药物化学抗寄生虫药.pptx

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1、会计学1药物化学抗寄生虫药药物化学抗寄生虫药抗血吸药抗血吸药驱肠虫药驱肠虫药抗疟原虫药抗疟原虫药分分类类第1页/共29页常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药一、驱肠虫药第2页/共29页 咪唑类咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪

2、类哌嗪类枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪 萜类萜类川柬素川柬素 嘧啶类嘧啶类噻嘧啶噻嘧啶 按按结结构构分分类类第3页/共29页单环编号单环编号(含含2 2个杂原子个杂原子):O-S-NH-N):O-S-NH-N顺序顺序稠杂环稠杂环:母环确定母环确定:杂环杂环/芳环芳环-杂环杂环 杂环杂环/杂环杂环-N-O-S-N-O-S顺序顺序 含多杂原子含多杂原子-杂原子种类多杂原子种类多 稠边编号稠边编号:母环各边以母环各边以a a、b b、c c标记标记 取代环各边以取代环各边以1 1、2 2、3 3、4 4标记标记命名：取代环名称并命名：取代环名称并 数字数字-字母字母 母环名称母环名称 杂环命名规则杂环命名规则

3、第4页/共29页取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小顺序相返，数字由大到小举例举例第5页/共29页盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑命名：命名：S S（-）-2-2、3 3、5 5、6-6-四氢四氢-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑盐酸盐噻唑盐酸盐结构结构第6页/共29页阿苯达唑阿苯达唑名称名称 N-N-5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-15-(Propylthio)-1H-H-benzimidazol-2-ylcarba

4、mic benzimidazol-2-ylcarbamic acid acid methyl ester methyl ester结构结构第7页/共29页二、抗血吸虫病药物二、抗血吸虫病药物(一一)概述概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。多见后者。第8页/共29页血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入

5、水中蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径疾病防治：灭钉螺切断转播途径第9页/共29页锑剂：酒石酸锑钾，锑剂：酒石酸锑钾，19181918年发现，疗效确切；年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑 钾等均因毒性大，被淘汰钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：非锑剂：19621962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗年我国合成的呋喃丙胺用于治疗 日本血吸虫病日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血 吸虫作用最强吸虫作用最强

6、（二）分类：（二）分类：第10页/共29页呋喃丙胺呋喃丙胺（三）吡喹酮（三）吡喹酮1.结构结构第11页/共29页4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 异喹啉异喹啉2.2.杂环命名杂环命名第12页/共29页3.3.名称名称2-2-环己烷甲酰基环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氢六氢-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a异喹啉异喹啉-4-4-酮酮第13页/共29页4.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反应反应反应历程反应历程 亲电亲电1,

7、21,2加成加成第14页/共29页还原、重排反应还原、重排反应一步三反应：一个双键还原成单键一步三反应：一个双键还原成单键使使-CN-CN还原成还原成-CH-CH2 2-NH-NH2 2第15页/共29页发生分子内重排反应发生分子内重排反应,R-C,R-C+=O=O转入转入C C1 1位位1,41,4重排重排第三步第三步:异喹啉环上的异喹啉环上的N N成酰胺成酰胺,ClCH,ClCH2 2COCl P339COCl P339第四步第四步:环合环合.脱脱 HClHCl第五步第五步:H:H+侧链酰胺水解侧链酰胺水解第16页/共29页为什么为什么ReissertReissert反应用苯甲酰氯反应用苯

8、甲酰氯,而不用环己而不用环己烷甲酰氯烷甲酰氯,因是亲电反应因是亲电反应,后者的亲电性差后者的亲电性差第六步第六步:酰化反应酰化反应第17页/共29页三、抗疟药三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁的奎宁,其产于美洲其产于美洲,其的发现开辟了抗疟其的发现开辟了抗疟药的化学研究药的化学研究.第18页/共29页喹喹 啉啉 类：奎宁类：奎宁(Quinine)(Quinine)氯喹氯喹（ChloroquineChloroquine）青蒿素类：蒿甲醚青蒿素类：蒿甲醚（Artemethe

9、rArtemether）嘧嘧 啶啶 类：乙胺嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)（一）按结构分类（一）按结构分类按按结结构构分分类类第19页/共29页（二）喹啉类抗疟药物（二）喹啉类抗疟药物（二）喹啉类抗疟药物（二）喹啉类抗疟药物 4-4-4-4-喹啉甲醇类：奎宁喹啉甲醇类：奎宁喹啉甲醇类：奎宁喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)(Quinine)(Quinine)(Quinine)4-4-4-4-氨基喹啉类：氯喹氨基喹啉类：氯喹氨基喹啉类：氯喹氨基喹啉类：氯喹（ChloroquineChloroquineChloroquineChloroquine）8-

10、8-8-8-氨基喹啉类：伯氨喹氨基喹啉类：伯氨喹氨基喹啉类：伯氨喹氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)(Primaquine)(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多种类较多在抗疟药物中举足轻重在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为按结构进一步分为第20页/共29页新药研究新药研究合成合成4 4位或位或8 8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到得到 4-4-氨基喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹(三三)奎宁结构改造奎宁结构改造奎宁奎宁第21页/共29页 以氯喹为先导

11、物以氯喹为先导物,保留保留7-7-氯喹啉部分氯喹啉部分,改造发现改造发现 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹,临床用临床用H H3 3POPO4 4盐盐,P343,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强其中乙胺嘧啶作用强第22页/共29页以以芴芴环取代喹啉环环取代喹啉环,研制出苯研制出苯芴芴醇醇(Be

12、nflumetol)Benflumetol)为我国自创药为我国自创药 P342P34219711971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢研究奎宁体内代谢,喹啉环喹啉环2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性质稳定的引入性质稳定的-CF-CF3,3,并简化并简化C-4C-4位喹核碱环位喹核碱环开发了甲氟喹开发了甲氟喹(Mefloquine),WTOWTO认为是安全认为是安全,低毒低毒,活性高的新抗疟药活性高的新抗疟药 P342P342第23页/共2

13、9页(四四)奎宁奎宁2.2.性质性质：1)1)遇光变色遇光变色 2)2)含含*C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光学活性，；有光学活性，左旋体活性强左旋体活性强 3)3)碱性：二元碱碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐临床用硫酸盐 SPSP3 3杂化杂化 SPSP2 2杂化杂化喹啉环喹啉环喹核碱喹核碱1.结构结构第24页/共29页3.C3.C9 9-OH-OH与氯甲酸乙酯（与氯甲酸乙酯（ClCOOCClCOOC2 2H H5 5）成奎宁碳酸乙酯）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味消除奎宁苦味,是前药是前药,称无味奎宁称无味奎宁,适合儿童适合儿童4.4.奎宁与四环素

14、成复合制剂奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好治疗疟疾，效果好5.5.从从金鸡纳树皮得到四种金鸡纳树皮得到四种光学异构体光学异构体:P341:P341 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第25页/共29页 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)第26页/共29页结构结构三个碱性中心，三个碱性中心，a a、b b、c c。碱性：。碱性：a ac

15、 cb b临床用临床用H H3 3POPO4 4对三日疟原虫效果好对三日疟原虫效果好(五五)磷酸氯喹磷酸氯喹 化学名化学名:N4-(7-氯氯-4-喹啉基喹啉基)-N1,N1-二乙基二乙基-1,4-戊二胺二磷酸戊二胺二磷酸盐盐第27页/共29页开发：青蒿素开发：青蒿素开发：青蒿素开发：青蒿素(Artemisinin)(Artemisinin)(Artemisinin)(Artemisinin)是我国科学家是我国科学家是我国科学家是我国科学家1971197119711971年发现年发现年发现年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到来源：从菊科植物黄花蒿中分离提

16、取得到来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用作用：对疟原虫有高度的杀灭作用作用：对疟原虫有高度的杀灭作用作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 （六）青蒿素类抗疟药物（六）青蒿素类抗疟药物（六）青蒿素类抗疟药物（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构青蒿素结构O第28页/共29页