吡格列酮研究进展.ppt

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1、吡格列酮研究进展内内 容容n 吡格列酮防治心血管,脑血管病变nPROactive 2007n 吡格列酮2008研究吡格列酮对于伴有中风病史或不伴有中风吡格列酮对于伴有中风病史或不伴有中风病史患者的作用病史患者的作用 PROactive研究亚组分析结果研究亚组分析结果入组标准：大血管疾病病史入组标准：大血管疾病病史 Previous MI(6 months prior),n(%)177(18)2268(53)Previous PCI/CABG(6 months prior),n(%)102(10)1509(36)Previous ACS(3 months prior),n(%)50(5)655(

2、16)Symptomatic PAOD,n(%)97(10)946(22)PreviousStrokeN=984No PreviousStrokeN=4254到致死性中风或非致死性中风的时间到致死性中风或非致死性中风的时间结论结论针对伴发中风病史的针对伴发中风病史的2型糖尿病患者：型糖尿病患者：吡格列酮可以显著减低致死性或非致死性中风的吡格列酮可以显著减低致死性或非致死性中风的风险，达风险，达47%吡格列酮不降低无中风病史的患者发生中风吡格列酮不降低无中风病史的患者发生中风的风险的风险IRIS研究目的针对有中风病史的非糖尿病患者服用吡格吡格列酮列酮是否可以预防中风和心脏病的再发；IRIS研究设

3、计随机、安慰剂对照、双盲的多中心研究。计划入组3136名患者，随访期为5年 入组标准45岁的非糖尿病患者最近6个月内发生过非栓塞性的缺血性中风的患者经过血液检测有胰岛素抵抗 排除标准由于外伤或颈动脉手术引起的中风严重的心脏病、肝病、贫血或其它导致生命期小于5年的疾病正在服用口服避孕药和激素的患者HbA1c7%的患者患者被随机分到吡格列酮吡格列酮组和对照组，每四个月随访一次；CHICAGOCHICAGOA Study Evaluating Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone在使用吡格列酮的动脉粥

4、样硬化患者在使用吡格列酮的动脉粥样硬化患者中评价颈动脉内中膜厚度的研究中评价颈动脉内中膜厚度的研究研究目的和设计研究目的和设计目的目的 在在2型糖尿病患者中，比较吡格列酮和格列美脲对型糖尿病患者中，比较吡格列酮和格列美脲对CIMT治疗前后治疗前后变化的影响。变化的影响。研究设计研究设计72周，多中心，随机，双盲研究周，多中心，随机，双盲研究15-45 mg PIO vs.1-4 mg GLM(调整剂量到调整剂量到HbA1c目标值目标值)462 例例在在 0,24,48,and 72周或者最后一次随访周或者最后一次随访(LOCF)时测量时测量CIMT。研究设计研究设计筛查筛查Week 7 W0

5、W4 W8 W16 W24 W32 W40 W48 W60 W72 CIMT CIMT CIMT CIMT EBT EBT吡格列酮吡格列酮15-45mg QD 格列美脲格列美脲1-4mg QD研究终点研究终点主要终点主要终点颈动脉后壁颈动脉后壁IMT平均值从基线到最后一次随平均值从基线到最后一次随访时的变化访时的变化次要终点次要终点颈动脉后壁颈动脉后壁IMT最大值从基线到最后一次随最大值从基线到最后一次随访的变化访的变化心血管联合终点（独立评价）心血管联合终点（独立评价）CIMT的测量的测量在左、右颈总动脉的后壁平均进行在左、右颈总动脉的后壁平均进行89次测次测量，没有造影剂量，没有造影剂同一

6、影像学中心（同一设备）、超声技术同一影像学中心（同一设备）、超声技术员以及影像阅读者员以及影像阅读者采用计算机化的边缘探测技术进行采用计算机化的边缘探测技术进行CIMT的的自动测量自动测量 CIMT测量的低变异性测量的低变异性随机化随机化N=462测量了测量了CIMT N=186(81%)测量了测量了CIMT N=175(75%)对象分组对象分组格列美脲格列美脲N=230吡格列酮吡格列酮N=232p=0.010.012-0.001-0.010-0.0050.0000.0050.0100.0150.020后壁后壁CIMT与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化 (mm)格列美脲格列美脲吡格列酮吡

7、格列酮治疗组间的差异治疗组间的差异,最后一次随访最后一次随访-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)基线基线CIMTLS Mean(SE)GLM(N=186)0.779(0.0085)mmPIO(N=175)0.771(0.0085)mmCIMT 的平均变化的平均变化-0.010-0.010-0.005-0.0050.0000.0000.0050.0050.0100.0100.0150.015BaselineBaselineWeek 24Week 24Week 48Week 48Week 72Week 72后壁后壁后壁后壁CIMTCIMT与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化与

8、基线相比的平均变化与基线相比的平均变化 (mm)(mm)*P=0.01P=0.01基线基线基线基线CIMT(mm)CIMT(mm)LS mean(SE)LS mean(SE)GLM(N=186)GLM(N=186)0.779 0.779(0.008)(0.008)PIO PIO(N=175)(N=175)0.771 0.771(0.008)(0.008)格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮T T治疗组间差异治疗组间差异治疗组间差异治疗组间差异,最后一次随访最后一次随访最后一次随访最后一次随访t t-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)-0.013(9

9、5%CI:-0.024,-0.002)平均平均CIMT的平均变化的平均变化72周周(LOCF)时远壁时远壁CIMT最大值与基线相比的变化最大值与基线相比的变化 与基线相比的变化与基线相比的变化(mm)和格列美脲的差别和格列美脲的差别-0.024(-0.042,-0.006)*P-Value=0.008 和格列美脲的比较和格列美脲的比较*0.0260.002*-0.02-0.02-0.01-0.010.000.000.010.010.020.020.030.030.040.04后壁最大后壁最大后壁最大后壁最大CIMTCIMT与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化与基线相比的

10、平均变化 (mm)(mm)BaselineBaselineWeek 24Week 24Week 48Week 48Week 72Week 72*基线基线基线基线CIMT(mm)CIMT(mm)LS Mean(SE)LS Mean(SE)GLM(N=186)GLM(N=186)1.042(0.010)1.042(0.010)PIO(N=175)PIO(N=175)1.038(0.010)1.038(0.010)GlimepirideGlimepiridePioglitazone HClPioglitazone HCl最后一次随访时治疗组间的差别最后一次随访时治疗组间的差别最后一次随访时治疗组间的

11、差别最后一次随访时治疗组间的差别-0.024(95%CI:-0.042,-0.006)-0.024(95%CI:-0.042,-0.006)*P P0.010.01最大最大CIMT的平均变化的平均变化BaselineBaselineWeek 24Week 24Week 48Week 48Week 60Week 60Week 40Week 40Week 32Week 32Week 16Week 16Week 72Week 72与基线相比的平均改变与基线相比的平均改变与基线相比的平均改变与基线相比的平均改变,HbA1c(%),HbA1c(%)-1.0-1.0-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4

12、-0.4-0.2-0.20.00.00.20.20.40.4GlimepirideGlimepiridePioglitazone HClPioglitazone HCl治疗组间差别治疗组间差别治疗组间差别治疗组间差别,最后一次随访最后一次随访最后一次随访最后一次随访-0.32(95%CI:-0.522,-0.124)-0.32(95%CI:-0.522,-0.124)基线基线基线基线 HbA1c(%)HbA1c(%)LS mean(SE)LS mean(SE)GLM(N=206)GLM(N=206)7.36(0.075)7.36(0.075)PIO PIO(N=203)(N=203)7.42(

13、0.074)7.42(0.074)*P P 0.05 0.05血糖的影响血糖的影响 HDL-CHDL-C与基线相比的变化与基线相比的变化与基线相比的变化与基线相比的变化 (mg/dLmg/dL)BaselineBaselineWeek 24Week 24Week 48Week 48Week 72Week 72*治疗组间差别治疗组间差别治疗组间差别治疗组间差别,最后一次随访最后一次随访最后一次随访最后一次随访6.45(95%CI:4.97,7.93)6.45(95%CI:4.97,7.93)基线基线基线基线 HDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)LS mean(SE)LS mean(S

14、E)GLM(N=206)GLM(N=206)47.6(0.91)47.6(0.91)PIO(N=201)PIO(N=201)47.1(0.90)47.1(0.90)*P0.0001P0.0001格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮-2-200224466881010HDL胆固醇的变化胆固醇的变化-1.1%12.8%其他血脂和血压的影响其他血脂和血压的影响格列美脲格列美脲N=228吡格列酮吡格列酮N=230P值值基线甘油三酯基线甘油三酯(mg/dL)%变化值变化值N=206170.3(8.13)2.1(3.35)N=201178.6(8.10)-13.5(3.24)0

15、.001基线基线LDL-C(mg/dL)%变化值变化值N=206111.3(2.42)1.0(2.36)N=200113.8(2.42)5.8(2.36)0.122SBP基线基线(mmHg)平均变化平均变化N=219129.0(14.19)-0.3(16.11)N=223129.8(13.11)-2.0(13.78)0.266血脂资料以均值血脂资料以均值(SE)表示表示,SBP 以均值以均值(SD)表示表示.变化值是指基线到最后一次随访之间的变化变化值是指基线到最后一次随访之间的变化.小结小结在在72周的治疗期比较了吡格列酮和格列美脲对周的治疗期比较了吡格列酮和格列美脲对CIMT均值均值(主主

16、要要)和最大值和最大值(次要次要)变化的影响变化的影响.研究对象来自多种族的芝加哥市区研究对象来自多种族的芝加哥市区,总体代表总体代表2型糖尿病人群型糖尿病人群.总的说来总的说来,病人的心血管危险因素控制较好病人的心血管危险因素控制较好.和格列美脲相比和格列美脲相比,PIO 延缓延缓CIMT平均值平均值(p=0.017)和最和最大值大值(p0.01)的进展的进展.在预先确定的亚组包括他汀类药物使用亚组可以见到一致在预先确定的亚组包括他汀类药物使用亚组可以见到一致的结果的结果.来自19个临床研究的16,390患者分析 吡格列酮吡格列酮（n8554）对照组对照组（n7836）HR（95置信区间置信

17、区间）P值值死亡死亡/心梗心梗/中风中风375(4.38)450(5.74)0.82(0.72-0.94)0.005死亡死亡209(2.44)224(2.86)0.92(0.76-1.11)0.38心梗心梗131(1.53)159(2.03)0.81(0.64-1.02)0.08死亡死亡/心梗心梗309(3.61)357(4.56)0.85(0.73-0.99)0.04中风中风104(1.22)131(1.67)0.80(0.62-1.04)0.09严重心衰事件严重心衰事件200(2.34)139(1.77)1.41(1.14-1.76)0.002死亡死亡/严重心衰事件严重心衰事件361(4.

18、22)321(4.10)1.11(0.96-1.29)0.17死亡死亡/心梗心梗/中风中风/严重心严重心衰事件衰事件508(5.94)523(6.67)0.96(0.85-1.09)0.54No.(%)No.(%)JAMA,september 12,2007.vol 298,No.10结论：吡格列酮显著降低心血管事件Conclusions:Pioglitazone is associated with a significantly lower risk of death,myocardial infarction,or stroke among a diverse population of

19、 patients with diabetes.Serious heart failure is increased by pioglitazone,although without an associated increase in mortality.结论结论:吡格列酮显著降低糖尿病患者死亡，心梗和吡格列酮显著降低糖尿病患者死亡，心梗和中风的风险。中风的风险。尽管严重的心衰事件在吡格列酮使用过尽管严重的心衰事件在吡格列酮使用过程中有所增加，但是与心衰相关的死亡率并没有因此程中有所增加，但是与心衰相关的死亡率并没有因此增加。增加。JAMA,september 12,2007.vol 298,

20、No.10单用吡格列酮显著改善胰岛素指标单用吡格列酮显著改善胰岛素指标空腹胰岛素空腹胰岛素(IU/ml)C-肽肽(ng/mL)32,33裂解胰岛素原裂解胰岛素原(pmol/l)p=NS 吡格列酮(N=597)二甲双胍(N=597)p=NSp 0.001Schernthaner G et al.(J.Clin.Endocrin.Metab.2004,89:6068)(-5.3%)(2.7%)(-16.6%)(-2.1%)(-34.2%)(-30.2%)空腹血糖空腹血糖Schernthaner G et al.(J.Clin.Endocrin.Metab.2004,89:6068 单用吡格列酮显著

21、降低单用吡格列酮显著降低HbA1c/FPGp=0.09HbA1c二甲双胍吡格列酮p=0.016二甲双胍吡格列酮(N=597)(N=597)(N=597)(N=597)(mmol/L)(%)联合应用吡格列酮显著降低联合应用吡格列酮显著降低HbA1c/FPGCharbonnel B,et al.Diabetologia 2005;48:1093-1104吡格列酮二甲双吡格列酮二甲双胍胍格列奇特二甲双胍格列奇特二甲双胍研究终点时研究终点时HbA1c降低比例降低比例研究终点时研究终点时FPG降低比例降低比例百百分分比比血血糖糖浓浓度度(mmol/L)(%)p=0.003p0.001(N=317)(N=

22、313)4.925.3452周周基线基线4.925.34mmol/Lmmol/LRatio0.620.660.540.661.211.131.291.13mmol/L2.312.612.032.64-19148-8-18-107-3-8-6-25-20-15-10-505101520与基线比较的变化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLFFAs吡格列酮吡格列酮mmol/L3.443.563.833.56二甲双胍二甲双胍25单用吡格列酮显著改善血脂谱单用吡格列酮显著改善血脂谱Schernthaner G et al.J.Clin.Endocrin.Metab.2004,89:6068-6

23、076Schernthaner G et al.J.Clin.Endocrin.Metab.2004,89:6068-6076(N=597)(N=597)P0.001P0.001P0.001P0.001P=NS4.875.3852周周基线基线4.865.45mmol/LRatio1.191.111.251.09mmol/L2.152.382.012.47-16142-11-98-5-10-25-20-15-10-505101520与基线比较的变化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLmmol/L3.413.583.663.5725联合应用吡格列酮显著改善血脂谱联合应用吡格列酮显著改善血

24、脂谱 MARKOLF HANEFELD,MARKOLF HANEFELD,et al.Diabetes Care 2004(27):141147 et al.Diabetes Care 2004(27):141147 p=0.008p0.0001p0.0002p=NS(N=319)(N=320)磺脲吡格列酮磺脲吡格列酮磺脲二甲双胍磺脲二甲双胍吡格列酮改善吡格列酮改善2型糖尿病患者高血压型糖尿病患者高血压基线基线150-159/90-95mmHg基线基线160/100mmHg血血压压降降低低值值N=3140吡格列酮治疗吡格列酮治疗16周，表现出有益的降压作用周，表现出有益的降压作用Konrad

25、T,et al.Clin Drug Invest.2005(25):337-340(mmHg)单用吡格列酮单用吡格列酮显著降低尿白蛋白显著降低尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值二甲双胍二甲双胍尿白蛋白/肌酐比值变化百分比(%)P0.001(N=588)(N=588)吡格列酮吡格列酮(N=616)吡格列酮吡格列酮(N=616)格列奇特格列奇特P=NSErdmann E.Int J Cardiol.2006(107)2:147-153吡格列酮显著降低吡格列酮显著降低C反应蛋白反应蛋白P0.05C反反应应蛋蛋白白浓浓度度Park SJ,et al.J Am College of Cardiology.200

26、6(47)4:Supplement A(mg/L)抑制平滑肌增殖、降低抑制平滑肌增殖、降低CIMT吡格列酮吡格列酮(N=175)格列美脲格列美脲(N=186)后壁后壁CIMT平均变化平均变化p=0.017Mazzone T,et al.(Reprinted)JAMA,Published online November 13,2006 E1-E10(mm)吡格列酮逆转动脉硬化、消退斑块吡格列酮逆转动脉硬化、消退斑块硬硬化化斑斑块块体体积积p=0.0003吡格列酮治疗可显著减少动脉硬化斑块体吡格列酮治疗可显著减少动脉硬化斑块体积积Nakayama T,et al.J Am College of C

27、ardiology.2006(47)4:Supplement A(mm3)内内 容容n 吡格列酮防治心血管,脑血管病变nPROactive 2007n 吡格列酮2008研究PROactive-CKD分析1112型糖尿病胰岛素强化治疗期间加吡格列型糖尿病胰岛素强化治疗期间加吡格列酮或雷米普利可改善血管功能不全酮或雷米普利可改善血管功能不全内内 容容n 吡格列酮防治心血管,脑血管病变nPROactive 2007n 吡格列酮2008研究吡格列酮与格列美脲对吡格列酮与格列美脲对2型糖尿病冠脉硬型糖尿病冠脉硬 化进展的作用比较化进展的作用比较(PERISCOPE)Stephen J.Nicholls

28、MBBS PhD,Stephen J.Nicholls MBBS PhD,et al.et al.for the PERISCOPE Investigators*for the PERISCOPE Investigators*Steven E.Nissen MDSteven E.Nissen MD Comparison of Pioglitazone vs.Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes背景与目的背景与目的心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因糖尿病药物

29、治疗中除了比较降糖作用外极少研究不良结局我们比较了二种药物对血管内超声检查所显示的冠脉病变进展：Glimepiride (an insulin secretagogue)Pioglitazone(an insulin sensitizer)方 法 临床有冠脉造影指证的2型糖尿病基线测定血管内超声（IVUS）动脉斑块大小543例病人,随机分为格列美脲组(1-4mg)或吡格列酮组(15-45mg),只要能耐受调至最大量，时间16周18个月后,360例完成IVUS复查。基线资料基线资料(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Age(years)59.7

30、60.0Male gender65.9%68.9%White80.6%83.3%DM duration(years)5.95.8Weight(kg)92.894.2BMI32.032.1Hypertension91.6%*83.3%*Current Smoker19.4%11.5%*PP=0.002=0.002PP=0.01=0.01基线治疗基线治疗(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Aspirin91.9%89.6%-blocker77.3%75.9%ACEi or ARB83.9%80.4%Statin82.0%81.5%Metformi

31、n63.7%65.2%Insulin23.1%18.1%基线实验检查与血压基线实验检查与血压*Glimepiride(n=181)Pioglitazone(n=179)HbA1c(%)7.47.4LDL-cholesterol(mg/dL)94.493.5HDL-cholesterol(mg/dL)43.440.8Triglycerides(mg/dL)145139hsCRP(mg/L)3.02.6Systolic BP(mmHg)128.6127.8Diastolic BP(mmHg)75.275.7PP=0.05=0.05*N=360(patients with both baseline

32、 and final IVUS)*N=360(patients with both baseline and final IVUS)HbAlc 变化变化HbAHbA1c1c(%)(%)Weeks after RandomizationWeeks after Randomization血压变化血压变化(n=360)P=0.03P=0.003SystolicDiastolic血生化改变的百分比血生化改变的百分比P 0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%4.1%16.0%16.0%-15.3%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6

33、.9%6.6%6.6%hs C-reactive Protein-18.0%-18.0%-44.9%P 0.001P 0.001动脉斑块体积变化动脉斑块体积变化(PAV)(%)P 0.001P=0.44P=0.002GlimepiridePioglitazone主要的有效性指标主要的有效性指标血管内超声血管内超声:次极终点次极终点P=0.006P=0.06Atheroma Thickness(mm)Atheroma Volume(mm3)-5.5-5.5-1.5-1.50.0110.011-0.011-0.011P=0.93-2.1-2.1-2.0-2.0Most Diseased 10mm(

34、mm3)GlimepiridePioglitazoneFavors PioglitazoneFavors GlimepirideHbA1c median medianDiabetesdurationStatinuseYes(306)no(54)SystolicBPBMIGenderAge median median 130 mmHg 130 mmHg median medianMaleFemale 60 years medianPAVCRPMetabolicSyndromeTrigsLDL-CHDL-C median median median medianYes(295)no(65)medi

35、an median调整后的调整后的CVD事件事件Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Composite of CV death,nonfatal MI,or nonfatal stroke2.2%1.9%Cardiovascular death 0.4%1.1%Nonfatal myocardial infarction 1.5%0.7%Nonfatal stroke 0.4%0%Non-cardiovascular death 0.4%0%Hospitalization for unstable angina 0.7%1.5%Coronary revas

36、cularization 11.0%10.7%Hospitalization for CHF1.8%1.5%Other Adverse EffectsGlimepride(n=273)Pioglitazone(n=270)PvalueHypoglycemia37.0%15.2%30 mg/dL4.8%10.7%0.01Creatinine 2.0 mg/dL0.7%1.1%0.69Hypertension8.8%4.8%0.07Bone Fractures0%3.0%0.004Change in Body Weight+1.6kg+3.6kg0.001PERISCOPE:与其他试验比较与其他试

37、验比较REVERSALpravastatinASTEROIDrosuvastatinILLUSTRATEatorvastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboACTIVATEplaceboPERISCOPEglimepiridePERISCOPEpioglitazone结论结论吡格列酮与格列美脲相比能预防冠脉粥样硬化(P=0.002).与格列美脲相比,吡格列酮降糖作用类似,但更持久.与格列美脲相比,吡格列酮降低血压,升高 HDL-C(16.0%vs.4.1%),降低甘油三酯(-15.3%vs.+0.6%)和降低hsCRP(-44.9%vs.-18.0%).

38、格列美脲组的低血糖和心绞痛更常见 吡格列酮组的水肿，骨折和体重增加更常见实验室数值与实验室数值与BP的变化的变化Glimepiride(n=181)Pioglitazone(n=179)PvalueHbA1c-0.36%-0.55%0.03LDL-cholesterol+6.9%+6.6%0.69HDL-cholesterol+4.1%+16.0%0.001Triglycerides+0.6%-15.3%0.001hsCRP-18.0%-44.9%0.001Systolic BP+2.3 mmHg+0.1 mmHg0.03Diastolic BP+0.9 mmHg-0.9 mmHg0.003O

39、ther Biomarkers:Insulin Levels and BNPP0.001P0.001Change in Fasting Insulin LevelsFinal Brain Natiuretic Peptide32.422.68.5%-28.3%GlimepiridePioglitazoneActos Now for Prevention of Diabetes(ACT NOW)Dr.Ralph DeFronzo,professor of medicine at the Health Science Center and deputy director of the Texas

40、Diabetes Institute,said the trial should demonstrate pioglitazones ability to improve the bodys sensitivity to insulin and prevent insulin-producing beta cells from dying.Dr.DeFronzo is principal investigator for the ACT NOW Trial(Actos Now for the Prevention of Type 2 Diabetes),which will compare o

41、utcomes of pre-diabetic individuals receiving pioglitazone with those receiving a placebo.Actos Now for Prevention of Diabetes(ACT NOW)ADA 2008The purpose of this study is to examine whether pioglitazone versus placebo can reduce the conversion rate of impaired glucose tolerance(IGT)to type 2 diabet

42、es mellitusPioglitazone Prevents Conversion to Diabetes Among Insulin-Resistant Patients:Presented at ADA SAN FRANCISCO-June 11,2008 Patients with impaired glucose tolerance treated with pioglitazone were able to stave off conversion to type 2 diabetes by 81%when compared with individuals who receiv

43、ed placebo,according to long-term results of a phase 3 trial presented here at the American Diabetes Association(ADA)68th Scientific Sessions.IGT n=602 -407 IGT+IFG -195 I-IGTpioglitazoneplacebon303299DM,n（%年）10（1.5）45（6.8）NGT,n，%127（42）84（28）Oedema 2215cardiac events1215sudden death11The mean age 52 years;BMI 34.DM significant relative risk reduction of 81%(P .00001)P .001主要结果 Thank You此此课件下件下载可自行可自行编辑修改，修改，仅供参考！供参考！感感谢您的支持，我您的支持，我们努力做得更好！努力做得更好！谢谢!