遗传学表观遗传学幻灯片.ppt

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1、遗传学表观遗传学第1页，共35页，编辑于2022年，星期三第2页，共35页，编辑于2022年，星期三第3页，共35页，编辑于2022年，星期三Chromosome染色体（染色体（Chromosome）是细胞内具有遗传性）是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体色体(染色质染色质),是遗传物质基因的载体是遗传物质基因的载体,由由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成。组成。染色质与染色体是同已物质在细胞分裂不同时染色质与染色体是同已物质在细胞分裂不同时期的两种状态。完成期的两种状态。完成DNA复制的染色体解开螺

2、复制的染色体解开螺旋成细丝状旋成细丝状染色质形态。染色质形态。1992年年10月月1日，伦敦发表第一张染色体图日，伦敦发表第一张染色体图被被认为是遗传学上的一个里程碑。认为是遗传学上的一个里程碑。第4页，共35页，编辑于2022年，星期三1、一级结构：染色质是一系列核小体相互连、一级结构：染色质是一系列核小体相互连接成的念珠状结构。核小体的核心是由组接成的念珠状结构。核小体的核心是由组蛋白蛋白H2A、H2B、H3、H4各两个分子构成各两个分子构成的八聚体，在八聚体表面缠绕有的双螺旋的八聚体，在八聚体表面缠绕有的双螺旋DNA。在相邻的两个核小体之间由。在相邻的两个核小体之间由DNA连连接，称为连

3、接线，在连接线部位结合有一接，称为连接线，在连接线部位结合有一个组蛋白分子个组蛋白分子H1。组蛋白组蛋白H1存在时，每个核小体间紧密接触，存在时，每个核小体间紧密接触，形成直径为形成直径为10nm的纤维状结构，此时，的纤维状结构，此时，DNA的长度被压缩了约的长度被压缩了约7倍。这就是染色体倍。这就是染色体构型变化的一级结构。构型变化的一级结构。第5页，共35页，编辑于2022年，星期三第6页，共35页，编辑于2022年，星期三2、二级结构：由核小体连接起来的纤维状结构、二级结构：由核小体连接起来的纤维状结构经螺旋化形成中空的螺线管。螺旋管的每一圈经螺旋化形成中空的螺线管。螺旋管的每一圈包括包

4、括6个核小体，外径约为个核小体，外径约为30nm。DNA的长度的长度在一级结构的基础上又被压缩了在一级结构的基础上又被压缩了6倍。倍。3、三级结构：即由螺线管形成超螺线管，、三级结构：即由螺线管形成超螺线管，DNA的长度在二级结构的基础上被压缩了的长度在二级结构的基础上被压缩了40倍，倍，4、四级结构：在由三级到四级结构，即形成染、四级结构：在由三级到四级结构，即形成染色单体后，色单体后，DNA的长度在三级结构的基础上被的长度在三级结构的基础上被压缩了压缩了5倍。倍。因此由一条因此由一条DNA长链，经过多级螺旋化，可以长链，经过多级螺旋化，可以使几厘米长的使几厘米长的DNA与组蛋白等物质共同形

5、成几与组蛋白等物质共同形成几微米长的染色体，其长度总共被压缩了微米长的染色体，其长度总共被压缩了8000倍倍10000倍倍。第7页，共35页，编辑于2022年，星期三第8页，共35页，编辑于2022年，星期三1879年德国年德国生物学生物学家弗莱明（家弗莱明（F1emingw）把细胞核中的丝状和粒状的物质，用把细胞核中的丝状和粒状的物质，用染料染料染红，染红，观察发现这些物质平时散漫地分布在细胞核中，观察发现这些物质平时散漫地分布在细胞核中，当细胞分裂时，散漫的染色物体便浓缩，形成当细胞分裂时，散漫的染色物体便浓缩，形成一定数目和一定形状的条状物，到分裂完成时，一定数目和一定形状的条状物，到分

6、裂完成时，条状物又疏松为散漫状条状物又疏松为散漫状。1883年美国学者提出了年美国学者提出了遗传基因遗传基因在染色体上在染色体上的学说。的学说。1888年正式被命名为染色体。年正式被命名为染色体。第9页，共35页，编辑于2022年，星期三1902年，美国生物学家年，美国生物学家萨顿萨顿和鲍维里通过观察细和鲍维里通过观察细胞的减数分裂时又发现染色体是成对的，并推测胞的减数分裂时又发现染色体是成对的，并推测基因位于染色体上。基因位于染色体上。1956年庄有兴等人明确了人类每个细胞有年庄有兴等人明确了人类每个细胞有46条染条染色体，色体，46条染色体按其大小、形态配成条染色体按其大小、形态配成23对

7、，第对，第一对到第二十二对叫做常染色体，为男女共有，一对到第二十二对叫做常染色体，为男女共有，第二十三对是一对第二十三对是一对性染色体性染色体。1928年年摩尔根摩尔根证实了染色体是遗传基因的载体，证实了染色体是遗传基因的载体，从而获得了生理医学诺贝尔奖。从而获得了生理医学诺贝尔奖。1953年年4月月自然自然杂志刊登了美国的沃森和英杂志刊登了美国的沃森和英国的克里克在英国剑桥大学合作的研究成果：国的克里克在英国剑桥大学合作的研究成果：DNA双螺旋结构的分子模型，被誉为双螺旋结构的分子模型，被誉为20世纪以来世纪以来生物学方面最伟大的发现。生物学方面最伟大的发现。第10页，共35页，编辑于202

8、2年，星期三基因及基因组基因及基因组基因（基因（GeneGene）是遗传的物质基础，是）是遗传的物质基础，是DNADNA（脱（脱氧核糖核酸）分子上具有氧核糖核酸）分子上具有遗传信息遗传信息的特定核的特定核苷酸序列的总称。基因是苷酸序列的总称。基因是生命的密码生命的密码，记录，记录和传递着遗传信息。和传递着遗传信息。生物体生物体的生、长、病、的生、长、病、老、死等一切老、死等一切生命现象生命现象都与基因有关。它同都与基因有关。它同时也决定着人体健康的时也决定着人体健康的内在因素内在因素，与人类的，与人类的健康密切相关。健康密切相关。一个基因一般由数千个碱基组成，包括：启一个基因一般由数千个碱基组

9、成，包括：启动子、终止子、内含子、外显子、增强子、动子、终止子、内含子、外显子、增强子、弱化子等等弱化子等等 。基因组基因组(Genome):(Genome):指一套指一套染色体染色体中的完整的中的完整的DNADNA序列。例如，生物个体序列。例如，生物个体体细胞体细胞中的中的二倍体二倍体由两套由两套染色体染色体组成，其中一套组成，其中一套DNADNA序列就是一序列就是一个基因组。个基因组。第11页，共35页，编辑于2022年，星期三19901990年年，投资三十亿美元的人类基因组计划由，投资三十亿美元的人类基因组计划由美国能源部和国家卫生研究院启动。美国能源部和国家卫生研究院启动。遗传图谱遗传

10、图谱的绘制：遗传图谱主要是用遗传标签的绘制：遗传图谱主要是用遗传标签来确定基因在染色体上的排列来确定基因在染色体上的排列 。物理图谱物理图谱的绘制：物理图谱是通过的绘制：物理图谱是通过序列标签位序列标签位点点对构成基因组的对构成基因组的DNADNA分子进行测定，从而对分子进行测定，从而对某基因所相对之遗传讯息及其在染色体上的相某基因所相对之遗传讯息及其在染色体上的相对位置做一线性排列对位置做一线性排列 。序列测定：通过测序得到基因组的序列，是一序列测定：通过测序得到基因组的序列，是一般意义上的人类基因组计划般意义上的人类基因组计划 。辨别序列中的个体差异：每一个人都有唯一的辨别序列中的个体差异

11、：每一个人都有唯一的基因序列，因此，人类基因组计划发布的数据基因序列，因此，人类基因组计划发布的数据不可能精确的反映单独个体的基因序列。它只不可能精确的反映单独个体的基因序列。它只是很少量匿名捐赠人基因组的组合。人类基因是很少量匿名捐赠人基因组的组合。人类基因组计划只是为未来鉴定不同个体间基因组差异组计划只是为未来鉴定不同个体间基因组差异做一些基础的框架性工作。做一些基础的框架性工作。第12页，共35页，编辑于2022年，星期三基因鉴定：以获得全长的人类基因鉴定：以获得全长的人类cDNAcDNA文库为目文库为目标。人类基因组中只有大约标。人类基因组中只有大约20,00020,000至至25,0

12、0025,000个基因，远远低于大多数科学家先前的估计个基因，远远低于大多数科学家先前的估计 基因的功能性分析。人类基因的功能性分析。人类DNADNA序列已经存储在序列已经存储在数据库数据库中，任何人都可以通过中，任何人都可以通过互联网互联网下载。下载。20002000年年6 6月月2626日日，美国总统，美国总统克林顿克林顿与英国首相与英国首相布莱尔布莱尔共同宣布人类基因组计划工作草图完共同宣布人类基因组计划工作草图完成；成；20012001年年2 2月，工作草图的具体序列信息、月，工作草图的具体序列信息、测序所采用的方法以及序列的分析结果被国测序所采用的方法以及序列的分析结果被国际人类基因

13、组测序联盟和塞雷拉基因组的科际人类基因组测序联盟和塞雷拉基因组的科学家分别公开发表于学家分别公开发表于自然自然与与科学科学杂杂志。志。19991999年至年至20062006年，完成了全部年，完成了全部2323条染色体的条染色体的测序工作。测序工作。第13页，共35页，编辑于2022年，星期三后基因组时代的概念和前沿技术后基因组时代的概念和前沿技术 1、功能基因组学：是基因组时代的核心和焦点。、功能基因组学：是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功能。素及注释重要元素的功能。2、生物信息学、生物信息学：利用生

14、物学数据和计算机技术：利用生物学数据和计算机技术对这些基因组资料进行大规模比较，寻找其最对这些基因组资料进行大规模比较，寻找其最大相似性（同源性），或搜索序列上的局部特大相似性（同源性），或搜索序列上的局部特征，或研究由同一个祖先基因特化而来的对应征，或研究由同一个祖先基因特化而来的对应基因。基因。3、比较基因组学、比较基因组学：基因组的各个基因及其产物：基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅可以揭示生命的起源、进化组进行比较，不仅可

15、以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值。第14页，共35页，编辑于2022年，星期三4、结构基因组学、结构基因组学即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深物的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。结构类识别的方法包入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。结构类识别的方法包括晶体衍射法、括晶体衍射法、“穿线穿线”法、三维模体搜索法等。法、三维模体搜索法等。5、蛋白质组学：蛋白质随发育阶段、

16、特定组织甚至所处环境的变、蛋白质组学：蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的“孤儿孤儿”基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，进而揭示出其在整个功能网络中的地位。蛋白质组功能的线索，进而揭示出其在整个功能网络中的地位。蛋白质组的核心技术包括质谱分析技术。的核心技术包括质谱分析技术。6、整体生物学、整体

17、生物学：是后基因组学研究的高层次发展。孤立研究：是后基因组学研究的高层次发展。孤立研究某个基因组成分或其产物的功能常常难以说明问题，必须确某个基因组成分或其产物的功能常常难以说明问题，必须确定其在生物学功能网络上的地位，例如将其纳入生化途径中定其在生物学功能网络上的地位，例如将其纳入生化途径中才能体现其完整的生物学功能才能体现其完整的生物学功能。7、DNA芯片芯片、基因敲除、基因敲除、药物基因组学、药物基因组学第15页，共35页，编辑于2022年，星期三表观遗传学的诞生表观遗传学的诞生1939 1939 年年WaddingtonWaddington在在现代遗传学导论现代遗传学导论一一书中提出书

18、中提出epigenetics epigenetics，当时认为表观遗传，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。学是研究基因型产生表型的过程。1996 1996 年，国内学术界开始介绍年，国内学术界开始介绍epigenetics epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等表型遗传修饰等10 10 余种，其中，表观遗传学、余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。表遗传学在科技文献中出现的频率较高。表观遗传学表观遗传学(epigenetics)(epigenetics)研究没有研究没有DNADNA序列

19、变化的可遗传的基因表达的改变序列变化的可遗传的基因表达的改变 。第16页，共35页，编辑于2022年，星期三1、表观遗传学调控的分子机制、表观遗传学调控的分子机制基因表达正确与否，既受控于基因表达正确与否，既受控于DNA序列，又序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码非编码RNA调控等方式控制基因表达调控等方式控制基因表达。（1）DNA甲基化甲基化DNA：甲基化是由酶介导的：甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加一种化学修饰，即将甲基选择性地添加DNA上

20、，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤的碱基可以是腺嘌呤N6位、胞嘧啶的位、胞嘧啶的N4位、位、鸟嘌呤的鸟嘌呤的N7位和胞嘧啶的位和胞嘧啶的C5位，分别由不位，分别由不同的同的DNA甲基化酶催化。甲基化酶催化。第17页，共35页，编辑于2022年，星期三在真核生物在真核生物DNA中，中，5-甲基胞嘧啶是唯一存甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是最主要二核苷酸是最主要的甲基化位点。的甲基化位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从甲基化

21、时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5位上，形位上，形成成5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5mC)。DNA甲基化不仅可甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。细胞分裂而遗传并持续下去。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除

22、甲基化，而出现转录活性被诱导去除甲基化，而出现转录活性。第18页，共35页，编辑于2022年，星期三哺乳动物有哺乳动物有2类类DNA甲基化酶甲基化酶:一是一是DNMT3A和和DNMT3B，负责无甲基化，负责无甲基化DNA双链上进行双链上进行甲基化和发育需要的重新甲基化和发育需要的重新DNA甲基化，同时甲基化，同时还参与异常甲基化的形成；还参与异常甲基化的形成；二是二是DNMT1，主要参与复制后的半甲基化，即主要参与复制后的半甲基化，即DNA分子中分子中未甲基化的一条子链甲基化，以保持子链与未甲基化的一条子链甲基化，以保持子链与亲链有完全相同的甲基化形式，这就构成了亲链有完全相同的甲基化形式，这

23、就构成了表观遗传学信息在细胞和个体间世代传递的表观遗传学信息在细胞和个体间世代传递的机制。机制。DNA去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用碱基切除和连接等步骤进行的核酸替代过程，碱基切除和连接等步骤进行的核酸替代过程，受受RNA分子调节。分子调节。第19页，共35页，编辑于2022年，星期三胞嘧啶碱基上的DNA甲基化第20页，共35页，编辑于2022年，星期三（2 2）组蛋白修饰组蛋白修饰 组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端端:羧基端和

24、氨基端。羧基端与组蛋白分子间羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和的相互作用和DNADNA缠绕有关，而氨基端则与其缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和他调节蛋白和DNA DNA 作用有关，且富含赖氨酸，作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可作为一种标记或语言，是作为一种标记或语言，是“组蛋白密码组蛋白密码”的基的基本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别，并将其转译成一种特定的染的蛋白质

25、所识别，并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。扩大了遗传密码的信息储存量。第21页，共35页，编辑于2022年，星期三赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化第22页，共35页，编辑于2022年，星期三（3 3）染色质重塑）染色质重塑 真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础，真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础，染色质构型局部和整体的动态改变，是基因功能染色质构型局部和整体的动态改变，是基因功能调控的关键因素。调控的关键因素。染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要

26、涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。基因转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白染色质重塑的发生和组蛋白N N 端尾巴修饰密切端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白相关，尤其是对组蛋白H3 H3 和和H4 H4 的修饰。修饰直的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA DNA 作用的结合位点。作用的结合位点。染色质重塑主要包括染色质重塑主要包括2 2 种类型种类型:一类

27、是含有组一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一类蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一类是依赖是依赖ATPATP的物理修饰，利用的物理修饰，利用ATPATP水解释放的能量水解释放的能量解开组蛋白和解开组蛋白和DNA DNA 的结合，使转录得以进行。的结合，使转录得以进行。第23页，共35页，编辑于2022年，星期三通常，通常，DNA DNA 甲基化与染色体的压缩状态、甲基化与染色体的压缩状态、DNA DNA 的不可接近性以及与基因处于抑制和的不可接近性以及与基因处于抑制和沉默状态相关；沉默状态相关；而而DNA DNA 去甲基化、组蛋白去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质去压缩状态，

28、则与转录的乙酰化和染色质去压缩状态，则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着，不改变基因本身的结构，而改变这意味着，不改变基因本身的结构，而改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性，或令其沉默，或使其激活活性，或令其沉默，或使其激活。第24页，共35页，编辑于2022年，星期三第25页，共35页，编辑于2022年，星期三第26页，共35页，编辑于2022年，星期三（4 4）非编码）非编码RNA RNA：调控有多种功能性非编码：调控有多种功能性非编码RNA RNA 可对基因表达水平进行干扰。各种生物可对基因表达水平进

29、行干扰。各种生物中双链中双链RNA(dsRNA)RNA(dsRNA)可通过不同途径被分割可通过不同途径被分割成小的干涉成小的干涉RNA(siRNA)RNA(siRNA)或或RNAiRNAi。RNA RNA 干涉干涉(RNAi)(RNAi)属于转录后基因沉默，它可使转录属于转录后基因沉默，它可使转录后的同源后的同源mRNA mRNA 降解，使同系的降解，使同系的DNA DNA 序列发序列发生修饰性变化生修饰性变化(甲基化甲基化)，使，使rRNA rRNA 甲基化，甲基化，从而使目的基因表达沉默。从而使目的基因表达沉默。（5 5）副突变）副突变:副突变是指一个等位基因可以使副突变是指一个等位基因可

30、以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化，即其同源基因的转录产生稳定可遗传变化，即一个等位基因被另外一个等位基因在转录水一个等位基因被另外一个等位基因在转录水平上沉默且这种能力可遗传。平上沉默且这种能力可遗传。第27页，共35页，编辑于2022年，星期三遗传学和表观遗传学的关系遗传学和表观遗传学的关系 传统遗传学认为遗传信息储存于传统遗传学认为遗传信息储存于DNA DNA 的序列中，的序列中，它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的变化，是基因质的变化；变化，是基因质的变化；表观遗传学则认为遗传信息是表观遗传学则认为遗传信息是DNADNA甲基化形式和甲

31、基化形式和组蛋白密码、组蛋白密码、RNARNA干涉等，是以基因表达水平为干涉等，是以基因表达水平为主的量变遗传学。主的量变遗传学。表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应，表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应，但其不同于基因突但其不同于基因突.首先首先,表观遗传学是渐变的遗传过程而非突变表观遗传学是渐变的遗传过程而非突变的过程的过程;第二，表观遗传变异常常是可逆的；第二，表观遗传变异常常是可逆的；第三，表观遗传改变多发生在启动子区，而遗第三，表观遗传改变多发生在启动子区，而遗传突变多发生在编码区等。传突变多发生在编码区等。第28页，共35页，编辑于2022年，星期三遗传学和表观遗传学有共同

32、的理论基础遗传学和表观遗传学有共同的理论基础:都主张遗传连续性和体质的不连续性。都主张遗传连续性和体质的不连续性。在整个生命过程中，遗传学信息提供了合成包在整个生命过程中，遗传学信息提供了合成包括表观遗传学修饰在内的各种蛋白质的蓝图，括表观遗传学修饰在内的各种蛋白质的蓝图，而表观遗传学信息调控着适当的一组表达基因而表观遗传学信息调控着适当的一组表达基因及其表达的程度，即表观遗传学信息提供何时、及其表达的程度，即表观遗传学信息提供何时、何地和怎样地应用遗传学信息的指令。何地和怎样地应用遗传学信息的指令。在整个生命过程中，表观遗传学机制能对激素、在整个生命过程中，表观遗传学机制能对激素、生长因子等

33、调节分子传递的环境信息在不改变生长因子等调节分子传递的环境信息在不改变DNADNA序列的情况下作出反应。序列的情况下作出反应。因此，只有二者彼此协同，生命过程才能按序因此，只有二者彼此协同，生命过程才能按序正常进行，否则就会出现异常。由此可见，遗正常进行，否则就会出现异常。由此可见，遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。第29页，共35页，编辑于2022年，星期三表观遗传学研究的应用前景表观遗传学研究的应用前景表观遗传学补充了表观遗传学补充了“中心法则中心法则”忽略的两个忽略的两个

34、问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体；体；在分子水平上，表观遗传学解释了在分子水平上，表观遗传学解释了DNADNA序列所序列所不能解释的诸多奇怪的现象。如同一等位基不能解释的诸多奇怪的现象。如同一等位基因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记疾病，疾病严重程度也可因亲源性别而异。疾病，疾病严重程度也可因亲源性别而异。表观遗传学信息还可直接与药物、饮食、生表观遗传学信息还可直接与药物、饮食、生活习惯和环境因素等联系起来，营养状态能活习惯和环境因

35、素等联系起来，营养状态能够通过改变表观遗传以导致癌症发生，尤其够通过改变表观遗传以导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸。是维生素和必需氨基酸。第30页，共35页，编辑于2022年，星期三表观遗传学信息的改变，对包括人体在内的哺乳动物基因组有表观遗传学信息的改变，对包括人体在内的哺乳动物基因组有广泛而重要的效应，如转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染广泛而重要的效应，如转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活等。色体灭活等。DNA DNA 甲基化模式的改变，尤其是某些抑癌基因局部甲基化水甲基化模式的改变，尤其是某些抑癌基因局部甲基化水平的异常增加，在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视平的异常

36、增加，在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视的作用。研究发现，肿瘤细胞的作用。研究发现，肿瘤细胞DNA DNA 存在广泛的低甲基化和存在广泛的低甲基化和局部区域的高甲基化共存现象，以及总的甲基化能力增高，局部区域的高甲基化共存现象，以及总的甲基化能力增高，这这3 3个特征各以不同的机制共同参与甲基化在肿瘤发生、个特征各以不同的机制共同参与甲基化在肿瘤发生、发展中的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌发展中的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基因因CpGCpG岛甲基化。岛甲基化。表观遗

37、传学改变在本质上的可逆性，又为肿瘤的防治提供表观遗传学改变在本质上的可逆性，又为肿瘤的防治提供了新的策略。所以，随着表观遗传学研究的深入，肯定会了新的策略。所以，随着表观遗传学研究的深入，肯定会对人类生长发育、肿瘤发生以及遗传病的发病机制及其防对人类生长发育、肿瘤发生以及遗传病的发病机制及其防治做出新的贡献，也必将在其他领域中展示其不可估量的治做出新的贡献，也必将在其他领域中展示其不可估量的作用和广阔的前景。作用和广阔的前景。第31页，共35页，编辑于2022年，星期三表观遗传学和人类疾病表观遗传学和人类疾病玛丽和乔是一对孪生姐妹玛丽和乔是一对孪生姐妹,她们拥有相同的她们拥有相同的遗传学特征而

38、且共同生活在同一个幸福的家遗传学特征而且共同生活在同一个幸福的家庭环境里。随着她们的不断成长庭环境里。随着她们的不断成长,几乎在每几乎在每一个方面哪怕是细节方面都显示出了惊人的一个方面哪怕是细节方面都显示出了惊人的相似。然而等到成年以后相似。然而等到成年以后,她们的生活和个她们的生活和个性却产生了明显的差异性却产生了明显的差异,玛丽二十岁出头的玛丽二十岁出头的时候被诊断患有精神分裂症时候被诊断患有精神分裂症,而乔仍然健康而乔仍然健康活泼。类似这样的例子长期以来一直使遗传活泼。类似这样的例子长期以来一直使遗传学家们感到困惑。学家们感到困惑。尽管同卵双生子们拥有完全相同的尽管同卵双生子们拥有完全相

39、同的DNADNA序列序列,而且是同样的成长环境而且是同样的成长环境,但有时却显示出了但有时却显示出了巨大的个体差别。巨大的个体差别。第32页，共35页，编辑于2022年，星期三1 1、环境对基因的作用、环境对基因的作用基因与环境的关系在多基因复杂性疾病上有基因与环境的关系在多基因复杂性疾病上有着明显的反映。对动脉粥样硬化、肿瘤、精着明显的反映。对动脉粥样硬化、肿瘤、精神分裂症、糖尿病等常见多基因复杂性状疾神分裂症、糖尿病等常见多基因复杂性状疾病来说病来说,单一的蛋白质编码基因研究远远不单一的蛋白质编码基因研究远远不能揭示疾病发生发展的分子机理。与单基因能揭示疾病发生发展的分子机理。与单基因疾病

40、不同疾病不同,遗传因素在是否发病方面并不起遗传因素在是否发病方面并不起决定作用决定作用,而需要在环境和营养等外界因素而需要在环境和营养等外界因素的作用才会发病。的作用才会发病。多基因复杂疾病是外界因素与遗传因素共同多基因复杂疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。对结肠癌、中风、冠心病和作用的结果。对结肠癌、中风、冠心病和IIII型糖尿病等多种复杂性疾病的统计学分析发型糖尿病等多种复杂性疾病的统计学分析发现现,至少至少70%70%的患者表现出各种不良的环境的患者表现出各种不良的环境因素如偏食、超重、不运动和抽烟。因素如偏食、超重、不运动和抽烟。第33页，共35页，编辑于2022年，星期三（2）

41、表观遗传与癌症）表观遗传与癌症许多种类的癌细胞都有着异常的许多种类的癌细胞都有着异常的DNA甲基化行甲基化行为为,肿瘤抑制基因常常被过量地甲基化而导致失肿瘤抑制基因常常被过量地甲基化而导致失去活性去活性,而基因的而基因的DNA序列并不发生变化。序列并不发生变化。肿瘤细胞通常有两种现象存在肿瘤细胞通常有两种现象存在,一方面整个基因一方面整个基因组甲基化程度很低组甲基化程度很低,而另一方面某些抑癌基因又而另一方面某些抑癌基因又被错误地甲基化。研究者推测在细胞分裂过程被错误地甲基化。研究者推测在细胞分裂过程中染色体甲基化程度越低中染色体甲基化程度越低,越容易发生功能异常越容易发生功能异常,这可能是向

42、癌变迈进的第一步。这可能是向癌变迈进的第一步。第34页，共35页，编辑于2022年，星期三（3 3）表观遗传学与心血管疾病）表观遗传学与心血管疾病叶酸和高半胱氨酸：叶酸和高半胱氨酸：叶酸和高半胱氨酸与甲基叶酸和高半胱氨酸与甲基化状态呈现反向相关。提供甲基化基团的叶酸化状态呈现反向相关。提供甲基化基团的叶酸会将半胱氨酸转化为甲硫氨酸会将半胱氨酸转化为甲硫氨酸,而甲硫氨酸会而甲硫氨酸会变成通用的甲基化供体变成通用的甲基化供体,S,S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)(SAM)。SAMSAM负责甲基化几个生物底物负责甲基化几个生物底物,包括包括DNADNA。低水。低水平的叶酸导致高半胱氨酸的累积平的叶酸导致高半胱氨酸的累积,这个对于心这个对于心血管疾病来说是一种已知的危险因子。血管疾病来说是一种已知的危险因子。心血管保护性基因的非正常心血管保护性基因的非正常DNADNA甲基化：如雌激甲基化：如雌激素受体素受体2A2A等等（4 4）表观遗传学与代谢综合征）表观遗传学与代谢综合征 瘦素基因瘦素基因leptinleptin启动子去甲基化等。启动子去甲基化等。第35页，共35页，编辑于2022年，星期三