碳氢酶烯类药物的比较.pptx

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1、会计学1碳氢酶烯类药物的比较碳氢酶烯类药物的比较体外抗菌活性体外抗菌活性第1页/共43页亚胺培南与美罗培南对亚胺培南与美罗培南对亚胺培南与美罗培南对亚胺培南与美罗培南对G G+球菌的活性球菌的活性球菌的活性球菌的活性(MIC90)(MIC90)Gram-positive aerolesImipenemMeropenemStaphylococcus aureus(金葡金葡)0.060.25S aureus resistant(耐药金葡耐药金葡)816S epidermidis(表葡表葡)0.250.5S epidermidis(耐药表葡耐药表葡)1616S saprophyticus（腐生性葡萄

2、球菌腐生性葡萄球菌）0.030.25Streptococcus pygenes（溶血性链球菌（溶血性链球菌0.064 g/mL 1 g/mL 亚胺培南亚胺培南 500 mg q6h45%78%美罗培南美罗培南 1 gm q8h 46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al.Clin Pharmacokinet 2000;39:185-201.第11页/共43页1 1g g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipen

3、em(9 例病人例病人)meropenem(10例病人例病人)mg/l小时小时 第12页/共43页I ICUCU病人静脉滴注病人静脉滴注1g1g亚胺培南的亚胺培南的PK-PDPK-PD关系关系024681101001000血清浓度mg/l小时小时 铜绿假单孢菌不动杆菌属肠杆菌MIC8-164-161-20.13金黄色葡萄球菌0.1第13页/共43页I ICUCU病人静脉滴注病人静脉滴注1g1g美罗培南的美罗培南的PK-PDPK-PD关系关系02468110100血清浓度mg/l小时小时不动杆菌属MIC2-1682-80.250.250.06-0.13克雷伯杆菌0.1粪肠球菌铜绿假单孢菌肠杆菌金

4、黄色葡萄球菌第14页/共43页内毒素释放内毒素释放第15页/共43页亚胺培南：内毒素释放亚胺培南：内毒素释放量低量低n n内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关情恶化有关n n亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3 34 4倍倍内毒素内毒素(EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 81000750500250050 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶Norimatsu

5、M et al.J Infect Dis 1998;177:1302-1307.第16页/共43页亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al.FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌大肠杆菌血浆内毒素浓度血浆内毒素浓度(ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌粘质沙

6、雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌奇异变形杆菌未用药未用药头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南第17页/共43页体外铜绿假单胞菌体外铜绿假单胞菌体外铜绿假单胞菌体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南抗生素抗生素抗生素抗生素*内毒素浓度内毒素浓度内毒素浓度内毒素浓度 (ng/ml)ng/ml)肿瘤怀死

7、因子肿瘤怀死因子肿瘤怀死因子肿瘤怀死因子-a a a a 浓度浓度浓度浓度*(pg/ml)pg/ml)氧化亚氮氧化亚氮氧化亚氮氧化亚氮浓度浓度浓度浓度*(M/ml)M/ml)亚胺培南亚胺培南3418.7 7.5*19.1 1.2*美罗培南美罗培南3141079.1 39.454.3 3.8头孢他啶头孢他啶3371430.9 49.542.4 3.2对照对照3111341.4 50.349.3 2.0*浓度浓度=2倍倍MIC*三重均值三重均值+/-标准差检验标准差检验*p0.01vs.美罗培南和头孢他啶美罗培南和头孢他啶摘自摘自 Yokochi T et al.Antimicrob Agents

8、 Chemother 1996;177:2410-2412.第18页/共43页亚胺培南亚胺培南 vs vs 美罗培南与美罗培南与PBPsPBPs的亲和力的亲和力 与美罗培南、头孢他定相比，与美罗培南、头孢他定相比，与美罗培南、头孢他定相比，与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南对大肠杆菌对大肠杆菌对大肠杆菌对大肠杆菌PBP2PBP2PBP2PBP2亲和力较强，亲和力较强，亲和力较强，亲和力较强，因而内毒素释放最低。因而内毒素释放最低。因而内毒素释放最低。因而内毒素释放最低。JID May 1998;177 pages 1302-1307亚胺培南亚胺培南第19页/共43页 美

9、罗培南美罗培南美罗培南美罗培南在在在在0.25-2MIC0.25-2MIC值时，与值时，与值时，与值时，与PBP3PBP3亲和力较强，在亲和力较强，在亲和力较强，在亲和力较强，在 10MIC10MIC时，方与时，方与时，方与时，方与PBP2PBP2有较强亲和力。有较强亲和力。有较强亲和力。有较强亲和力。JID May 1998;177 pages 1302-1307美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 vs vs vs vs 美罗培南与美罗培南与美罗培南与美罗培南与PBPsPBPsPBPsPBPs的亲和力的亲和力的亲和力的亲和力第20页/共43页抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用抗生

10、素治疗和其诱导的内毒素副作用抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据的临床前期和临床证据的临床前期和临床证据的临床前期和临床证据动物数据动物数据动物数据动物数据n n通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。导致细胞壁上的内毒素释放。导致细胞壁上的内毒素释放。导致细胞壁上的内毒素释放。n n体内应用和青霉素结合蛋白体内应用和青霉素结合蛋白体内应用和青霉素结合蛋白体内应用和青霉素结合蛋白

11、-3-3结合的抗生素治疗时可结合的抗生素治疗时可结合的抗生素治疗时可结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡能导致内毒素相关的死亡能导致内毒素相关的死亡能导致内毒素相关的死亡临床数据临床数据临床数据临床数据n n过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF(TNF和白介素和白介素和白介素和白介素-6)-6)有关。有关。有关。有关。n n在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。

12、在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。第21页/共43页内毒素释放和抗生素治疗：临床内毒素释放和抗生素治疗：临床证实证实n n在在30个尿脓毒症患者中，和用头个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的疗导致更快的TNF水平和水平和IL-6下下降。降。n n和用头孢他啶治疗相比，用亚胺和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。培南发热期更短。n n因为影响到内毒素的释放，所以因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素蛋白结合力可能是一个重要因素第22页/共43页耐耐 药药

13、机机 制制第23页/共43页-内酰胺类耐药内酰胺类耐药(碳青霉碳青霉烯烯)n n产产-内酰胺酶内酰胺酶n n外膜通透性降低外膜通透性降低(OprD2或或OMPD2缺失缺失)n n泵出泵出(OprM过度表达过度表达)n nPBPS变异变异一种或多种机制综合作用一种或多种机制综合作用第24页/共43页获得性碳青霉烯水解酶获得性碳青霉烯水解酶n nClass A-NMC-A,IMI-1,Smen nClass B-IMP and VIM typesn nClass C-AmpC with impermeabilityn nClass D-OXA-23 to-27第25页/共43页铜绿假单胞菌对碳青霉

14、烯类耐药的主要因素铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要因素铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要因素铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要因素n n同时影响亚胺培南与美罗培南同时影响亚胺培南与美罗培南 1.发生改变的青霉素结合蛋白发生改变的青霉素结合蛋白 2.碳青霉烯酶碳青霉烯酶（IMP,VIM,OXA)3.OprD缺失缺失n n 仅影响美罗培南仅影响美罗培南 外排系统（外排系统（mexA mexB oprM)第26页/共43页铜绿假单胞菌体外分步选择铜绿假单胞菌体外分步选择IMIPENEMMEROPENEM1mg/L*0.5 mg/LParent1st step16 mg/L4 mg/L13/141/

15、142nd step16 mg/L16mg/L,MDR phenotype*MICMexAB-OprM+OprD deficiencyO第27页/共43页MexAMexB-OprM和和MDR表型表型?n nMexAB-OprMMexAB-OprM选择剂：选择剂：选择剂：选择剂：美罗培南、氟喹诺酮类美罗培南、氟喹诺酮类美罗培南、氟喹诺酮类美罗培南、氟喹诺酮类n nMexAB-OprMMexAB-OprM作用底物：作用底物：作用底物：作用底物：青霉素类、头霉素、美罗培南青霉素类、头霉素、美罗培南青霉素类、头霉素、美罗培南青霉素类、头霉素、美罗培南氟喹诺酮类、四环素、氯霉素氟喹诺酮类、四环素、氯霉素

16、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素氟喹诺酮类、四环素、氯霉素大环内酯类、复方磺胺、利福平大环内酯类、复方磺胺、利福平大环内酯类、复方磺胺、利福平大环内酯类、复方磺胺、利福平第28页/共43页耐药机制耐药机制:假单胞菌假单胞菌 和外排泵和外排泵Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南亚胺培南和和美罗培南美罗培南在此进入在此进入美罗培南被美罗培南被美罗培南被美罗培南被外排泵排出，外排泵排出，外排泵排出，外排泵排出，而亚胺培南而亚胺培南而亚胺培南而亚胺培南未被排出未被排出未被排出未被排出外排泵

17、外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞外周胞质质连接体连接体脂蛋白脂蛋白(Mex A)细胞质膜细胞质膜外排泵外排泵(Mex B)膜孔蛋膜孔蛋白白外排泵外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南亚胺培南不是外排泵的底物。不是外排泵的底物。MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，已经被证实可以导致体外对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南耐药。在抗生素治疗过程中，体内出现的过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头

18、孢菌素，大环内酯和磺胺类药。第29页/共43页碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌及其突变株的及其突变株的MIC菌株菌株耐药性变异耐药性变异MIC(g/ml)MEPMIPMPAPMPAO2152野生菌株野生菌株0.780.783.13SF04OprM(+)3.130.783.13SF20OpeD(-)3.1312.512.5SF2006OpeD(-)+OprM(+)12.512.512.5第30页/共43页铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：亚胺培南的耐药机制少于美罗培南亚胺培南的耐药机制少于美罗培南亚胺培南的耐药机制少于美罗培南亚胺培南的耐药机制少于美罗培

19、南n n膜孔蛋白膜孔蛋白OprDOprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性缺失导致对碳青霉烯类的耐药性 n n膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率导致相对高的治愈率Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.Krasinski KM.Bull NY Acad Med 1987;63:237-250.Harris A et al.Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道第31页/共43页应用

20、抗生素治疗的安全性应用抗生素治疗的安全性应用抗生素治疗的安全性应用抗生素治疗的安全性使用抗生素前医生经常想到的问题使用抗生素前医生经常想到的问题使用抗生素前医生经常想到的问题使用抗生素前医生经常想到的问题?药物过敏反应及毒副作用药物过敏反应及毒副作用药物过敏反应及毒副作用药物过敏反应及毒副作用-传统传统传统传统是否具有或导致耐药的因素是否具有或导致耐药的因素是否具有或导致耐药的因素是否具有或导致耐药的因素-现代现代现代现代第32页/共43页细菌耐药的重要因素细菌耐药的重要因素n n抗生素使用后耐药突变株的选择作用抗生素使用后耐药突变株的选择作用n n住院病人耐药菌株的克隆传播住院病人耐药菌株的

21、克隆传播n n不同细菌间决定耐药的基因物质的传递不同细菌间决定耐药的基因物质的传递n n交叉耐药问题交叉耐药问题 Struelens MJ.Struelens MJ.Curr Opinion Infect DisCurr Opinion Infect Dis 2003;16:305-307 2003;16:305-307第33页/共43页中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应第34页/共43页临床研究中的中枢神经系统不良事件临床研究中的中枢神经系统不良事件临床研究中的中枢神经系统不良事件临床研究中的中枢神经系统不良事件 n n在一项纳入在一项纳入19511951例患者的非对照研究中，仅例患者

22、的非对照研究中，仅0.2%0.2%(4/1951)(4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫的亚胺培南治疗组患者发生癫痫 19511951例患者中的例患者中的4 4例例(0.2%)(0.2%)发生癫痫发生癫痫 所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1 1n n两项对亚胺培南两项对亚胺培南(n=101;n=116)n=101;n=116)和美罗培南和美罗培南(n=100;n=100;n=116)n=116)的比较研究未报道癫痫发生的比较研究未报道癫痫发生2,32,31Pestotnik S et al.Ann Pharmacothera

23、py 1993;27:497-501.2Basoli A et al.Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.3Geroulanos S et al.J Antimicrob Chemother 1995;36(Suppl.A):191-205.第35页/共43页中枢神经系统不良事件中枢神经系统不良事件中枢神经系统不良事件中枢神经系统不良事件:产品比较产品比较产品比较产品比较在一项产品比较中在一项产品比较中:*Data from US Label in Physicians Desk Reference 57th ed.,2003.0.4%0.7%第36页/共43

24、页临临 床床第37页/共43页亚胺培南亚胺培南:疗效疗效结果结果结果结果亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南(n=101)n=101)美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南(n=100)n=100)P P 值值值值平均退热时间1.83天2.46 天0.046平均疗程6.7 天7.2 天0.019临床治愈率98%95%ns细菌学清除率96%98%ns这是亚胺培南这是亚胺培南(1.5 g/日日)与美罗培南与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南

25、组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。临床治愈=无感染体征和症状并且不需要抗生素治疗Basoli A et al.Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.第38页/共43页PK/PD及临床研究推荐治疗重症及临床研究推荐治疗重症感染感染IMP 0.5 q6h 费用约费用约 900/dMEP 1.0 q8h 费用约费用约 1410/d(MEP 0.5 q8h 仅用于轻中症感仅用于轻中症感染染)第39页/共43页小小 结结n n亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球球菌活性前者稍强于后者，抗菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，杆菌则相反，

26、但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。性相似。n nPK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。特性亚胺培南略优于美罗培南。n n铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和过度表达和OprD2缺失都可以影响美缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。缺失有关。第40页/共43页小小 结结n n亚胺培南治疗亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低杆菌释放内毒素最低n n中枢神经系统不良反应在临床观察中二者中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染神经系统感染n n临床总体疗效二药基本相似，但有的观察临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南n n药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南第41页/共43页谢谢 谢谢第42页/共43页