探讨bhh治疗的发展方向.ppt

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1、重经验？重证据？探讨探讨BHH治疗的发展方向治疗的发展方向Dr.Steven A.Kaplan美国哥伦比亚大学1 1Rolling 4-week TRx Avera泌尿科医生中保列治的应用稳步上升1997 1998 1999 在美国，保列治的处方量在不断上升2非那雄胺的作用机制OHOHOOH HDHTDHTOOOHOHT TOOH HH HN NCONHC(CHCONHC(CH3 3)3 3非那雄胺非那雄胺非那雄胺非那雄胺5 5 -还原酶还原酶还原酶还原酶NADPHNADPH 非那雄胺的作用机制，主要是抑制5还原酶，从而阻断睾酮转化成为双氢睾酶，减少前列腺组织内激素含量。35 还原酶抑制剂临床

2、应用临床应用下尿路症状下尿路症状BPH 病程进展病程进展 应该起什么作用？应该起什么作用？药物治疗不仅仅要改善泌尿科症状，更重要的是预防尿潴留等并发症的发生4前列腺体积比基线时缩小比基线时缩小0 0-5-5-10-10-15-15-20-20-25-25-30-30-35-35 3 6 9 12 18 24 30 36 42 48 60 3 6 9 12 18 24 30 36 42 48 60 月月月月平均变化平均变化平均变化平均变化 +-S.E.+-S.E.(n=281)(n=156)安慰剂安慰剂保列治保列治 5mg延长试验延长试验延长试验延长试验对照对照对照对照 60个月延长试验表明，非

3、那雄胺治疗能够缩小前列腺体积，与安慰剂相比缩小大约25%左右5症状总评分改善与基线水平相比0.00.0-1.0-1.0-2.0-2.0-3.0-3.0-4.0-4.0-5.0-5.0 3 6 9 12 18 24 30 36 42 483 6 9 12 18 24 30 36 42 48平均变化平均变化 +-S.E.+-S.E.(n=291)安慰剂保列治 5mg延长试验延长试验对照对照 3 6 9 12 18 24 30 36 42 483 6 9 12 18 24 30 36 42 48月月月月(n=299)(n=154)北美研究北美研究国际研究国际研究对照对照延长试验延长试验(n=85)(

4、n=85)(n=254)(n=242)安慰剂保列治 5mg0.00.0-1.0-1.0-2.0-2.0-3.0-3.0-4.0-4.0-5.0-5.0保列治治疗能够降低症状评分4分左右，与阻滞剂治疗基本一致6最大尿流率与基线水平相比与基线水平相比4.04.03.03.02.02.01.01.00.00.0 3 6 9 12 18 24 30 36 42 483 6 9 12 18 24 30 36 42 48平均变化平均变化平均变化平均变化 S.E.S.E.(n=281)安慰剂安慰剂保列治保列治 5mg延长试验延长试验延长试验延长试验对照对照对照对照 3 6 9 12 18 24 30 36

5、42 483 6 9 12 18 24 30 36 42 48月月月月月月月月(n=270)(n=118)北美研究北美研究北美研究北美研究国际研究国际研究国际研究国际研究对照对照对照对照延长试验延长试验延长试验延长试验(n=63)(n=182)(n=186)安慰剂安慰剂保列治保列治 5mg4.04.03.03.02.02.01.01.00.00.0 非那雄胺对尿流率的改善大约为2ml/s，从泌尿科文献上来看，无论应用那种药物治疗，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪，坦索罗辛，非那雄胺，尿流率改善总量都在2ml/s左右。7疗效终点一级终点：一级终点：症状症状二级终点：二级终点：BPH相关泌尿科事件相关

6、泌尿科事件手术手术急性尿潴留急性尿潴留三级终点：三级终点：尿流率尿流率前列腺体积前列腺体积PLESS9 9根据基线PSA水平分组前列腺体积的变化20100-10-201 2 3 41 2 3 41 2 3 4PSA 0-1.3 ng/mlPSA 3.3-12 ng/mlPSA 1.4-3.2 ng/ml安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治保列治保列治安慰剂安慰剂494440373461544738314538322320保列治保列治514641353361555046394543393430研究年数研究年数前列腺体积前列腺体积 平均变化平均变化(%)+-S.E.基线时P

7、SA水平越高，安慰剂组前列腺体积增大就越明显，非那雄胺治疗后的效果就更显著，表现在与安慰剂组的差别越大10BPH相关手术或急性尿潴留发生率 根据基线PSA水平分组0 1 2 3 40 1 2 3 4 0 1 2 3 40 1 2 3 4 0 0 1 2 3 41 2 3 420%20%15%15%10%10%5%5%0 0观察时间观察时间观察时间观察时间(年年年年)观察时间观察时间观察时间观察时间(年年年年)观察时间观察时间观察时间观察时间(年年年年)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治

8、PSA 1.4 ng/mLPSA 3.2 ng/mLPSA 3.2 ng/mL病人的比率病人的比率病人的比率病人的比率 在PSA水平低于1.4 mg/mL时，非那雄胺治疗组与安慰剂组之间的差异并不明显。而当基线PSA1.4 mg/mL时，两组之间就有显著差异。也就是说，在治疗开始时，基线PSA水平能够预测非那雄胺治疗的效果11症状评分根据基线根据基线PSA的平均变化的平均变化0 1 2 3 40 1 2 3 40 1 2 3 40 1 2 3 40 1 2 3 40 1 2 3 4安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂

9、安慰剂保列治保列治保列治保列治PSA 0-1.3 ng/mlPSA 0-1.3 ng/mlPSA 1.4PSA 1.43.2 ng/ml3.2 ng/mlPSA 3.3-12 ng/mlPSA 3.3-12 ng/ml0.00.0-1.0-1.0-2.0-2.0-3.0-3.0-4.0-4.0-5.0-5.0安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂n=511n=511457457389389349349311311514514436436385385333333303303473473398398324324276276238238保列治保列治保列治保列治n=472n=47240440435135132632

10、6301301536536457457408408359359345345504504451451392392362362319319Years on StudyYears on Study类类类类AUAAUA症状评分症状评分症状评分症状评分平均变化平均变化平均变化平均变化 +-S.E.+-S.E.症状评分也是同样如此。当基线PSA水平较低的时候，治疗组与安慰剂组之间无明显差异，而当基线PSA水平升高时，治疗就有显著的效果。12安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治保列治安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治PSA 0-1.3 ng

11、/mLPSA 0-1.3 ng/mLPSA 1.4PSA 1.43.2 ng/mL3.2 ng/mLPSA 3.3-12 ng/mLPSA 3.3-12 ng/mL安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂n=412n=412 334 334 261 261 232 232 195 411 300 256 226 173 368 195 411 300 256 226 173 368 261 261 201 201 149 149 127 127保列治保列治保列治保列治n=381n=381 281 281 237 237 214 214 189 424 325 277 237 200 402 189 424 3

12、25 277 237 200 402 321 321 271 271 239 239 199 199研究年数研究年数最大尿流率最大尿流率最大尿流率最大尿流率(ml/(ml/秒秒秒秒)平均变化平均变化平均变化平均变化 S.E.S.E.尿流率根据基线根据基线PSA水平的平均变化水平的平均变化13最大尿流率(安慰剂)2.02.01.51.51.01.00.50.50.00.0基线基线基线基线 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4研究年数研究年数研究年数研究年数N=1127N=11278998997207206086084964

13、96自基线的平均变化自基线的平均变化自基线的平均变化自基线的平均变化+-S.E.+-S.E.在安慰剂组中，尿流率没有任何改善。提示尽管在其他方面可以有药物的“安慰剂剂应”，但在尿流率上不存在安慰剂效应。这是非常重要的。14尸检中不同年龄组BPH患病率地区差别地区差别AustriaIndiaChinaJapanDanmarkNorwayEnglandUSA10080604020020-2930-3940-4950-5960-6970-7980-89年龄年龄百分率百分率Bostwick,International Consultation on BPH,1992;pp 139-59Updated

14、from:lsaace&Coffey,The Prostate,1989;(Suppl 2):33-50中国中国17症状发生率IPSS7IPSS评分为7以上的中到重度症状，中国男性中患病率也相当之高18PROWESS保列治全球疗效与安全性研究比较非那雄胺与安慰剂的安全性及疗比较非那雄胺与安慰剂的安全性及疗效的全球性研究。效的全球性研究。2 2年年年年中等症状中等症状中等症状中等症状前列腺增大前列腺增大前列腺增大前列腺增大19PROWESS材料与方法材料与方法评估参数评估参数症状症状症状症状最大尿流率最大尿流率最大尿流率最大尿流率前列腺体积前列腺体积前列腺体积前列腺体积泌尿科终点泌尿科终点尿潴留

15、尿潴留尿潴留尿潴留需要手术需要手术需要手术需要手术20PROWESS结果结果收入收入3270名男性名男性31683168安全性数据安全性数据安全性数据安全性数据29022902疗效数据疗效数据疗效数据疗效数据随机抽样随机抽样非那雄胺非那雄胺非那雄胺非那雄胺(n=1450):1119(n=1450):1119名完成研究名完成研究名完成研究名完成研究安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=1452):1092(n=1452):1092名完成研究名完成研究名完成研究名完成研究21PROWESS前列腺体积变化前列腺体积变化安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组+8.2%+8.2%保列治组保列治组保列治组保列治组-16

16、.7%-16.7%尿流率变化尿流率变化安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组-0.7ml/s-0.7ml/s保列治组保列治组保列治组保列治组+1.5ml/s+1.5ml/s22PROWESS急性尿潴留急性尿潴留安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组2.5%2.5%保列治组保列治组保列治组保列治组1.0%1.0%手术手术安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组5.9%5.9%保列治组保列治组保列治组保列治组3.5%3.5%23PROWESS基线症状评分变化基线症状评分变化基线症状评分变化基线症状评分变化在在在在2424个月时个月时个月时个月时症状评分，治疗组比安慰剂组下降了症状评分，治疗组比安慰剂组下降了症状评分，

17、治疗组比安慰剂组下降了症状评分，治疗组比安慰剂组下降了1.71.7分分分分0 0-0.5-0.5-1-1-1.5-1.5-2-2-2.5-2.5-3-3-3.5-3.50 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂保列治保列治保列治保列治-1.7-1.724亚洲男性前列腺体积缩小24个月比较亚裔男性与个月比较亚裔男性与PROWESS总总体结果的差异体结果的差异 亚裔亚裔(n=75)/PROWESS(n=1090)前列腺体积变化前列腺体积变化 -20.3%(-15.3%)-20.3%(-15.3%)Qmax变化变化 +1.9ml/s(+1.5ml/s

18、)+1.9ml/s(+1.5ml/s)25急性尿潴留 保列治保列治保列治保列治 组组组组 安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组 亚洲人亚洲人亚洲人亚洲人 0 02.1%2.1%PROWESSPROWESS总体总体总体总体 1 1 2.5%2.5%手术干预 保列治保列治保列治保列治 组组组组 安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组 亚洲人亚洲人亚洲人亚洲人 0 04.1%4.1%PROWESSPROWESS总体总体总体总体 3.5 3.5 5.9%5.9%PROWESS 急性尿潴留及手术27亚洲男性前列腺体积缩小结论结论PROWESS研究显示在亚洲男性研究显示在亚洲男性中前列腺体积显著缩小。中前列腺体积显

19、著缩小。在这组男性中前列腺体积缩小具在这组男性中前列腺体积缩小具有理论上意义。有理论上意义。30 PROWESS研究证实在亚洲男性中前列腺体积显著缩小。证实了非那雄胺治疗能够缩小前列腺体积的概念。尽管亚洲人前列腺原先就比较小，为什么还要进一步缩小，而且缩小的比例大于PROWESS总体。这就促使我们对这个问题进一步深入研究。亚洲男性前列腺体积缩小31引言亚洲男性与西半球男性相比较，在亚洲男性与西半球男性相比较，在前列腺形态上有根本的差异前列腺形态上有根本的差异白种人的前列腺比亚洲男性大白种人的前列腺比亚洲男性大32亚洲男性前列腺体积缩小亚洲男性前列腺体积比白种男性小亚洲男性前列腺体积比白种男性小

20、是否意味着症状有所区别是否意味着症状有所区别33亚洲男性前列腺体积缩小 人群数据显示人群数据显示BPH引起的下尿路引起的下尿路症状，在亚洲男性与西半球男性之症状，在亚洲男性与西半球男性之间无显著差异间无显著差异34亚洲男性前列腺体积缩小50岁以上男性中中到重度症状的发生率岁以上男性中中到重度症状的发生率 日本日本31-44韩国韩国18-35美国美国31-44法国法国8-27 在亚洲男性，包括中国男性中，症状的发生比率与美国相同，尽管他们的前列腺体积约小67%。35亚洲男性前列腺体积缩小理论理论亚洲男性的前列腺在形态学上不同亚洲男性的前列腺在形态学上不同移行带体积大移行带体积大移行带体积大移行带

21、体积大前列腺中前列腺中前列腺中前列腺中BPHBPH更多更多更多更多这就说明尽管体积较小，而症状发生率却不低这就说明尽管体积较小，而症状发生率却不低36亚洲男性前列腺体积缩小理论理论移行带体积更能够代表前列腺大小移行带体积更能够代表前列腺大小亚洲男性每克前列腺中所含的移行带亚洲男性每克前列腺中所含的移行带比例更高比例更高37亚洲男性前列腺体积缩小目的目的确定亚裔美国人中前列腺体积的差异确定亚裔美国人中前列腺体积的差异前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积移行带体积移行带体积移行带体积移行带体积移行带指数移行带指数移行带指数移行带指数38亚洲男性前列腺体积缩小材料与方法材料与方法社区中社

22、区中370名年龄相仿的男性名年龄相仿的男性亚裔亚裔亚裔亚裔8989白种人白种人白种人白种人9494拉丁裔拉丁裔拉丁裔拉丁裔9494非洲裔美国人非洲裔美国人非洲裔美国人非洲裔美国人 939340亚洲男性前列腺体积缩小材料与方法材料与方法评估评估IPSSIPSSQmaxQmax经直肠超声检查经直肠超声检查经直肠超声检查经直肠超声检查PSAPSA41亚洲男性前列腺体积缩小材料与方法材料与方法经直肠超声波检查经直肠超声波检查前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积移行带体积移行带体积移行带体积移行带体积移行带指数移行带指数 移行带体积移行带体积移行带体积移行带体积前列腺总体积前列腺总体积前列腺

23、总体积前列腺总体积42亚洲男性前列腺体积缩小IPSSIPSS亚洲人亚洲人 高加索人高加索人 西班牙人西班牙人 黑人黑人43444445454646亚洲男性前列腺体积缩小QmaxQmax亚洲人亚洲人 高加索人高加索人 西班牙人西班牙人 黑人黑人47亚洲男性前列腺体积缩小基线基线基线基线PSAPSA亚洲人亚洲人 高加索人高加索人 西班牙人西班牙人 黑人黑人48亚洲男性前列腺体积缩小前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积前列腺总体积亚洲人亚洲人 高加索人高加索人 西班牙人西班牙人 黑人黑人49亚洲男性前列腺体积缩小移行带指数移行带指数移行带指数移行带指数亚洲人亚洲人 高加索人高加索人 西班牙人西班牙人

24、 黑人黑人50亚洲男性前列腺体积缩小结果结果在所有各组中，年龄与在所有各组中，年龄与IPSS相关相关(r=0.29,P0.001)在所有各组中，年龄与在所有各组中，年龄与Qmax相关相关(r=0.41,P0.001)年龄越大，症状和尿流率越严重。51亚洲男性前列腺体积缩小结果结果不管那个种族，不管那个种族，TZI与与IPSS相关相关(r=0.31,P0.01)不管那个种族，不管那个种族，TZI与与Qmax相相关关(r=0.26,P0.04)52 更重要的是，不管属于那个种族，更重要的是，不管属于那个种族，TZI与与状评分与尿流率相关。我们从泌尿科文献中状评分与尿流率相关。我们从泌尿科文献中得知

25、得知，BPH患者的症状与前列腺体积或患者的症状与前列腺体积或PSA无相关关系，尿流率也与体积不相关，无相关关系，尿流率也与体积不相关，TZI，也就是移行带指数在所有各组中都与症状，也就是移行带指数在所有各组中都与症状和尿流率密切相关。这可能作为一种基线指和尿流率密切相关。这可能作为一种基线指标，能够更好地预测病程进展。在我们的研标，能够更好地预测病程进展。在我们的研究中，这是唯一的指标，能够与症状和尿流究中，这是唯一的指标，能够与症状和尿流率显著相关。率显著相关。亚洲男性前列腺体积缩小53亚洲男性前列腺体积缩小结论结论亚裔男性前列腺总体积较小亚裔男性前列腺总体积较小而亚裔男性的移行带指数最高而

26、亚裔男性的移行带指数最高54亚洲男性前列腺体积缩小结论结论这可以解释为什么在亚裔男性这可以解释为什么在亚裔男性中下尿路症状发生较高中下尿路症状发生较高在这组人群中前列腺缩小更有在这组人群中前列腺缩小更有理论意义理论意义555还原酶抑制剂血尿血尿(哥伦比亚大学经验哥伦比亚大学经验)*53名患者，有血尿史，经非那雄胺治疗名患者，有血尿史，经非那雄胺治疗5050名有改善名有改善名有改善名有改善41(77%)41(77%)完全停止出血完全停止出血完全停止出血完全停止出血*对服用抗凝剂者也有效对服用抗凝剂者也有效*前列腺较大者时间较长前列腺较大者时间较长其他治疗作用其他治疗作用565还原酶抑制剂新概念新

27、概念 联合治疗联合治疗 血尿血尿 前列腺癌前列腺癌 前列腺炎前列腺炎其他治疗作用其他治疗作用575还原酶抑制剂结论结论5 还原酶抑制剂是治疗武器中的重要手段还原酶抑制剂是治疗武器中的重要手段对非那雄胺的研究结果提示：对非那雄胺的研究结果提示：对非那雄胺的研究结果提示：对非那雄胺的研究结果提示：延缓病程进展是治疗的重要指征延缓病程进展是治疗的重要指征其他治疗作用其他治疗作用58BPH 2000年重点基础研究基础研究基因调控，包括凋亡基因调控，包括凋亡直接启动直接启动直接启动直接启动通过凋亡信号分子通过凋亡信号分子通过凋亡信号分子通过凋亡信号分子识别识别BPH相关的生长因子相关的生长因子雄激素与前列腺血流的关系雄激素与前列腺血流的关系雄激素与前列腺血流的关系雄激素与前列腺血流的关系间质生长和肽类生长因子的表达间质生长和肽类生长因子的表达间质生长和肽类生长因子的表达间质生长和肽类生长因子的表达今后的发展今后的发展59