药用高分子高分子材料.pptx

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1、会计学1药用高分子高分子材料药用高分子高分子材料第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）用作稀释剂和吸收剂的材料有：微晶纤维素、粉状用作稀释剂和吸收剂的材料有：微晶纤维素、粉状纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖等，所用的稀纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖等，所用的稀释剂也可同时起到粘合剂的作用。释剂也可同时起到粘合剂的作用。液体制剂或半固体制剂中常需要加入高分子材料，液体制剂或半固体制剂中常需要加入高分子材料，作为共

2、溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分作为共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂、皮肤保护剂等，属于这类的高分子材料散剂、增溶剂、皮肤保护剂等，属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、有纤维素的酯及醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等。聚维酮等。第1页/共54页第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）1 1、填充剂水分对片剂质量的影响、填充剂水分对片剂质量的影响 水分

3、是影响药物稳定性的一个重要因素，因此药用生水分是影响药物稳定性的一个重要因素，因此药用生物材料的吸湿性和吸湿程度在制片时必须加以考虑。物材料的吸湿性和吸湿程度在制片时必须加以考虑。填充剂中的水分以两种形式存在：一种是结合水（类填充剂中的水分以两种形式存在：一种是结合水（类似于结晶水）；另一种是非结合水。结合水紧密结合在分似于结晶水）；另一种是非结合水。结合水紧密结合在分子中，不易释放出来，而非结合水往往随着周围的湿度和子中，不易释放出来，而非结合水往往随着周围的湿度和温度的变化而变化。温度的变化而变化。因此，凡有紧密结合水而又不易吸湿的药用高分子辅因此，凡有紧密结合水而又不易吸湿的药用高分子辅

4、料生物材料，往往较其他无水药用生物材料具有更大的优料生物材料，往往较其他无水药用生物材料具有更大的优越性。越性。第2页/共54页第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）一、充填材料（稀释剂、润滑剂、吸收剂）2 2、填充剂对片剂硬度和崩解时限的影响、填充剂对片剂硬度和崩解时限的影响 有些填充剂在压片时对压力的变化非常敏感，往往导有些填充剂在压片时对压力的变化非常敏感，往往导致片剂的硬度、崩解时限的变化。当两种或两种以上的填致片剂的硬度、崩解时限的变化。当两种或两

5、种以上的填充剂混合使用时，压制成的片剂其崩解时限和硬度的变化充剂混合使用时，压制成的片剂其崩解时限和硬度的变化可介于每种药用生物材料单独应用之间，因此适当的选择可介于每种药用生物材料单独应用之间，因此适当的选择可减少片剂质量的变化。可减少片剂质量的变化。第3页/共54页第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用二、粘合性与粘附材料二、粘合性与粘附材料 为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通为了解决原料药粉压缩性差、自身难成片的问题，通常需要加入具有粘合性能的高分子材料，即粘合剂。常需要加入具

6、有粘合性能的高分子材料，即粘合剂。作为粘合剂的高分子材料有：淀粉、预胶化淀粉、羧作为粘合剂的高分子材料有：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素钠、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、西黄耆胶、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海羟丙甲基纤维素、西黄耆胶、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海藻酸、卡波沫、糊精、瓜尔胶等。藻酸、卡波沫、糊精、瓜尔胶等。一般是采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与一般是采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片。药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片。粘合剂的用量要限制在较低范围，以防止过粘而阻止粘合剂的

7、用量要限制在较低范围，以防止过粘而阻止药片崩解。药片崩解。第4页/共54页第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用三、崩解性材三、崩解性材料料 崩解剂是指促使片剂在胃肠道中迅速裂解成细小颗粒崩解剂是指促使片剂在胃肠道中迅速裂解成细小颗粒的药用生物材料。由于片剂是经高压下压制而成的，因此的药用生物材料。由于片剂是经高压下压制而成的，因此孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解剂是药孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解剂是药物溶出的第一步，所以崩解时限为检查片剂质量的主要内物溶出的第一步，

8、所以崩解时限为检查片剂质量的主要内容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。第5页/共54页第三节第三节第三节第三节 高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用三、崩解性材三、崩解性材料料 崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并达到有

9、效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药达到有效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药用材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、用材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，其使用方法也不一样。其使用方法也不一样。第6页/共54页三、崩解性材三、崩解性材料料 （1）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成时能保持压）毛细管作用：崩解剂在片剂中形成时能保持压制片的空隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置制片的空隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管

10、进入片剂内部，使整个片于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。多数片剂的崩解剂属于这一类型。淀粉及剂润湿而瓦解。多数片剂的崩解剂属于这一类型。淀粉及其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。其衍生物、纤维素衍生物属于此类崩解剂。（2）产气作用：由于化学反应而产生其体的崩解剂。）产气作用：由于化学反应而产生其体的崩解剂。产生气体的崩解剂一般为某些有机酸与碳酸盐，主要用于产生气体的崩解剂一般为某些有机酸与碳酸盐，主要用于需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片、泡沫片等。需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片、泡沫片等。该片剂投入水后，产生二氧化碳，促使片剂迅速崩解。该片剂投入水

11、后，产生二氧化碳，促使片剂迅速崩解。1 1、崩解剂的作用机、崩解剂的作用机理理第7页/共54页三、崩解性材三、崩解性材料料 （3）膨胀作用：有些崩解剂除了具有毛细管作用外，）膨胀作用：有些崩解剂除了具有毛细管作用外，还能遇水膨胀，如纤维素衍生物、海藻酸盐类、琼脂、明还能遇水膨胀，如纤维素衍生物、海藻酸盐类、琼脂、明胶粉等。此类崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦胶粉等。此类崩解剂自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。这种膨胀作用还包括由润湿热所引起的解片剂的结合力。这种膨胀作用还包括由润湿热所引起的片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。但这类崩解剂片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩

12、解。但这类崩解剂又能在水中形成粘性溶液，反而阻碍了片剂的继续崩解，又能在水中形成粘性溶液，反而阻碍了片剂的继续崩解，故近年来较少使用。故近年来较少使用。（4）酶解作用：某些酶对片剂中的一些药用生物材）酶解作用：某些酶对片剂中的一些药用生物材料有作用，将它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩料有作用，将它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解。解。1 1、崩解剂的作用机、崩解剂的作用机理理第8页/共54页三、崩解性材三、崩解性材料料 崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。这类材料有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、这类材料有交联羧甲基纤

13、维素钠、微晶纤维素、海藻酸、明胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等。明胶、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等。2 2、常用崩解剂的种、常用崩解剂的种类类第9页/共54页三、崩解性材三、崩解性材料料 （1）内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的）内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部。在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩崩解将发生在颗粒内部。在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩解的作用，一旦遇湿，便迅速崩解。解的作用，一旦遇湿，便迅速崩解。（2）外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗）外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗粒之间，一旦遇湿，便迅速崩解。由于颗粒内

14、无崩解剂，粒之间，一旦遇湿，便迅速崩解。由于颗粒内无崩解剂，小颗粒就不易破碎，溶出度就很差。小颗粒就不易破碎，溶出度就很差。（3）内外混合加法：将崩解剂分成两个部分。一部）内外混合加法：将崩解剂分成两个部分。一部分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法）分含在颗粒中（内加法），另一部分加在颗粒中（外加法），这样就集中了两种方法的优点，可使片剂的崩解既发生，这样就集中了两种方法的优点，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。3 3、崩解剂的加入方、崩解剂的加入方法法第10页/共54页四、（包衣）膜材料四

15、、（包衣）膜材料 膜剂是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加膜剂是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的工制成的1mm以下厚度的薄膜状制剂，用于内服或外用。以下厚度的薄膜状制剂，用于内服或外用。膜剂成膜材料的选择需要考虑成膜的拉伸强度、柔软膜剂成膜材料的选择需要考虑成膜的拉伸强度、柔软性、吸湿性和水溶性，可选择天然和合成的高分子。性、吸湿性和水溶性，可选择天然和合成的高分子。1 1、膜剂中应用的高分子材料、膜剂中应用的高分子材料第11页/共54页四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 天然高分子成膜材料有明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、天然高分子成膜材料有明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海

16、藻酸及其盐、玉米朊、淀粉、糊精及白天胶等，这类天海藻酸及其盐、玉米朊、淀粉、糊精及白天胶等，这类天然材料用于膜剂中时需要加入防腐剂，以防止微生物的滋然材料用于膜剂中时需要加入防腐剂，以防止微生物的滋长；合成或半合成的成膜材料有纤维素衍生物、卡波沫、长；合成或半合成的成膜材料有纤维素衍生物、卡波沫、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯胺醋酸乙烯共聚物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙烯胺类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯类、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯醇等，其中聚乙烯醇以其良好的性质而被认为是最好的成醇等，其中聚乙烯醇以其良好的性质而被认为是最好的成

17、膜材料，得到了大量的应用。膜材料，得到了大量的应用。1 1、膜剂中应用的高分子材料、膜剂中应用的高分子材料第12页/共54页四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 片剂包衣是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子片剂包衣是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子材料。对药片起到防止水分、空气、潮气的浸入，掩盖片材料。对药片起到防止水分、空气、潮气的浸入，掩盖片芯药物特有气味的外溢等作用。与糖衣相比具有生产周期芯药物特有气味的外溢等作用。与糖衣相比具有生产周期短、效率高、片重增加小、包衣过程可实行自动化、对崩短、效率高、片重增加小、包衣过程可实行自动化、对崩解的影响小等特点。近年来已广泛应用于片剂、丸剂

18、、颗解的影响小等特点。近年来已广泛应用于片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型中，以提高制剂质量，拓宽医疗用途。粒剂、胶囊剂等剂型中，以提高制剂质量，拓宽医疗用途。2 2、包衣材、包衣材料料第13页/共54页四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 根据高分子衣料的性质，可制成胃溶、肠溶及缓释、根据高分子衣料的性质，可制成胃溶、肠溶及缓释、控释制剂。胃溶衣片是指在胃液中溶解或崩解的片剂，肠控释制剂。胃溶衣片是指在胃液中溶解或崩解的片剂，肠溶衣片是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣溶衣片是指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣片剂。采用肠溶衣的目的主要是：片剂。采用肠溶衣的目的主要是：（1）保

19、护遇胃液能起化学反应，变质失效的药物；）保护遇胃液能起化学反应，变质失效的药物；（2）避免药物对胃粘膜产生的较强刺激性；）避免药物对胃粘膜产生的较强刺激性；（3）使药物在肠道内起作用，在进入肠道前不被胃液破）使药物在肠道内起作用，在进入肠道前不被胃液破坏或稀释；坏或稀释；（4）促进药物在肠道吸收或在肠道保持较长的时间以延）促进药物在肠道吸收或在肠道保持较长的时间以延长其作用。长其作用。2 2、包衣材、包衣材料料第14页/共54页四、（包衣）膜材料四、（包衣）膜材料 常用的包衣材料有：常用的包衣材料有：（1）纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，）纤维素衍生物包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素

20、，乙基纤维素，醋酸纤维素钛酸酯乙基纤维素，醋酸纤维素钛酸酯（2）聚乙二醇；）聚乙二醇；（3）聚维酮）聚维酮（4）丙烯酸树脂类）丙烯酸树脂类（5）其他薄膜衣材料）其他薄膜衣材料2 2、包衣材、包衣材料料第15页/共54页五、保湿型材料五、保湿型材料 分为两类：一类是疏水性的油类，如二甲基硅油、凡分为两类：一类是疏水性的油类，如二甲基硅油、凡士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。另士林等，常用来制备保护性乳膏防止皮肤水分的蒸发。另一类是亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝一类是亲水性的物质，能够吸收较大量的水，用来制备凝胶剂，软膏及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的胶剂，软膏

21、及霜剂，保证制剂呈半固体状态并含有大量的水分。水分。第16页/共54页五、保湿型材料五、保湿型材料 用来制备凝胶剂的主要是水溶性基质，有天然产物琼用来制备凝胶剂的主要是水溶性基质，有天然产物琼脂、黄原胶、海藻酸、果胶等；纤维素类的衍生物，如甲脂、黄原胶、海藻酸、果胶等；纤维素类的衍生物，如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素等；合成的聚合基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素等；合成的聚合物有卡波沫、聚丙烯酸水凝胶、泊洛沙姆等。物有卡波沫、聚丙烯酸水凝胶、泊洛沙姆等。软膏剂及霜剂中的水性保湿材料有羊毛脂、胆固醇、软膏剂及霜剂中的水性保湿材料有羊毛脂、胆固醇、低分子量聚乙二醇（平均分子量在低分子

22、量聚乙二醇（平均分子量在200700之间）、聚氧之间）、聚氧乙烯山梨醇等。乙烯山梨醇等。第17页/共54页六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 （1）共价交联的温敏水凝胶）共价交联的温敏水凝胶 （2）热可逆性水凝胶）热可逆性水凝胶 （3）新型）新型“智能智能”共聚物共聚物 （一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料1、温度敏感性水凝胶、温度敏感性水凝胶第18页/共54页六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 一般来说，具有一般来说，具有pH值相应性的水凝胶都是含有酸性值相应性的水凝胶都是含有酸性或碱性侧基的大分子网络，即聚电解质水凝胶。随着介质或

23、碱性侧基的大分子网络，即聚电解质水凝胶。随着介质pH值、离子强度的改变，酸、碱基团发生电离，导致网络值、离子强度的改变，酸、碱基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变化。形成碱性敏感水凝胶（阴离子型水凝胶）的大分子的形成碱性敏感水凝胶（阴离子型水凝胶）的大分子的分子侧链上含有在碱性介质中能够解离的基团，如羧基，分子侧链上含有在碱性介质中能够解离的基团，如羧基，常用的是丙烯酸类聚合物；酸性敏感水凝胶（阳离子型水常用的是丙烯酸类聚合物；酸性敏感水凝胶（阳离子型水凝胶）则是由含有碱性基团的大分子形成的，常用的是含凝胶）

24、则是由含有碱性基团的大分子形成的，常用的是含有氨基的聚合物，如有氨基的聚合物，如N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯。二甲氨基甲基丙烯酸乙酯。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料2、pH敏感性水凝胶敏感性水凝胶第19页/共54页六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料（1）固定葡萄糖氧化酶的）固定葡萄糖氧化酶的pH敏感膜体系敏感膜体系（2）刀豆球蛋白固定化体系）刀豆球蛋白固定化体系（3）可逆的溶液）可逆的溶液凝胶转变的水凝胶体系凝胶转变的水凝胶体系 （一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料3、葡萄糖敏感水凝胶、葡萄糖敏感水凝胶第20页/共54页六、环境应答

25、性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料对电信号敏感的水凝胶通常是由聚电解质制备的，在外加对电信号敏感的水凝胶通常是由聚电解质制备的，在外加电场作用下产生膨胀或收缩，电信号敏感性与水凝胶是否电场作用下产生膨胀或收缩，电信号敏感性与水凝胶是否与电极接触及体系是否有电解质存在有关。电场驱动的药与电极接触及体系是否有电解质存在有关。电场驱动的药物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通物释放体系可根据电场的开关，自动地控制药物释放的通断。断。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料4、电信号敏感水凝胶、电信号敏感水凝胶第21页/共54页六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答

26、性和缓控释性材料（1）温度、）温度、pH敏感水凝胶：用敏感水凝胶：用pH敏感性聚合物的单体与敏感性聚合物的单体与温敏性聚合物单体共聚，可获得温度、温敏性聚合物单体共聚，可获得温度、pH敏感水凝胶。敏感水凝胶。（2）热、光敏感水凝胶：以热响应性异丙基丙烯酰胺和）热、光敏感水凝胶：以热响应性异丙基丙烯酰胺和光敏性分子合成的凝胶具有热、光敏感性能。光敏性分子合成的凝胶具有热、光敏感性能。（3）磁性、热敏水凝胶：在温敏性水凝胶的聚合体系中）磁性、热敏水凝胶：在温敏性水凝胶的聚合体系中加入磁性粒子形成的复合水凝胶则具有磁性、热敏感性。加入磁性粒子形成的复合水凝胶则具有磁性、热敏感性。（4）pH、离子刺激

27、响应水凝胶、离子刺激响应水凝胶（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料5、双重敏感水凝胶、双重敏感水凝胶第22页/共54页六、环境应答性和缓控释性材料六、环境应答性和缓控释性材料 除上述较广应用的环境敏感水凝胶外，人们还开发出除上述较广应用的环境敏感水凝胶外，人们还开发出其他特殊敏感性的水凝胶，如压敏性，特殊离子敏感性、其他特殊敏感性的水凝胶，如压敏性，特殊离子敏感性、抗原敏感性及凝血酶敏感性水凝胶。抗原敏感性及凝血酶敏感性水凝胶。（一）环境应答性高分子材料（一）环境应答性高分子材料6、其他敏感性水凝胶、其他敏感性水凝胶第23页/共54页1 1、缓控释制剂概述、缓控释制剂概述n n

28、缓释制剂缓释制剂n n指用药后能在较长时间内持续指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。目的的制剂。n n系指口服药物在规定释放介质系指口服药物在规定释放介质中，中，按要求缓慢地非恒速释放按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每其与相应的普通制剂比较，每24h24h用药次数应从用药次数应从3 34 4次减少次减少至至1 12 2次的制剂。（中国药典）次的制剂。（中国药典）（二）缓控释性材料（二）缓控释性材料第24页/共54页n n控释制剂控释制剂n n药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律缓慢、缓慢、恒速恒速释放，使机体内药物浓

29、度释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受保持相对恒定，体内释药不受pHpH影响。体外释放符合零级方影响。体外释放符合零级方程。程。n n系指口服药物在规定释放介质系指口服药物在规定释放介质中，中，按要求缓慢地恒速或接近按要求缓慢地恒速或接近恒速释放恒速释放，其与相应的普通制，其与相应的普通制剂比较，每剂比较，每24h24h用药次数应从用药次数应从3 34 4次减少至次减少至1 12 2次的制剂。次的制剂。（中国药典（中国药典）第25页/共54页缓释、控释制剂特点缓释、控释制剂特点（1 1）对对半半衰衰期期短短的的或或需需要要频频繁繁给给药药的的药药物物，可可以以减减少少服服药药次数。

30、次数。（2 2）使使血血药药浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于于降降低低药药物物的的毒副作用。毒副作用。（3 3）可减少用药的总剂量。）可减少用药的总剂量。如如 硝硝苯苯地地平平：每每日日口口服服3 3次次，每每次次剂剂量量10mg10mg，市市售售缓缓释释制制剂剂产产品品有有2020、3030、4040、60mg60mg等品种。等品种。第26页/共54页通常不适宜制成缓、控释制剂的药物通常不适宜制成缓、控释制剂的药物半衰期很短（半衰期很短（半衰期很短（半衰期很短（12424小时）小时）小时）小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期的药物不适合制成缓释、控释制剂。一

31、般半衰期的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为为为为4 46 6小时较适合。小时较适合。小时较适合。小时较适合。一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g1g）不适合。）不适合。）不适合。）不适合。溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位和机体生理条件影响的

32、药物；具有特定吸收部位和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素的药物，如维生素的药物，如维生素的药物，如维生素B B2 2。有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。剂型，则容易产生耐药性。剂型，则容易产生耐药性。剂型，则容易产生耐药性。第27页/共54页2、缓、

33、控释制剂释药原理（一）（一）（一）（一）亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 扩散原理扩散原理扩散原理扩散原理 缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。慢扩散到表面而溶于体液中。慢扩散到表面而溶于体液中。慢扩散到表面而溶于体液中。vv常用的亲

34、水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。第28页/共54页血血药药浓浓度度n n图图图图1 1 缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较时间时间零级控释制剂 缓释制剂 普通制剂 第29页/共54页不溶性不溶性 溶蚀性溶蚀性 水凝胶水

35、凝胶骨架片骨架片 骨架片骨架片 骨架片骨架片 图图2 三种不同骨架片的释药过程示意图三种不同骨架片的释药过程示意图 第30页/共54页（二二）水水不不溶溶性性膜膜材材包包衣衣的的制制剂剂 如乙基纤维素等包制的微囊或如乙基纤维素等包制的微囊或小丸小丸符合符合Ficks第一定律第一定律dM/dt为释放度，为释放度，A为面积，为面积，D为为扩散系数，扩散系数，K为药物在膜与囊为药物在膜与囊心之间的分配系数，心之间的分配系数，L为包衣为包衣层厚度，层厚度，C为膜内外药物的为膜内外药物的浓度差。浓度差。第31页/共54页不溶性膜基质图图图图3 3 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜

36、第32页/共54页2 2包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有部分水溶性聚合物 释药原理释药原理释药原理释药原理：与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的

37、液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释放。放。放。放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或

38、接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。第33页/共54页图图4 4 部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜第34页/共54页（三）水不溶性骨架片（三）水不溶性骨架片n n释放机理：通过骨架中许多弯释放机理：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。弯曲曲的孔道扩散进行的。n n影响释放的主要因素：药物的影响释放的主要因素：药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。和孔的弯曲程度。n n适于水溶性或较易溶于水的药适于水溶性或较易溶于水的药物制备的骨架片。如含聚氯乙物制备的骨架片。如含聚氯

39、乙烯、乙基纤维素等水不溶性聚烯、乙基纤维素等水不溶性聚合物合物。第35页/共54页Q=DSP（2A-SP）t/1/2 Q：单位面积t的释放量，D：扩散系数，P：骨架中的孔隙率，S：药物在释放介质中的溶解度，：骨架中弯曲因素，A为单位体积骨架中药物含量。假设：药物释放时保持伪稳态；AS，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态；药物颗粒比骨架小得多；D恒定。Q Q=k kHHt t1/21/2 第36页/共54页骨架材料骨架材料可溶性可溶性包衣膜包衣膜图图5 5 水不溶性骨架片水不溶性骨架片第37页/共54页第四节第四节第四节第四节 药物通过聚合物的扩散药物通过聚合物的扩散药物通过聚合物的扩散药物通过聚

40、合物的扩散一、药物通过聚合物的传质过程一、药物通过聚合物的传质过程贮库式贮库式骨架式骨架式第38页/共54页药物的扩散过程：药物的扩散过程：药物溶出并进入周围的聚合物或药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙；孔隙；药物分子扩散通过聚合物屏障；药物分子扩散通过聚合物屏障；药物由聚合物解吸附；药物由聚合物解吸附；药物扩散进入体液或介质。药物扩散进入体液或介质。第39页/共54页系统内部的物质在系统内部的物质在浓度梯度浓度梯度化学位梯度化学位梯度应力梯度应力梯度的推动力下，由于质点的热运动而的推动力下，由于质点的热运动而导致定向迁移，从宏观上表现为物导致定向迁移，从宏观上表现为物质的定向输送，此过程叫质的

41、定向输送，此过程叫扩散扩散。扩散的定扩散的定义：义：第40页/共54页 1、流体中的扩散：流体中的扩散：特点：特点：具有很大速率具有很大速率和和完全各向同性完全各向同性 2、固体中的扩散固体中的扩散 特点：特点：具有低扩散速率具有低扩散速率和和各向异性各向异性特点：间隙原子扩散势场示意图间隙原子扩散势场示意图 G第41页/共54页一、一、Fick第一定律第一定律 稳定扩散稳定扩散：扩散质点浓度不随时间变化扩散质点浓度不随时间变化 推动力推动力：浓度梯度浓度梯度描述描述：在扩散过程中，体系内部各处扩散质点的在扩散过程中，体系内部各处扩散质点的浓浓度不随时间变化度不随时间变化，在，在x方向各处方向

42、各处扩散流量相等扩散流量相等。定律含义定律含义：单位时间内通过垂直于扩散方向的单位单位时间内通过垂直于扩散方向的单位面积上扩散的物质数量和浓度梯度成正比。面积上扩散的物质数量和浓度梯度成正比。第42页/共54页J 扩散通量，单位时间通过单位截面的质点数扩散通量，单位时间通过单位截面的质点数(质点数质点数/s.cm2)D 扩散系数，单位浓度梯度的扩散通量扩散系数，单位浓度梯度的扩散通量 (m2/s 或或 cm2/s)C 质点数质点数/cm3“”表示粒子从高浓度向低浓度扩散，即逆浓度梯度方向扩散表示粒子从高浓度向低浓度扩散，即逆浓度梯度方向扩散表达式表达式：第43页/共54页此式表明：此式表明：(

43、1)扩散速率取决于扩散速率取决于 外界条件外界条件 C/x 扩散体系的性质扩散体系的性质 D(2)D是一个很重要的参数是一个很重要的参数:扩散系数不是常数，药物扩散系数不是常数，药物分子的大小、极性、药物在聚合物中的溶解度和聚分子的大小、极性、药物在聚合物中的溶解度和聚合物的结构、温度等因素对扩散系数有很大的影响。合物的结构、温度等因素对扩散系数有很大的影响。第44页/共54页 Fick第一定律给出稳态扩散的药物流量，在非稳第一定律给出稳态扩散的药物流量，在非稳态流动时，可用态流动时，可用Fick第二定律来描述。第二定律来描述。1.药物通过聚合物薄膜的扩散药物通过聚合物薄膜的扩散 在药剂学的实

44、际应用中，药物通过薄膜的扩散常在药剂学的实际应用中，药物通过薄膜的扩散常见的有胶囊壁扩散、聚合物包衣层扩散，药物与聚合见的有胶囊壁扩散、聚合物包衣层扩散，药物与聚合物之间的亲和力、聚合物的结晶度对药物的扩散性影物之间的亲和力、聚合物的结晶度对药物的扩散性影响甚为显著。固体聚合物的晶区是大多数药物分子不响甚为显著。固体聚合物的晶区是大多数药物分子不可穿透的屏障，扩散分子必须绕过它，晶区分子所占可穿透的屏障，扩散分子必须绕过它，晶区分子所占的百分比越大，分子的运动越慢。在无孔固体聚合物的百分比越大，分子的运动越慢。在无孔固体聚合物中扩散，自然是更为困难的过程，需要移动聚合物链中扩散，自然是更为困难

45、的过程，需要移动聚合物链才能使药物分子通过。才能使药物分子通过。第45页/共54页注意注意:扩散扩散 系数、渗透系数、渗透系数的单位系数的单位 对于无孔隙的固体聚合物薄膜来说，由于聚合物两对于无孔隙的固体聚合物薄膜来说，由于聚合物两侧的浓度差很大，在很长的释放时间内，其差值几乎是侧的浓度差很大，在很长的释放时间内，其差值几乎是常数，如果不和常数，如果不和D为常数，将式为常数，将式3-15在膜厚度为在膜厚度为h的范的范围内积分，可得下式：围内积分，可得下式：J=DK/h*C式中：式中：C为薄膜两侧的溶质浓度差，为薄膜两侧的溶质浓度差，mg/cm3；K为溶质分配系数；为溶质分配系数；DK/h为溶质

46、渗透系数为溶质渗透系数(P)，cm/s (常用它来评价药物通过聚合物的渗透性能常用它来评价药物通过聚合物的渗透性能)。K=溶质在聚合物薄膜中的浓度溶质在聚合物薄膜中的浓度/溶质在溶出介质中的浓度溶质在溶出介质中的浓度 由上式可知，由上式可知，D、K值越大，则值越大，则p值越大，故选择聚合物时，值越大，故选择聚合物时，应注意药物与聚合物在热力学上的相容性，否则药物是很难通过应注意药物与聚合物在热力学上的相容性，否则药物是很难通过聚合物薄膜扩散的。上式的意义很明显，药物通过聚合物薄膜的聚合物薄膜扩散的。上式的意义很明显，药物通过聚合物薄膜的释放，应呈零级，因为释放，应呈零级，因为C、D、K和和h皆

47、为常数。皆为常数。第46页/共54页2.药物通过聚合物骨架药物通过聚合物骨架(matrix)的扩散的扩散M=2CsDCot1/2说明药物由聚合物骨架释放量与说明药物由聚合物骨架释放量与t1/2呈线性关系。呈线性关系。第47页/共54页 (二二)非非Fick扩散扩散 由上面的叙述，我们知道，聚合物的结构特性可能影响药物通由上面的叙述，我们知道，聚合物的结构特性可能影响药物通过聚合物的扩散系数，但不会改变扩散机理过聚合物的扩散系数，但不会改变扩散机理(Fick扩散扩散)。聚合物。聚合物的松弛特性，对溶质通过聚合物的扩散机制可产生很大影响：的松弛特性，对溶质通过聚合物的扩散机制可产生很大影响：如如当

48、溶剂当溶剂(水水)穿透一种原本是玻璃态的亲水性聚合物时，聚合穿透一种原本是玻璃态的亲水性聚合物时，聚合物物-水界面可出现一个膨胀层，此时大分子链的松弛可影响药物水界面可出现一个膨胀层，此时大分子链的松弛可影响药物的扩散释放。的扩散释放。如如将一个未溶胀的玻璃态水凝胶聚合物放于可溶胀介质中，将一个未溶胀的玻璃态水凝胶聚合物放于可溶胀介质中，首先溶剂分子渗人聚合物骨架中，玻璃态聚合物开始溶胀，溶胀首先溶剂分子渗人聚合物骨架中，玻璃态聚合物开始溶胀，溶胀部分的聚合物由于玻璃化转变温度的降低部分的聚合物由于玻璃化转变温度的降低(如如Tg低于溶胀介质温低于溶胀介质温度时度时)，转变成高弹态，未溶胀部分仍

49、为玻璃态。这种溶胀行为，转变成高弹态，未溶胀部分仍为玻璃态。这种溶胀行为的特性是具有两个界面：的特性是具有两个界面：一个是处于玻璃态与高弹态之一个是处于玻璃态与高弹态之间的界面，称为溶胀界面，其间的界面，称为溶胀界面，其以速率以速率v向玻璃态区移动向玻璃态区移动另一界面是处于膨胀的高弹态另一界面是处于膨胀的高弹态与溶胀介质与溶胀介质(即溶剂即溶剂)之间的界面，之间的界面，它向外移动它向外移动第48页/共54页 从平面几何角度而言，玻璃态区限制了溶胀只能朝一从平面几何角度而言，玻璃态区限制了溶胀只能朝一个方向进行，即向个方向进行，即向内溶胀内溶胀，这种限制在玻璃态区内产生，这种限制在玻璃态区内产

50、生了一个压缩应力而在高弹态区产生了拉伸张力，了一个压缩应力而在高弹态区产生了拉伸张力，一但这一但这两个溶胀界面会合，玻璃态区将完全消失，聚合两个溶胀界面会合，玻璃态区将完全消失，聚合物将转变成高弹态，物将转变成高弹态，此时溶胀限制因素消失，溶胀则此时溶胀限制因素消失，溶胀则向三维方向进行。向三维方向进行。如载有药物的玻璃态聚合物与水溶液相接触时，由于如载有药物的玻璃态聚合物与水溶液相接触时，由于溶胀作用，分散于聚合物中的药物开始向外扩散出来，溶胀作用，分散于聚合物中的药物开始向外扩散出来，因此药物的释放同时有因此药物的释放同时有两个速度过程两个速度过程：水扩散进人聚：水扩散进人聚合物过程和链的