药物动力学生物利用与生物等效性.pptx

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1、会计学1药物动力学生物利用与生物等效性药物动力学生物利用与生物等效性（二）相对生物利用度（二）相对生物利用度定定义义：指指两两个个或或两两个个以以上上处处方方配配成成相相同同制制剂剂的的药药物物相相互互间间AUCAUC之比值，以及两者吸收速率参数之比值，以及两者吸收速率参数KaKa，CpCp，tptp之比。之比。研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究，研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究，确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治疗上等效。疗上等效。这这样样做做可可行行的的前前提提假假设设是是，对对于于两两

2、个个处处方方，若若它它们们的的有有效效成成分分被被体体循循环环利利用用的的速速度度与与程程度度差差别别不不大大时时，则则它它们们的的治治疗疗效果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：效果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：（4.24.2）其中其中AUCtAUCt为被检制剂的药时曲线下面积；为被检制剂的药时曲线下面积；AUCsAUCs为标准制剂为标准制剂药时曲线下面积。药时曲线下面积。第1页/共41页血药浓度时间CpCptptp相相对对生生物物利利用用度度研研究究的的问问题题是是制制剂剂的的“等等效效”问问题，即供试处方与标准品是否等效。题，即供试处方与标准品是否等效。例例：同同一一药药物

3、物二二种种不不同同制制剂剂，虽虽然然它它们们AUCAUC相相等等，但但它它们们的药效显然是不一致的。的药效显然是不一致的。图图4-1 4-1 两种制剂相对生物利用度的两种制剂相对生物利用度的比较比较 从从图图4-14-1左左边边图图可可知知，制制剂剂A A的的最最高高血血药药浓浓度度CpCp太太高高，超超过过了了最最小小中中毒毒浓浓度度（MTCMTC），会会导导致致机机体体中中毒毒；从从图图4-14-1右右边边图图可可知知，制制剂剂B B的的最最高高血血药药浓浓度度CpCp低低于于有有效效血血药药浓浓度度（MECMEC），无无治治疗疗效效果果。部部分分药药物物的的有有效效血血药药浓浓度度见见表

4、表4-14-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-24-2。第2页/共41页表4-1 药物治疗有效血药浓度药药 物物治疗浓度（治疗浓度（g/mlg/ml）度冷丁（Dolantin）0.6-0.75乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）4-6去甲替林（Nortriptyline）0.015-0.035吗啡（Morphine）0.01-0.1炔乙蚁胺（Ethinamate）5-10乙醚（Ethyl ether）900-1000噻吩甲吡胺（Methapriline）2-4甲乙哌啶酮（Methyprylone）10呋喃旦啶（Furadantin）1

5、-2第3页/共41页表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度药药 物物中毒浓度（中毒浓度（g/mlg/ml）致死浓度（致死浓度（g/mlg/ml）苯海拉明10导眠能10-8030-100丙咪嗪0.72锂盐13.513.9-34.7哌替啶530眠尔通100200美散痛24噻吩甲吡胺30-5050第4页/共41页四、生物利用度计算的校正四、生物利用度计算的校正 药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在着时间上的差异，这与动物机

6、体生理生化的变化密切相关，包着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包括代谢酶的诱导与抑制。括代谢酶的诱导与抑制。用用单单剂剂量量给给药药法法来来测测定定药药物物的的生生物物利利用用度度是是目目前前最最常常用用的方法，其基本公式为的方法，其基本公式为 （4.344.34）（4.354.35）其中其中FsFs为绝对生物利用度，为绝对生物利用度，FrFr为相对生物利用度，为相对生物利用度，和和 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0-0-的药时曲线面积。的药时曲线面积。第5页/共41页目目前前较较常常用用的的是是半半衰衰期期（t1/2t1/2

7、）校校正正法法，kwan-Tillkwan-Till校正法和剂量校正法。校正法和剂量校正法。（一）剂量校正法（一）剂量校正法用用基基本本公公式式求求算算生生物物利利用用度度时时，一一个个最最基基本本的的前前提提是是要要求求两两种种处处理理的的剂剂量量一一致致。而而有有时时特特别别是是在在测测定定绝绝对对生生物物利利用用度度时时，由由于于某某些些药药物物在在进进行行非非静静脉脉给给药药时时，由由于于吸吸收收很很低低，在在药药物物分分析析时时不不灵灵敏敏或或不不方方便便，往往往往提提高高剂剂量量，而而静静注注较较大大的的剂剂量量时时，可可能能引引起起动动物物机机体体发发生生中中毒毒等等一一些些不不

8、良良反反应应，造造成成静静注注与与非非静静注注给给药药剂剂量不一致。此时，必须作剂量校正。量不一致。此时，必须作剂量校正。（4.364.36）其中其中D Dv v和和D Dnvnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。第6页/共41页（二）半衰期校正法（二）半衰期校正法DostDost面面 积积 律律 可可 用用 下下 面面 公公 式式 表表 示示：AUC=FD/CLAUC=FD/CLb b（4.374.37）根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知 （4.384.38）（4.394.39）因因此此，只只有有当当

9、标标准准品品或或静静注注给给药药的的总总体体消消除除率率（CLCLb b）s s与与供供试试品品（或或血血管管外外途途径径给给药药）的的总总体体消消除除率率（CLCLb b）t t相相等等及及标标准准品品的的剂剂量量和和供供试试品品的的剂剂量量相相等等时时，才才存存在在通通常常所所习习用用的的生生物物利利用用度基本公式。度基本公式。和和 第7页/共41页在在药药物物动动力力学学生生物物利利用用度度的的测测定定时时，其其静静注注剂剂量量和和非非血血管管给给药药途途径径剂剂量量，或或者者受受试试制制剂剂与与标标准准制制剂剂的的剂剂量量均均可可人人为为控控制制令令其其相相等等。但但通通常常不不可可能

10、能保保证证两两种种处处理理后后，其其药药物物在在体体内内的的消消除除完完全全相相等等。即即（CLCLb b）t t和和（CLCLb b）s s可可能能因因环环境境变变化化或或时时间间变变化化而发生较大的改变。此时：而发生较大的改变。此时：（4.404.40）其中其中k k和和V V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常数和表观分布容积。若为多室模型时，数和表观分布容积。若为多室模型时，k k在双室和三室模型中表示在双室和三室模型中表示，V V为分为分布达到平衡时的表观分布容积，即布达到平衡时的表观分布容积，即VdVd，由于同一种

11、药物在机体内的分布相对，由于同一种药物在机体内的分布相对比较一致，制剂的改变对其在体内特别是分布达到平衡的分布影响不大。比较一致，制剂的改变对其在体内特别是分布达到平衡的分布影响不大。因此，生物利用度可用下列公式表达。因此，生物利用度可用下列公式表达。（4.414.41）式中式中t t1/21/2表示消除半衰期。表示消除半衰期。第8页/共41页第二节第二节 兽药生物等效性兽药生物等效性一、基本概念一、基本概念 近年来，兽药生物等效性（近年来，兽药生物等效性（Veterinary drug Veterinary drug bioequivalencebioequivalence）的评价已越来越引

12、起全世界特别是欧美等国）的评价已越来越引起全世界特别是欧美等国的兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理法规中说明，的兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理法规中说明，两种药物产品或制剂的生物利用度（两种药物产品或制剂的生物利用度（BioavailabilityBioavailability）相等时，）相等时，即这两种药物制剂的生物等效性相同。即这两种药物制剂的生物等效性相同。欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的实验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差实验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差经

13、统计检验差异不显著。经统计检验差异不显著。欧共体有关医药法律中将药品生物等效性进行了更具体的定欧共体有关医药法律中将药品生物等效性进行了更具体的定义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，使用等克分义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，使用等克分子剂量后的生物利用度（包括吸收速率和吸收程度）相等。子剂量后的生物利用度（包括吸收速率和吸收程度）相等。第9页/共41页 从从药药剂剂学学上上讲讲，两两者者是是药药剂剂等等效效剂剂（Pharmaceutical Pharmaceutical EquivalentsEquivalents），两两 者者 又又 是是 药药 剂剂 替替 换换 剂剂

14、（Pharmaceutical Pharmaceutical AlternativesAlternatives）。药药剂剂等等效效剂剂的的定定义义为为同同一一剂剂型型中中含含有有等等量量的的同同一一活活性性组组分分的的产产品品，并并不不要要求求有有相相同同的的非非活活性性成成分分，它它应应符符合合该该剂剂型型的的一一般般要要求求或或其其他他质质量量标标准准如如强强度度，纯纯度度，均均匀匀性性，崩崩解解时时间间或或溶溶解解速速率率。药药剂剂替替换换剂剂是是指指含含有有相相同同的的治治疗疗活活性性药药物物分分子子或或前体的不同剂型或制剂。前体的不同剂型或制剂。药药剂剂等等效效剂剂的的定定义义为为同

15、同一一剂剂型型中中含含有有等等量量的的同同一一活活性性组组分分的的产产品品，并并不不要要求求有有相相同同的的非非活活性性成成分分，它它应应符符合合该该剂剂型型的的一一般般要要求求或或其其他他质质量量标标准准如如强强度度，纯纯度度，均均匀匀性性，崩崩解解时时间间或或溶溶解解速速率率。药药剂剂替替换换剂剂是是指指含含有有相相同同的的治治疗疗活活性性药药物物分分子子或或前前体体的不同剂型或制剂。的不同剂型或制剂。第10页/共41页 对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本假设，如果药物的吸收速率和吸收程度相同，则药物假设，如果药物的吸收速率和吸收程度相同，

16、则药物在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治疗作用或者是毒副作用的也必然相同。疗作用或者是毒副作用的也必然相同。因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种不同的制剂（产品）在相同的实验条件下，无论是单不同的制剂（产品）在相同的实验条件下，无论是单剂量还是多剂量给药，在使用等克分子药物剂量时，剂量还是多剂量给药，在使用等克分子药物剂量时，其吸收速率和吸收程度相等。其吸收速率和吸收程度相等。第11页/共41页在实

17、际工作中要求进行生物等效性研究的情况有如下几种：在实际工作中要求进行生物等效性研究的情况有如下几种：治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比值小于值小于2 2，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于2 2；根据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生根据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生物等效性，其中包括在水中溶解度很小（物等效性，其中包括在水中溶解度很小（5mg/ml5mg/ml）的药物；）的药物；应用法定方法测定药物的溶解速率，在应用法定方法测定药物的溶

18、解速率，在3030分钟内溶解小于分钟内溶解小于50%50%的药物；的药物；有效组份的多晶型及溶剂化物药物；有效组份的多晶型及溶剂化物药物；药物产品中的赋形剂较多，与主要有效成份间的比例大于药物产品中的赋形剂较多，与主要有效成份间的比例大于5 5的药物；的药物；存在特殊吸收部位或者吸收部位被利用的药物少于存在特殊吸收部位或者吸收部位被利用的药物少于50%50%的药的药物；物；在吸收时，药物在肠壁及肝脏中迅速发生生物转化，或者肠在吸收时，药物在肠壁及肝脏中迅速发生生物转化，或者肠道中不稳定，需要专门制成包衣或制成一定制剂或剂型的药物。道中不稳定，需要专门制成包衣或制成一定制剂或剂型的药物。第12页

19、/共41页二、确定药物的生物等效性的试验方法二、确定药物的生物等效性的试验方法通通常常比比较较同同一一药药物物的的两两种种不不同同制制剂剂的的生生物物等等效效性性包包括括四四种种试验类型：试验类型：体外溶解试验；体外溶解试验；确确定定原原药药或或其其活活性性代代谢谢物物血血药药浓浓度度与与时时间间函函数数关关系系的的药药物动力学试验；物动力学试验；确确定定原原药药或或其其活活性性代代谢谢产产物物的的作作用用强强度度与与时时间间函函数数关关系系的药效动力学试验；的药效动力学试验；临床治疗结果试验（临床治疗结果试验（Clinial end-pointsClinial end-points）。）。第

20、13页/共41页（一）溶解试验（一）溶解试验 假设药物溶解是一个限速过程，药物的吸收又非剂量依赖型，假设药物溶解是一个限速过程，药物的吸收又非剂量依赖型，那么固体剂型特别是片剂的溶解时间就是影响药物在胃肠道内吸那么固体剂型特别是片剂的溶解时间就是影响药物在胃肠道内吸收的主要因素。此时如果两种剂型的溶解时间有显著性差异，则收的主要因素。此时如果两种剂型的溶解时间有显著性差异，则表明它们不具有生物等效性。表明它们不具有生物等效性。测定药剂溶解速率的方法有测定药剂溶解速率的方法有LevyLevys s烧杯法、篮架装置烧杯法、篮架装置PernarowskiPernarowski法及膜滤法。由美国药典（

21、法及膜滤法。由美国药典（USPUSP）提出的转篮法对有）提出的转篮法对有关药物规定了测定的温度、溶解的介质（如蒸馏水、人工胃液、关药物规定了测定的温度、溶解的介质（如蒸馏水、人工胃液、人工肠液）、篮子的转速（人工肠液）、篮子的转速（60-150rpm60-150rpm）、终止时药物溶解的百分）、终止时药物溶解的百分率，这些条件是根据药物的内在性质及溶解特性来确定的。凡是率，这些条件是根据药物的内在性质及溶解特性来确定的。凡是参照参照USPUSP质量标准的产品也必须根据要求进行溶解试验，药物必须质量标准的产品也必须根据要求进行溶解试验，药物必须在规定的时间内溶解。如泼尼松龙片在在规定的时间内溶解

22、。如泼尼松龙片在100rpm100rpm时，时，1010分钟内应溶分钟内应溶解解60%60%。第14页/共41页（二）药物动力学试验（二）药物动力学试验 血血药药浓浓度度在在评评价价药药品品生生物物等等效效性性中中起起着着核核心心作作用用。因因为为同同一一药药物物的的两两种种不不同同制制剂剂，给给动动物物机机体体用用药药后后，表表现现有有相相同同的的血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线，则则两两者者所所产产生生的的药药效效学学、毒毒理理学学和和临临床床效效果果将将是是相相同同的的。在在理理论论上上和和实实践践上上，现现今今都都是是依依赖赖于于血血浆浆中中原药的药物动力学参数对药物的生物等效性进行比

23、较和评价的。原药的药物动力学参数对药物的生物等效性进行比较和评价的。当当存存在在对对主主要要无无活活性性代代谢谢产产物物的的分分析析测测定定方方法法而而没没有有对对母母药药的的测测定定方方法法时时，血血浆浆中中药药物物的的代代谢谢物物浓浓度度也也可可用用于于评评价价药药品品的的生生物物等等效效性性，这这种种方方法法只只得得到到欧欧共共体体的的许许可可，在在美美国国不不被被使使用用。当当母母药药是是作作为为活活性性前前体体物物质质而而在在体体内内又又能能极极快快地地较较变变成成活活性性代代谢谢物物时时，可可通通过过测测定定血血浆浆中中的的代代谢谢物物来来评评价价药药品品的的生生物物等等效效性性，

24、这这一一方方法法在在欧欧洲洲和和美美国国都都得得到到许许可可。兽兽药药的的生生物物等等效效性性多多采采用用血血药药药药物物动动力力学学研研究究进进行行评评价价，极极少少采采用用尿尿药药药药物物动动力力学学研研究究进进行比较分析。行比较分析。第15页/共41页（三）药效动力学试验（三）药效动力学试验 生生物物等等效效性性可可通通过过比比较较被被吸吸收收进进入入到到体体内内的的药药物物与与其其所所产产生生的的药药理理效效应应的的量量效效反反应应进进行行确确定定。但但至至目目前前为为止止，还还没没有有提提出出通通过过量量效效反反应应的的药药效效动动力力学学参参数数表表征征生生物物等等效效性性的的具具

25、体体方方法法。两两种种制制剂剂某某一一个个效效应应的的一一致致性性并并不不能能保保证证其其他他效效应应也也呈呈等等量量平平行行反反应应，在在生生物物等等效效性性研研究究中中，怎怎样样选选择择适适当当的的效效应应指指标标是是十十分分困困难难的的。某某些些药药物物作作用用的的最最大大效效应应可可能能在在极极低低的的血血药药浓浓度度下下就就表表现现出出来来，这这样样两两种种在在吸吸收收具具有有明明显显差差异异的制剂可能表现出相等的效应强度。的制剂可能表现出相等的效应强度。第16页/共41页（四）临床治疗试验（四）临床治疗试验 从从理理论论上上讲讲，通通过过比比较较药药物物的的临临床床治治疗疗效效果果

26、来来评评价价药药物物的的生生物物等等效效性性，即即临临床床治治疗疗效效果果相相等等的的药药物物其其生生物物等等效效性性相相同同是是可可行行的的。值值得得说说明明的的是是，临临床床治治疗疗是是确确定定药药物物制制剂剂生生物物等等效效性性试试验验中中最最不不适适当当的的方方法法。因因为为临临床床治治疗疗试试验验所所产产生生的的试试验验误误差差较较多多，如如动动物物个个体体发发病病的的严严重重程程度度，病病程程，动动物物的的年年龄龄，性性别别等等都都可可能能对对一一个个药药物物的的临临床床治治疗疗效效果果产产生生极极大大的的影影响响，由由于于试试验验结结果果所所受受的的随随机机误误差差因因素素较较多

27、多，作作出出一一个个正正确确的的统统计计学学检检验验模模型型十十分分困困难难。因因此此兽兽药药生物等效性一般不用临床治疗试验评价。生物等效性一般不用临床治疗试验评价。第17页/共41页三、生物等效性参数评价三、生物等效性参数评价 兽药生物等效性常通过研究其药物动力学进行评定。用来兽药生物等效性常通过研究其药物动力学进行评定。用来评价生物等效性的药物动力学参数主要是生物利用度（包括药评价生物等效性的药物动力学参数主要是生物利用度（包括药物吸收的程度和吸收速率）。反应药物吸收的速度参数有到达物吸收的程度和吸收速率）。反应药物吸收的速度参数有到达峰值血药浓度的时间（峰值血药浓度的时间（t tp p）

28、和峰值血药浓度（）和峰值血药浓度（C Cp p）。反应药物）。反应药物吸收的程度的参数是吸收分数（吸收的程度的参数是吸收分数（F F），可通过比较血药浓度），可通过比较血药浓度时时间曲线下的面积间曲线下的面积 （AUCAUC）计算出来。）计算出来。19941994年年MidhaMidha等等提提出出了了以以从从给给药药到到最最后后一一次次采采血血时时的的部部分分药药时曲线下面积时曲线下面积 来来估估测测药药物物吸吸收收的的速速率率和和程程度度，这这一一方方法法是是基基于于药药物物的的吸吸收收的的差差异异性性主主要要表表现现在在药药物物的的吸吸收收相相、在在消消除除相相药药物物的的浓浓度度时时间

29、间变变化化过过程程是是一一致致的的这这一一基基础础上上提提出出来来的的。由由于于药药物物在在6 6个个吸吸收收半半衰衰期期后后吸吸收收基基本本结结束束（相相当当于于2 2倍倍t tp p）。因因此此只只要要比比较较用用药药后后2 2个个tptp时时间前的药时曲线下面积就可以评价药物的生物等效性。间前的药时曲线下面积就可以评价药物的生物等效性。第18页/共41页 如如果果药药物物在在体体内内属属于于线线性性一一级级动动力力学学速速率率过过程程，则则生生物物等等效效性性既既可可以以通通过过研研究究单单剂剂量量药药物物动动力力学学进进行行评评价价，又又可可以以通通过过研研究究多多剂剂量量药药物物动动

30、力力学学进进行行评评价价。多多剂剂量量给给药药血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态时时，在在给给药药间间隔隔时时间间（O-O-）内内血血药药时时间间曲曲线线下下面面积积（）和单剂量给药后的药时曲线下面积（）和单剂量给药后的药时曲线下面积（）相等：）相等：第19页/共41页四、生物等效性试验设计四、生物等效性试验设计 动动物物：评评价价兽兽药药生生物物等等效效性性最最常常用用的的方方法法是是药药物物动动力力学学试试验验法法，而而且且通通常常是是通通过过研研究究药药物物在在健健康康动动物物体体内内的的血血药药浓浓度度与与时时间间变变化化的的函函数数关关系系来来评评价价兽兽药药生生物物等等效效性性。因因

31、此此要要求求试试验验动动物物是是正正常常健健康康的的，同同时时应应尽尽可可能能使使动动物物的的年年龄龄，体体重重，性性别别等等因因素素保保持持一一致致。在在平平行行设设计计试试验验中中，保保证证动动物物的的生生理理生生化化指指标的一致性尤为重要。标的一致性尤为重要。样样本本含含量量的的确确定定：在在设设计计试试验验样样本本含含量量（动动物物数数）时时，必必须须考考虑虑如如下下几几种种指指标标：生生物物等等效效性性的的范范围围，即即确确定定两两种种制制剂剂生生物物等等效效性性的的尺尺度度；生生物物等等效效性性平平均均置置信信区区间间的的置置信信水水平平（）；犯犯第第二二类类错错误误的的大大小小（

32、），即即本本来来是是生生物物等等效效性性相相同同而而判判定定为为不不同同（有有显显著著性性差差异异）的的概概率率；用用来来评价生物等效性的药物动力学参数的方差（评价生物等效性的药物动力学参数的方差（2 2）。）。第20页/共41页 标标准准制制剂剂：在在进进行行供供试试制制剂剂的的生生物物等等效效性性评评价价时时，供供比比较较用用的的标标准准制制剂剂必必须须是是法法定定药药物物，其其鉴鉴定定方方法法，质质量量、含含量量与与纯度等各方面都必须符合药典所规定的质量标准。纯度等各方面都必须符合药典所规定的质量标准。给给药药剂剂量量：供供试试制制剂剂和和标标准准制制剂剂的的使使用用剂剂量量应应相相同同

33、。当当标标准准制制剂剂有有几几个个不不同同的的法法定定剂剂量量供供选选择择时时，则则应应选选择择最最高高剂剂量量，如如果果使使用用最最高高剂剂量量但但不不能能获获得得可可测测的的血血药药浓浓度度数数据据时时，才才可可选择次高剂量。选择次高剂量。采采样样时时间间：在在生生物物等等效效性性评评价价的的交交叉叉试试验验中中，除除了了采采集集给给药药前前的的空空白白备备查查样样作作为为分分析析对对照照之之外外，一一般般应应在在给给药药后后不不同同时时刻刻点点共共采采集集1010个个血血样样，而而且且在在峰峰值值血血药药浓浓度度CpCp后后采采样样至至少延续到少延续到3 3个血浆消除半衰期。个血浆消除半

34、衰期。第21页/共41页 在在在在多多多多剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药评评评评价价价价生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性试试试试验验验验中中中中，在在在在每每每每一一一一个个个个给给给给药药药药间间间间隔隔隔隔时时时时间间间间（）内内内内至至至至少少少少需需需需要要要要采采采采集集集集4 4个个个个血血血血样样样样。并并并并且且且且还还还还要要要要在在在在CpCp和和和和CminCmin时时时时各各各各采采采采一一一一次次次次血血血血样样样样。无无无无论论论论是是是是交交交交叉叉叉叉试试试试验验验验设设设设计计计计还还还还是是是是平平平平行行行行试试试试验验验验设设设设计计计计，都都

35、都都必必必必须须须须进进进进行行行行预预预预试试试试以以以以确确确确定最适采样时间和次数。定最适采样时间和次数。定最适采样时间和次数。定最适采样时间和次数。第22页/共41页交叉试验设计：交叉试验设计：在确定一种药物的两种制剂的生物等效性时，最常用的试在确定一种药物的两种制剂的生物等效性时，最常用的试验设计是单一两期交叉试验设计（验设计是单一两期交叉试验设计（A single two-period A single two-period cross cross over designover design），即每个试验动物在两个不同的时间内），即每个试验动物在两个不同的时间内随机接受标准制剂和

36、供试制剂的两次不同的处理，为了防止第随机接受标准制剂和供试制剂的两次不同的处理，为了防止第一次用药（处理）后药物在体内的残留对第二次用药（处理的）一次用药（处理）后药物在体内的残留对第二次用药（处理的）后血药浓度的影响，应用在两次用药处理之间有一个间隔时间后血药浓度的影响，应用在两次用药处理之间有一个间隔时间（Washout intervalWashout interval）。）。其间隔时间必须通过预试确定。药物动力学原理告诉我其间隔时间必须通过预试确定。药物动力学原理告诉我们，第一次用药后体内的药量们，第一次用药后体内的药量99.9%99.9%的清除时间为的清除时间为1010个半衰期。个半衰

37、期。第23页/共41页 对于那些消除半衰期极长的药物，两次用药前后的间隔对于那些消除半衰期极长的药物，两次用药前后的间隔对于那些消除半衰期极长的药物，两次用药前后的间隔对于那些消除半衰期极长的药物，两次用药前后的间隔时间可能很长，这样，试验动物特别是年青处于生长发育时间可能很长，这样，试验动物特别是年青处于生长发育时间可能很长，这样，试验动物特别是年青处于生长发育时间可能很长，这样，试验动物特别是年青处于生长发育期期期期 的动物在两次用药期间，其生理生化方面可能发生较大的动物在两次用药期间，其生理生化方面可能发生较大的动物在两次用药期间，其生理生化方面可能发生较大的动物在两次用药期间，其生理生

38、化方面可能发生较大的变化，这样就会改变交叉设计中前后两次用药的药物动的变化，这样就会改变交叉设计中前后两次用药的药物动的变化，这样就会改变交叉设计中前后两次用药的药物动的变化，这样就会改变交叉设计中前后两次用药的药物动力学特征。某些对体内药酶有诱导或激活作用的药物在第力学特征。某些对体内药酶有诱导或激活作用的药物在第力学特征。某些对体内药酶有诱导或激活作用的药物在第力学特征。某些对体内药酶有诱导或激活作用的药物在第二次用药时，其药物动力学特征也可能发生明显的变化。二次用药时，其药物动力学特征也可能发生明显的变化。二次用药时，其药物动力学特征也可能发生明显的变化。二次用药时，其药物动力学特征也可

39、能发生明显的变化。为为了了避避免免上上述述因因素素对对试试验验结结果果产产生生误误差差，可可采采用用平平行行试试验验设设计计，即即把把试试验验动动物物随随机机分分为为两两组组，一一组组接接受受标标准准制制剂剂处处理理，一一组组接接受受供供试试制制剂剂处处理理。为为了了得得到到可可靠靠的的统统计计学学结结论论，平平行行试试验验设设计计所所用用的的样样本本比比交交叉叉试验设计要大一些。试验设计要大一些。第24页/共41页五、生物等效性试验结果的统计分析五、生物等效性试验结果的统计分析（一）假设检验（一）假设检验（Schuirman,1987Schuirman,1987）原原假假设设为为两两种种制制

40、剂剂的的生生物物等等效效性性不不相相等等即即无无效效假设：假设：HoHo：T T-S SQQ1 1 T T-S SQQ2 2两种制剂的生物等效性相等为备检假设：两种制剂的生物等效性相等为备检假设：H HA A：Q Q1 10.05P0.05）。其中）。其中n n为试验动物总数，为试验动物总数，为供试制剂和标准制剂有关生物利用度参数经对数转换后均值之差，为供试制剂和标准制剂有关生物利用度参数经对数转换后均值之差，dfdf为自由度，为自由度，S S为误差方的平方根。为误差方的平方根。1990年年Steinijan和和Hauschke，1992年年Pidgen研研究究表表明明，在在评评价价药药物物制

41、制剂剂生生物物等等效效性性时时，对对药药物物动动力力学学参参数数AUC，Cp等等进进行行对对数数转转换换后后会会使使参参数数趋趋近近正正态态分分布布，保保持持其其方方差差的的稳稳定定性性和和保保证证其其统统计计模模型型的的可可加加性性。由由于于上上述述假假设设检检验验条条件件0.2S=-Q1=Q2中中的的标标准准制制剂剂生生物物等等效效性性参参数数（总总体体均均值值）S难难以以确确定定，-Q1=Q2为为未未知知参参数数，因因此此假假设设检验在生物等效性试验结果的统计分析中尚未得到真正的应用。检验在生物等效性试验结果的统计分析中尚未得到真正的应用。第26页/共41页（二）生物等效性置信区间判别法

42、（二）生物等效性置信区间判别法 19811981年年WestlakeWestlake证明了，如果通过上述假设检验表明供试证明了，如果通过上述假设检验表明供试制剂与标准制剂的生物等效性没有显著性差异，则供试制剂的制剂与标准制剂的生物等效性没有显著性差异，则供试制剂的生物等效性表征参数的均值一定分布在标准制剂生物等效性表生物等效性表征参数的均值一定分布在标准制剂生物等效性表征参数平均置信区间范围内（征参数平均置信区间范围内（=0.1=0.1）。）。19741974年年MetzlerMetzler早就表早就表明由于生物等效性试验所受的随时误差因素较多，其结果不宜明由于生物等效性试验所受的随时误差因素

43、较多，其结果不宜采用假设检验进行判别。采用假设检验进行判别。1982 1982年年GibaldiGibaldi和和PerrierPerrier研究了用平均置信区间来判定生研究了用平均置信区间来判定生物等效性的方法。即供试制剂的生物等效性表征参数物等效性的方法。即供试制剂的生物等效性表征参数F F值、值、AUCAUC或或CpCp在信度为在信度为0.050.05的平均置信区间落在标准制剂生物等效性表的平均置信区间落在标准制剂生物等效性表征参数征参数F F值、值、CpCp或或AUCAUC的的20%20%的范围内，则表明供试制剂和标准的范围内，则表明供试制剂和标准制剂的生物等效性没有明显差异（制剂的生

44、物等效性没有明显差异（P0.05P0.05）。）。第27页/共41页 19871987年年SchuirmannSchuirmann继继续续指指出出在在上上述述判判别别方方法法中中，以以达达到到峰峰浓浓度度的的时时间间tptp来来进进行行判判定定没没有有实实用用价价值值，并并且且证证明明了了表表征征生生物物等等效效性性的的药药物物动动力力学学参参数数AUCAUC，CpCp在在进进行行统统计计处处理理时时应应该该进进行行对对数数转转换换以以AUCAUCt t/AUC/AUCs s的的比比值值进进行行判判别别时时（对对数数转转换换后后），其其置置信信概概率率为为95%95%的的置置信信区区间间应应在

45、在0.80-1.250.80-1.25范范围围之之内内，才才认认为两种制剂是生物等效的。为两种制剂是生物等效的。Schuirmann还还强强调调对对于于安安全全范范围围（Margin of safety）较较窄窄的的药药物物，相相对对生生物物利利用用度度AUCt/AUCs的的95%置置信信概概率率的的置置信信区区间间应应在在0.9-1.10（0.90-1.11对对数数转转换换后后）之之间，则可判断两种制剂具有相同的生物等效性。间，则可判断两种制剂具有相同的生物等效性。第28页/共41页（三）生物等效性试验结果统计分析举例：（三）生物等效性试验结果统计分析举例：某某药药物物的的法法定定片片剂剂（

46、标标准准片片剂剂）与与供供试试片片制制以以50mg/kg50mg/kg的的剂剂量量给给动动物物口口服服后后（交交叉叉试试验验），测测得得药药时时曲曲线线下下面面积积AUCAUCs s（标标准准制制剂剂）、AUCtAUCt1 1（供供试试制制剂剂1 1）AUCAUCt2t2（供供试试试试剂剂2 2）以以及及峰峰值值血血药药浓浓度度CpCps s（标标准准制制剂剂）、CpCpt1t1（供供试试制制剂剂1 1）、CpCpt2t2（供试制剂（供试制剂2 2）的数据如下：）的数据如下：第29页/共41页AUCAUCt1t1(g(gmlml-1-1h)h)225.9225.9235.4235.4243.2

47、243.2205.1205.1224.8224.8235.4235.4236.7236.7232.2232.2AUCAUCt2t2(g(gmlml-1-1h)h)206.8206.8220.4220.4215.7215.7190.3190.3205.6205.6208.3208.3204.2204.2220.0220.0AUCAUCS S(g(gmlml-1-1h)h)243.9243.9256.1256.1256.2256.2215.2215.2243.1243.1263.2263.2275.7275.7254.2254.2CpCpt1t1(g(gmlml-1-1)5.75.76.86.85

48、.05.06.26.26.86.87.17.18.08.06.56.5CpCpt2t2(g(gmlml-1-1)4.84.85.25.25.45.46.06.06.26.27.27.28.18.16.86.8CpCptsts(g(gmlml-1-1)6.26.27.27.25.45.46.66.67.37.37.57.58.48.46.96.9第30页/共41页试对供试制剂试对供试制剂1 1和供试制剂和供试制剂2 2的生物等效性进行评价。的生物等效性进行评价。从从结结果果表表中中可可以以计计算算出出供供试试制制剂剂1 1的的绝绝对对生生物物利利用用度度的的均均值值 ，标标准准差差S SF F=

49、0.03=0.03，t t0.05 0.05（df=7df=7）=2.365=2.365，则则绝绝对对生生物物利利用用度度置置信信概概率率为为95%95%的的置置信信区区间间为为0.89-0.950.89-0.95，其上限和下限均在，其上限和下限均在0.80-1.200.80-1.20范围之内。范围之内。第31页/共41页 同同理理从从结结果果中中可可以以计计算算出出供供试试制制剂剂1 1的的峰峰时时血血药药浓浓度度的的均均值，值，95%95%的置信区间为的置信区间为 6.52(5.70-7.34)6.52(5.70-7.34)，标标准准制制剂剂的的峰峰值值血血药药浓浓度度均均值值 ，为为5.

50、55-8.335.55-8.33，95%95%置置信信区区间间（5.70-7.345.70-7.34）上上下下限限都都落在落在 范围之内。范围之内。统统计计结结果果表表明明供供试试制制剂剂1 1与与标标准准制制剂剂具具有有相相同同的的生生物物等等效效性（性（P0.05P0.05）。）。第32页/共41页 从从结结果果表表中中可可以以计计算算出出供供试试制制剂剂2 2的的绝绝对对生生物物利利用用度度的的均均值值 ，95%95%的的置置信信区区间间为为0.77-0.880.77-0.88，下下限限超超出出了了0.80-1.200.80-1.20范范围围，说说明明供供试试制制剂剂2 2的的生生物物等