谷氨酰胺胶囊8.163.363.367.363.362.8附表四

24、：下一个品种B 产品(下一品种单位面积的外表残留物限度乙酰螺旋霉素片 酒石酸罗格列酮片 麦迪霉素片 辛代伐汀胶囊 塞曲司特片 制霉菌素生产前产品0.1g4mg0.1g5mg40mg50 万单0.1g 乙酰螺旋霉素片277.09054921382.716049180.87855386.41975309345.6790123276.67984mg 酒石酸罗格列酮片9.876543211.223241590.526592940.0789889420.3058XX980.7961780.1g 麦迪霉素片620.1550388252.76461382.304526715.7977883163.19115

25、324124.22365mg 辛伐他汀胶囊24.691358023.1595576621.316482360.1857355130.7898894151.99044540mg 塞曲司特片197.530864224.464831810.53185891.5797788316.11620795115.9235650 万单位制霉菌素片203.952569282.165605126.70807455.13535031820.5414012740.0621120mg 洛伐他汀片24.691358023.058XX9761.316482360.1974723540.7645259941.9904450.2

26、5g 虫草头孢菌胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.56680.25gL谷氨酰胺胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.5668XX 车间设备清洁再验证方案文件编码：YZSBQJ*2023设备清洁验证评价人员培训签字表XXXX案120701培训内容XXC-YZ-014验证治理程序XXG-YZ-052清洗验证治理程序 XXXX案1207XX 车间设备清洁再验证方案XXXX-YZ(3)验证标准治理规程干净区各岗位及中控室安全技术操作规程

27、培训时间年月日时分至时分培训负责人培训效果评价方式培训人员签名评价结果评价人：评价日期：年月日文件确认记录文件名称文件编码存放地点备注验证治理程序XXYZ013清洗验证治理程序XXYZ071验证标准治理规程XXXX-YZ(3)加工岗位安全技术操作规程XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程XXXX-PL(3)压片岗位安全技术操作规程XXXX-YP(3)胶囊充填岗位安全技术操作规程XXXX-CT(3)包衣岗位安全技术操作规程XXXX-BY(3)铝塑岗位安全技术操作规程XXXX-LS(3)中控岗位安全技术操作规程XXXX-ZK(3)检查人检查日期年月日复核人复核日期年月日XXXX案120702

28、设备清洁验证结果记录表岗位名称设备名称设备型号清场前产品规格清场前XXXX案1207-03产品名称产品批号清洁剂清洁人取样部位检查工程检查标准消毒剂检查人取样人检查结果取样方法检查日期取样日期结 论目检无可见残留物，无残留气味合格 不合格液相色谱法检测残留限度过滤液的浓度0.197g/ml(酒石酸罗格列酮)合格 不合格微生物限度检查菌落数50 个/棉签合格 不合格填写人填写日期复核人复核日期备注：风险把握结果表验验证后的风险结果序号步骤验证工程证结状态RPN剩余风能否控建议周期持续建议备注SOD1人员培训234567文件确认891011121314设备清洁验证结果XX XX-案-1207-04果险制时间周期人员培训验证治理程序清洗验证治理程序验证标准治理规程加工岗位安全技术操作规程配料岗位安全技术操作规程压片岗位安全技术操作规程胶囊充填岗位安全技术操作规程包衣岗位安全技术操作规程铝塑岗位安全技术操作规程中控岗位安全技术操作规程目检液相色谱法检测残留限度微生物限度检查