药化023抗精神病药.pptx

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1、会计学1药化药化023抗精神病药抗精神病药抗精神失常药抗精神失常药 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药 第1页/共45页抗精神病药抗精神病药n n又称抗精神分裂症药又称抗精神分裂症药 n n能在不影响意识清醒的条件下能在不影响意识清醒的条件下n n控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状n n激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 具有不同程度的具有不同程度的镇静作用镇静作用 长期应用一般不产生长期应用一般不产生成瘾性成瘾性第2页/共45页作用机制作用机制n n目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴多巴胺

2、（胺（DADA）过多有关。过多有关。本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。第3页/共45页55化学结构分类化学结构分类n n吩噻嗪类 n n噻吨类（硫杂蒽类）n n丁酰苯类 n n二苯并二氮卓类n n其他类 第4页/共45页一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 n n典型药物n n同类药物n n构效关系第5页/共45页（一）典型药物（一）典型药物盐酸氯丙嗪（盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorpromazine Hydrochloride第6页/共45页1 1、结构和命名、结构和命名 n nN N，N-N-二甲基二

3、甲基-2-2-氯氯-10-10H H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐n n2-Chloro-N,N-dimethyl-102-Chloro-N,N-dimethyl-10H H-henothazine-10-propanamine-henothazine-10-propanamine第7页/共45页结构特点结构特点结构特点结构特点n n母环为吩噻嗪的基本结构母环为吩噻嗪的基本结构三环结构三环结构两两个个苯苯环环，联联结结一一个个含含硫硫和和氮氮原原子子的的环（噻嗪环）环（噻嗪环）第8页/共45页2.发现和发展发现和发展盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）第9页

4、/共45页合成分析合成分析第10页/共45页3 3、合成路线、合成路线第11页/共45页13Ullmann反应反应n n卤代芳香族化合物与卤代芳香族化合物与CuCu共热生成联芳类化共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（合物的反应称乌尔曼反应（UllmannUllmann）。）。n n 乌尔曼缩合反应乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉卤代芳烃在铜粉(或氯化或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺

5、外，其他的亲核有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。用本法由芳胺制备高一级的芳胺。第12页/共45页4 4、理化性质、理化性质n n氧化反应n n鉴别反应第13页/共45页1 1）氧化反应）氧化反应n n有有苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易被氧化母环，易被氧化注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的重的光化毒反应光化毒反应 第14页/共45页光化毒反应光化毒反应第15页/共45页用抗氧剂用抗氧剂n n注

6、射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色n n对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等等n n宜在宜在COCO2 2，或，或N N2 2流下灌装（避免流下灌装（避免O O2 2）第16页/共45页2 2）鉴别反应）鉴别反应n na,a,本品水溶液遇氧化剂时本品水溶液遇氧化剂时氧化氧化变色变色 n n加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式后可能形成自由基或醌式结构而显结构而显红色红色（吩噻嗪类化合物的共有反应）（吩噻嗪类化合物的共有反应）n nb,b,与与三氯化铁三氯化铁试液作用显稳定的红色试液作用显稳定的红色 第17页/共45页5 5、

7、体内代谢、体内代谢硫原子氧化硫原子氧化苯核羟化苯核羟化去去N-N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化第18页/共45页6 6、作用、作用n n多方面的药理作用n n治疗精神分裂症和狂躁症n n亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 第19页/共45页-SCH3NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(T

8、rifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH7、其他同类药物第20页/共45页氟奋乃静的长效药物氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者供肌注的长效药物，特

9、别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者可保持药效可保持药效1-2周周可保持药效可保持药效2-3周周第21页/共45页（三）构效关系（三）构效关系ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠（X-X-X-X-线衍射结构测定）线衍射结构测定）线衍射结构测定）线衍射结构测定）Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象第22页/共45页2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用n n引起分子的不对称n n抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征n n侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯

10、核 n n失去氯原子则无抗精神病作用第23页/共45页ChlorpromazineChlorpromazine类的构效关系类的构效关系第24页/共45页-SCH3NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazin

11、e)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物第25页/共45页271 1、取代基：、取代基：1 1，3 3，4 4位取代活性降低，位取代活性降低，2 2，1010位取代对活性影响较大位取代对活性影响较大n n（1 1）2 2位吸电子基位吸电子基n n（2 2）2 2位乙酰取代，降低毒性和副作用位乙酰取代，降低毒性和副作用n n（3 3）2 2位引入含位引入含S S取代基，镇静作用增强，锥取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强体外系反应增强n n（4 4）1010位取代，母核与碱性氨基相隔

12、位取代，母核与碱性氨基相隔3 3个碳原个碳原子，碱性氨基为叔胺，子，碱性氨基为叔胺，n n2 2、母核的改变、母核的改变第26页/共45页氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixenen n泰尔登泰尔登二、噻吨类（硫杂蒽类）二、噻吨类（硫杂蒽类）第27页/共45页1 1 1 1、结构特点、结构特点、结构特点、结构特点n n双键 n n存在顺式和反式存在顺式和反式 反式（反式（E E）：侧链与）：侧链与2 2位取代不在同侧位取代不在同侧顺式（顺式（Z Z）：）：侧链与侧链与2 2位取代在同侧位取代在同侧；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致顺式异构体能与多巴胺分子部

13、分重叠所致第28页/共45页2 2 2 2、作用、作用、作用、作用n n与Chlorpromazine相似 n n临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。第29页/共45页3 3 3 3、结构改造、结构改造、结构改造、结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇珠氯噻醇（奋乃静）（奋乃静）氟哌噻吨氟哌噻吨（氟奋乃静）（氟奋乃静）第30页/共45页哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用减弱，中枢抑制作镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性用加强，

14、无吗啡样成瘾性三、丁酰苯类丙酰苯类丁酰苯类第31页/共45页氟哌啶醇（氟哌啶醇（氟哌啶醇（氟哌啶醇（HaloperidolHaloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。1、与吩噻嗪类相似的结构。2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。第32页/共45页34其他同类药物其他同类药物其他同类药物其他同类药物药物名称药物名称R匹莫齐特匹莫齐特pimozide 氟斯必林氟斯必林fluspirilene 五氟利多五氟利多penfluridol用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰

15、基-二苯丁基哌啶类第33页/共45页五、二苯并二氮卓类五、二苯并二氮卓类五、二苯并二氮卓类五、二苯并二氮卓类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓类X=O 二苯并氧氮卓类X=S 二苯并硫氮杂卓类第34页/共45页3636氯氮平氯氮平Clozapinen n属二苯并二氮卓类抗精神病药 n n三环母核不在同一平面 n n使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限第35页/共45页3737作用作用n n广谱抗精神病药，作用强 n n临床用以治疗多种类型精神分裂症n n锥体外系反应轻锥体外系反应轻 n n对其他药物

16、治疗无效的病人也可能有效对其他药物治疗无效的病人也可能有效第36页/共45页3838作用靶点作用靶点n n可以增高多巴胺的更新率n n同于其他抗精神病药同于其他抗精神病药 n n但阻断多巴胺受体的作用弱 第37页/共45页3939治疗毒性治疗毒性n n在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中n n产生硫醚类代谢物n n从而产生毒性 第38页/共45页4040药物代谢药物代谢n n口服吸收好，肝脏首过代谢 n n生物利用度50%n n 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢（图2-20）n n代谢产物主要从尿、粪便中排出n n仅5%以原药排出第39页/共45页4141clozapine结构改造

17、后的结构改造后的药物药物名称名称取代基取代基XRR1R2氯氮平氯氮平clozapine 洛沙平洛沙平loxapine 阿莫沙平阿莫沙平amoxapine 氯噻平氯噻平clothiapine第40页/共45页4242构效关系构效关系n n集中在2，5，8位 的 取代n n得到一系列常用 药物 第41页/共45页4343研究目标研究目标n n分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 n nClozapineClozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 第42页/共45页4444非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培利培酮奥氮平奥氮平第43页/共45页主要内容主要内容1、盐酸氯丙嗪的盐酸氯丙嗪的结构、性质、结构、性质、作用、作用、合合成成2 2、了解吩噻嗪类结构改造及构效、了解吩噻嗪类结构改造及构效2 2、泰尔登的、泰尔登的结构特点结构特点3 3、了解其他药物、了解其他药物第44页/共45页