从指南解析看肺真菌感染的诊治 2017.ppt

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1、从指南解析看肺真菌感染的诊治2017侵袭性真菌感染已越来越常见发病率增加：易感人群增加发病率增加：易感人群增加骨髓和实体器官移植骨髓和实体器官移植肿瘤化疗肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管侵袭性技术如各种留置导管肠外应用肠外应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV/AIDS流行流行检测或诊断技术提高检测或诊断技术提高肺真菌感染：肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检、支气管镜与肺活检血清抗原，血清抗原，PCR接触真菌机会增加？接触真菌机会增加？中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）中

2、央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）2中国肺真菌病前五位病原菌中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.2011;34(2):86-90.研究组织者：研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：研究设计：多中心回顾性研究多中心回顾性研究研究目的：研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征类、临床微生物学及影像学特征等等研究对象：研究对象：1998年年1月月-2007年年12月期月期间，我国间，我国10个城市个城市16个中个中心所有满足诊断标准的心所有满足诊断标准的474名肺真

3、菌病患者名肺真菌病患者我国十年肺真菌病多中心回顾性研究我国十年肺真菌病多中心回顾性研究10年来肺念珠菌病的发病率有所上升6诊断因素宿主宿主/危险因素危险因素临临 床床特特 征征微生物学微生物学检查检查组织组织病理学病理学7宿主(危险)因素外周血中性粒细胞外周血中性粒细胞减少减少中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.5109/L，且，且持续持续 10 d；体温体温38或或36，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：之前之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；）；之前之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病

4、史；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素3周以上；周以上；有慢性基础有慢性基础疾病；疾病；创伤、大手术、长期创伤、大手术、长期住住ICU，长时间使用长时间使用机械通气，体内留置导管，机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-342007;30(11):821-348肺真菌病诊断诊诊 断断级级 别别宿宿

5、主主因因 素素a 临临 床床证证 据据 微微 生生 物物 学学 证证 据据 组组 织织病理学病理学证证 据据 有临床诊断意义有临床诊断意义有确诊意义有确诊意义确确 诊诊 b临床诊断临床诊断 拟拟 诊诊 注：注：a原发感染者可无宿主因素，原发感染者可无宿主因素，b为必要条件为必要条件肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-342007;30(11):821-349Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34抗真菌感染防治策略10念珠菌属的敏感性菌属菌属氟康唑氟康唑伊曲康唑

6、伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑氟胞嘧啶氟胞嘧啶 两性霉素两性霉素B棘白菌素棘白菌素白色念珠菌白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSSSSSRa光滑念珠菌光滑念珠菌S-DDRS-DDRS-DDRS-DDRSSIS克柔念珠菌克柔念珠菌RS-DDRSSIRSIS葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌SSSSSSRSI:中间敏感；中间敏感；R:耐药；耐药；S:敏感；敏感；S-DD:剂量依赖敏感剂量依赖敏感;a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药是不常见的棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药是不常见的Thomas J.Walsh,Clinical Infectious

7、 Diseases 2008;46:32760112009 IDSA指南棘白菌素类地位显著提升念珠菌血症念珠菌血症经验性治疗经验性治疗非中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选首选AmB、氟康、氟康唑或卡泊芬净唑或卡泊芬净首选首选AmB或或LFAmB或卡泊或卡泊芬净芬净AmB或氟康唑或氟康唑AmB或伊曲康唑或伊曲康唑（卡泊芬净和其他棘（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的白菌素在该人群中的作用尚不明确）作用尚不明确）首选棘白菌素首选棘白菌素类类或氟康唑或氟康唑首选棘白菌素首选棘白菌素类类或或LFAmB首选棘白菌素类

8、首选棘白菌素类或或氟康唑氟康唑卡泊芬净卡泊芬净、LFAmB或或伏立康唑伏立康唑棘白菌素类推荐力度加大的原因：棘白菌素类推荐力度加大的原因：20042009年间发表的研究显示年间发表的研究显示1.棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2.棘白菌素类棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当相当4.棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少2004200420092009Clinical Infectious Disease 2

9、004;38:161-8912指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗及确诊IFI治疗毒性最小的选择British Committee for Standards in Hematology.Date for guideline review.2010各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会(BCSH,2010)卡泊芬净卡泊芬净是经验性治疗及确诊是经验性治疗及确诊IFI的治疗，毒性最小的选择的治疗，毒性最小的选择。第一届欧洲白血病感染会议第一届欧洲白血病感染会议(ECIL,2007)对于得到病原学确诊前的侵袭性念珠菌

10、感染患者，对于得到病原学确诊前的侵袭性念珠菌感染患者，卡泊芬净卡泊芬净是经验性治疗的一线选择（所有人群，是经验性治疗的一线选择（所有人群，AI；恶性肿瘤及粒缺；恶性肿瘤及粒缺患者，患者，BII；亚太地区中性粒细胞减少伴不亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南明原因发热治疗指南 2005发热持续至发热持续至5-7d而粒减预计近期仍不会改善者，建议经验而粒减预计近期仍不会改善者，建议经验性应用二性霉素性应用二性霉素B、伏立康唑或、伏立康唑或卡泊芬净卡泊芬净。IDSA侵袭性念珠菌病管理指南侵袭性念珠菌病管理指南 2009对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选对于非中性粒细胞减少患

11、者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如棘白菌素类如卡泊芬净卡泊芬净或氟康唑；对于中性粒细胞减少者首或氟康唑；对于中性粒细胞减少者首选选卡泊芬净卡泊芬净、脂质体两性霉素、脂质体两性霉素B或伏立康唑。或伏立康唑。美国美国热病热病抗微生物治疗指南抗微生物治疗指南 2010对于持续发热伴粒缺对于持续发热伴粒缺5天患者的经验性抗菌治疗，推荐加天患者的经验性抗菌治疗，推荐加用用卡泊芬净卡泊芬净(70mg第第1天，之后天，之后50mg/天，天，IV)或伏立康唑。或伏立康唑。13肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34

12、2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法142007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34152009 中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南肺念珠菌病：肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选选卡泊芬净卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素、伏立康唑、两性霉素B、伊曲

13、康唑。、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净卡泊芬净、两性霉素、两性霉素B，病情重者可，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程是首选药物，疗程2-3周。周。卡泊芬净卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者耐药或重症患者。中华医学信息导报中华医学信息导报 2009;24(12):21-

14、2.162009 中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南卡泊芬净：卡泊芬净：适应证为念珠菌属和曲霉属的感染，对隐球菌属、镰适应证为念珠菌属和曲霉属的感染，对隐球菌属、镰刀霉菌属以及接合菌属无活性。刀霉菌属以及接合菌属无活性。儿童第儿童第1天天 3 mg/(kgd)，之后，之后 1mg/(kgd)，必要时，必要时，可增加剂量至可增加剂量至 2 mg/(kgd)，静脉滴注。，静脉滴注。中华医学信息导报中华医学信息导报 2009;24(12):21-2.172011 ATS肺部真菌感染治疗指南Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128182011 ATS肺部真菌感

15、染治疗指南Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-12819治疗侵袭性念珠菌病：氟康唑、两性霉素或棘白菌素类?-25-Golan Y,et al.Ann Intern Med.2005;143:857-69.抗念珠菌药物的疗效对照：荟萃分析260.51.02.05.010.0Favors FluconazoleFavors Comparator研究研究,年份年份(出处出处)患者患者,nRex et al.,1994(59)206Rex et al.,2003(68)219Phillips et al.,1997(60)103Abele-Horn et al.

16、,1996(61)55 Overall5830.20.1Odds Ratio(95%CI)Golan Y,et al.Ann Intern Med.2005;143:857-69.抗念珠菌药物的疗效对照：荟萃分析27荟萃分析：假设棘白菌素前通常的治疗方案是两性霉素预治疗和棘白菌素前通常的治疗方案是两性霉素预治疗和氟康唑氟康唑研究方案为对照研究研究方案为对照研究棘白菌素类药物具有相似的疗效棘白菌素类药物具有相似的疗效28基线特征Reboli et al 1Kuse et al 2Mora-Duarte et al 3平均年龄平均年龄(岁岁)585555男性男性(%)516256中性白细胞减少症中

17、性白细胞减少症(不能不能%)31211癌症癌症(%)221729移植移植(%)56*糖尿病糖尿病(%)301220透析透析(%)17323*APACHE 20(%)192620部位部位:仅血流感染仅血流感染(%)899081 1.Reboli AC,et al.NEJM 2007;356:2472-82.2.Kuse ER,et al.Lancet 2007;369:1519273.Mora-Duarte J,et al.NEJM 2002;347:2020-929治疗侵袭性念珠菌的疗效棘白菌素类 vs.对照组作者作者/对照对照nOR95%CIMora-Duarte卡泊芬净卡泊芬净 vs 两性

18、霉素两性霉素2241.710.97,3.02Kuse米卡芬净米卡芬净 vs 卡泊芬净卡泊芬净3921.010.53,1.94Reboli 阿尼芬净阿尼芬净 vs 氟康唑氟康唑2201.740.98,3.07总计总计8361.461.10,1.945.0Favors EchinocandinFavors ComparatorOdds Ratio(95%CI)01.00.52.03.04.05.030念珠菌血流感染成功治疗:mITT31抑制抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺

19、乳动物的细胞中。葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中。(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶 真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双层磷脂双层真菌细胞壁真菌细胞壁(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖(1,6)-D-葡聚糖葡聚糖麦角固醇麦角固醇棘白菌素类药物的作用机制甘露糖蛋白甘露糖蛋白32卡泊芬净提高免疫系统对念珠菌的敏感性甘露糖蛋白外衣隐藏了甘露糖蛋白外衣隐藏了-葡聚糖并预防诱发免葡聚糖并预防诱发免疫反应疫反应低剂量卡泊芬净去除其低剂量卡泊芬净去除其外衣，使外衣，使-葡聚糖暴露葡聚糖暴露Wheeler et al.PLOS Pathogens 2006 328-39933抗念珠菌疗效对照：是否都相当呢?棘白菌素棘

20、白菌素氟康唑氟康唑作用机制作用机制抑制葡聚糖合成酶抑制葡聚糖合成酶抑制麦角固醇合成酶抑制麦角固醇合成酶抗念珠菌活性抗念珠菌活性杀菌杀菌抑菌抑菌耐药耐药罕见罕见新兴发现新兴发现肾功能不全剂量调整肾功能不全剂量调整无需调整无需调整需调整需调整34侵袭性念珠菌病:mITT限于白色念珠菌35美国棘白菌素类的适应症及剂量1 卡泊芬净与阿尼芬净尚无关于念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的研究卡泊芬净与阿尼芬净尚无关于念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的研究卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净食道念珠菌病的治疗食道念珠菌病的治疗50 mg QD150 mg QD念珠菌血症及继发性念珠菌感染的治疗念珠菌血症及

21、继发性念珠菌感染的治疗:1腹内脓肿腹内脓肿,腹膜炎腹膜炎负荷量负荷量70 mg,继以继以50 mg QD 也指胸膜腔念珠菌感染的治疗也指胸膜腔念珠菌感染的治疗100 mg QD中性粒细胞减少性发热患者拟诊为真菌感中性粒细胞减少性发热患者拟诊为真菌感染的经验性治疗染的经验性治疗负荷量负荷量70 mg;继以继以50 mg QD 难治性或对其他治疗药物难治性或对其他治疗药物(即两性霉素即两性霉素B、两性霉素、两性霉素B脂质体、脂质体、/或伊曲康唑或伊曲康唑)不耐不耐受的侵袭性曲霉病患者的治疗受的侵袭性曲霉病患者的治疗负荷量负荷量70 mg;继以继以50 mg QD 尚无作为侵袭性曲霉病首选治尚无作为

22、侵袭性曲霉病首选治疗的研究疗的研究HSCT患者念珠菌感染的预防性治疗患者念珠菌感染的预防性治疗50 mg QD36米卡芬净 vs.卡泊芬净的MICs 2,656 念珠菌株Pfaller et al.J Clin Micro Oct 2006 2533-353837毒性：卡泊芬净 vs.米卡芬净Tomoko N et al.International J Hematology 1/17/09卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净急性溶血急性溶血-+过敏过敏+(罕见罕见)+(罕见罕见)肝酶升高肝酶升高+/-+肝腺瘤及癌肝腺瘤及癌(大鼠大鼠)-+泌尿道粘膜增生泌尿道粘膜增生-+曲精管萎缩曲精管萎缩(狗狗)

23、-+38米卡芬净：在欧洲的现状.39侵袭性念珠菌病治疗：IDSA 指南 2009经验性治疗应考虑用于存在侵袭性念珠菌病危险因素及经验性治疗应考虑用于存在侵袭性念珠菌病危险因素及伴无已知原因伴无已知原因所致发热所致发热的的ICU患者患者非中性粒细胞缺乏患者疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊念珠菌病的非中性粒细胞缺乏患者疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊念珠菌病的治疗相似治疗相似念珠菌血流感染中，氟康唑或棘白菌素类被推荐为多数成人患者的初念珠菌血流感染中，氟康唑或棘白菌素类被推荐为多数成人患者的初始治疗始治疗氟康唑被推荐用于轻中度感染或近期未使用过三唑类药物的患者。氟康唑被推荐用于轻中度感染或近期未使用过

24、三唑类药物的患者。Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.40侵袭性念珠菌病治疗：IDSA 指南 2009光滑念珠菌：首选棘白菌素光滑念珠菌：首选棘白菌素对于初始接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，临床症状改善，对于初始接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，临床症状改善，且随访培养结果为阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理且随访培养结果为阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的的近平滑念珠菌：推荐使用氟康唑近平滑念珠菌：推荐使用氟康唑对于初始接受棘白菌素治疗的患者，临床症状改善，且随访培对于初始接受棘白菌素治疗的患者，临床症状改善，且随访培养

25、结果为阴性，继续使用棘白菌素类药物结束治疗是合理的养结果为阴性，继续使用棘白菌素类药物结束治疗是合理的如果无法耐受其他抗真菌药物或病原体对其他药物活性有限，可如果无法耐受其他抗真菌药物或病原体对其他药物活性有限，可选选择择脱氧胆酸两性霉素脱氧胆酸两性霉素B或或脂质体两性霉素脂质体两性霉素B替代治疗替代治疗Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.41侵袭性念珠菌病治疗：IDSA 指南 2009Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.伏立康唑可有效治疗念珠菌血症，但伏立康唑可有效治疗念珠菌血症，但伏立康唑对氟康伏立康唑对氟康唑唑的的优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗推荐推荐的的无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗2周周42此此课件下件下载可自行可自行编辑修改，修改，仅供参考！供参考！感感谢您的支持，我您的支持，我们努力做得更好！努力做得更好！谢谢!