药物动力学在新药研发中作用.pptx

《药物动力学在新药研发中作用.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物动力学在新药研发中作用.pptx（67页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、会计学1药物动力学在新药研发中作用药物动力学在新药研发中作用n n药物研究技术指导原则药物研究技术指导原则n n化学药物非临床药代动力学研化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则究技术指导原则第1页/共67页一一 临床临床前前药物动力学基药物动力学基本要求本要求 n n试验药品试验药品试验药品试验药品质量稳定、与药效学和毒理学研究质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试验药品一致所用试验药品一致n n实验动物实验动物实验动物实验动物n n给药途径和给药剂量给药途径和给药剂量给药途径和给药剂量给药途径和给药剂量n n取样时间点安排取样时间点安排取样时间点安排取样时间点安排n n药时曲线数据处理药时曲

2、线数据处理药时曲线数据处理药时曲线数据处理第2页/共67页动物选择与注意事项动物选择与注意事项 n n必必须须采采用用成成年年、健健康康动动物物。常常用用动动物物为为大大鼠鼠、小小鼠鼠、兔兔、豚豚鼠鼠,狗狗等。等。n n首首选选动动物物与与性性别别尽尽量量与与药药效效学学或毒理学研究所用动物一致。或毒理学研究所用动物一致。n n尽量在尽量在清醒状态清醒状态下进行。下进行。n n动动物物进进实实验验室室应应饲饲养养3 35 5 d d再再开开始实验。始实验。第3页/共67页动物选择与注意事项动物选择与注意事项 n n必必须须采采用用成成年年、健健康康动动物物。常常用用动动物物为为大大鼠鼠、小小鼠

3、鼠、兔兔、豚豚鼠鼠,狗狗等。等。n n首首选选动动物物与与性性别别尽尽量量与与药药效效学学或毒理学研究所用动物一致。或毒理学研究所用动物一致。n n尽量在尽量在清醒状态清醒状态下进行。下进行。n n动动物物进进实实验验室室应应饲饲养养3 35 5 d d再再开开始实验。始实验。第4页/共67页给药途径给药途径n n给给药药途途径径要要要要选选选选择择择择拟拟拟拟在在在在临临临临床床床床上上上上用用用用的的的的途径途径途径途径(如有特殊情况如有特殊情况如有特殊情况如有特殊情况,要加以说明）要加以说明）要加以说明）要加以说明）第5页/共67页给药剂量给药剂量n n高剂量：接近最大耐受剂量高剂量：接

4、近最大耐受剂量高剂量：接近最大耐受剂量高剂量：接近最大耐受剂量n n中中中中、小小小小剂剂剂剂量量量量：动动动动物物物物有有有有效效效效剂剂剂剂量量量量的的的的上上上上、下下下下限限限限考察药代过程是否线性考察药代过程是否线性考察药代过程是否线性考察药代过程是否线性解释药效和毒性解释药效和毒性解释药效和毒性解释药效和毒性 第6页/共67页二二二二 临床前药物动力学研究具体研究项目临床前药物动力学研究具体研究项目临床前药物动力学研究具体研究项目临床前药物动力学研究具体研究项目n n血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线n n吸收吸收单次、多次给药n n分布分布n n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n n

5、药物生物转化药物生物转化n n药物排泄药物排泄n n对药物代谢酶活性对药物代谢酶活性的影响的影响第7页/共67页血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.剂剂量量的的选选择择：在在有有效效安安全全范范围围内内，要选择三种剂量要选择三种剂量2.2.给给药药后后取取血血时时间间应应注注意意到到下下列列三三个个相相的的时时间间点点分分布布,先先做做预预试试,摸摸索索各各自自范范围围。334 血血管管外外给给药药,吸收相、平衡相和消除相。吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于实验观察期不小于3 3个半衰期个半衰期3.3.口口服服给给药药,一一般般在在给给药药前前禁禁食食12 12 h h。研研究究口口服

6、服给给药药,不不宜宜选选用用兔兔和和反刍动物如羊反刍动物如羊等。等。4.4.最最好好从从同同一一动动物物多多次次采采样样,尽尽量量避免用多只动物合并样品。避免用多只动物合并样品。第8页/共67页第9页/共67页药时曲线及数据处理药时曲线及数据处理n n1.1.要要提提出出描描述述血血-药药时时程程的的数数学学表表达达式式,并并确确定定其其参参数数,对对线线性性房室模型房室模型,一般要提供一般要提供:n n静静 脉脉 注注 射射:T:T1/21/2、k k、V V、ClCl、AUC.AUC.n n血血管管外外给给药药:k:ka a、T Tmaxmax 、C Cmaxmax、T Tl/2l/2、A

7、UCAUC、n n非非线线性性过过程程:常常以以Michaelis-Michaelis-MentenMenten式表达式表达,要提供要提供VmVm及及kmkm值。值。n n2.2.如如用用电电子子计计算算机机处处理理数数据据,应应指出所用程序名称。指出所用程序名称。第10页/共67页实验报告材料实验报告材料n n1.1.每每只只动动物物、每每个个时时间间点点的的原始数据、均值及标准差。原始数据、均值及标准差。n n2.2.比较曲线拟合计算值与观比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。测值的符合程度。第11页/共67页药物的分布药物的分布n n选选用用大大鼠鼠或或小小鼠鼠做做分分布布试试验验较较为

8、为方便。方便。n n选选择择一一个个剂剂量量(一一般般为为治治疗疗剂剂量量)后后,、至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、体体脂脂、骨骨髓髓肌肌等等组组织织的的分分布布。特特别别注注意意药药物物在在靶靶器器官官/靶靶组组织织(包括药效学与毒理学包括药效学与毒理学)的分布。的分布。n n取样的代表性。取样的代表性。n n以以药药-时时曲曲线线作作参参考考,选选2-32-3个个时时间间点点分分别别代代表表分分布布相相(或或吸吸收收相相)、平平衡衡相相和和消消除除相相的的药药物物(分分布布消消除除相相组组织织分分布布必必须须包包括括在在内内)。每

9、每个个时时间间点点的的组组织织,必必须须有有至至少少5 5只动物的数据只动物的数据。第12页/共67页药物的分布药物的分布n n拟拟拟拟通通通通过过过过改改改改进进进进剂剂剂剂型型型型而而而而增增增增加加加加组组组组织织织织分分分分布布布布的的的的药药药药物物物物，应应应应该该该该提提提提供供供供改改改改进进进进剂剂剂剂型型型型与与与与原原原原剂剂剂剂型型型型比比比比较较较较的的的的组组组组织织织织分分分分布布布布研研研研究究究究，以以以以支支支支持其立题依据。持其立题依据。持其立题依据。持其立题依据。第13页/共67页药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合n n研研研研究究究究药药药药物物

10、物物与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合的的的的方方方方法法法法很很很很多多多多,如如如如平平平平衡衡衡衡透透透透析析析析法法法法、超超超超滤滤滤滤法法法法、超超超超速速速速离离离离心心心心法法法法、凝胶过滤法凝胶过滤法凝胶过滤法凝胶过滤法等等等等n n其其其其中中中中以以以以平平平平衡衡衡衡透透透透析析析析法法法法最最最最简简简简单单单单、经经经经济济济济,但但但但较较较较费费费费时时时时,一一一一般般般般约约约约需需需需24 24 24 24 h h h h方方方方达达达达平平平平衡衡衡衡,最最最最好好好好置冷室进行置冷室进行置冷室进行置冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。

11、以免药物或蛋白质破坏。以免药物或蛋白质破坏。以免药物或蛋白质破坏。第14页/共67页血浆蛋白结合的百分数计算血浆蛋白结合的百分数计算n n如如按按各各种种透透析析法法进进行行实实验验,应应按按下下式式计计算算药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的百百分数。分数。n n结结合合百百分分数数=1-=1-（滤滤出出液液(自自由由形形)浓度浓度/总浓度）总浓度）100100第15页/共67页注意事项注意事项n n(1)(1)药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合程程度度受受很很多多因因素素影影响响,如如血血浆浆pHpH、血血浆浆浓浓度度、药药物物浓浓度度等等。血血浆浆pHpH应应固固定定为为7.4,7

12、.4,至至少少选选择择三三个个血血药药浓浓度度(包括有效浓度在内包括有效浓度在内)进行实验。进行实验。n n(2)(2)必必须须证证明明药药物物与与半半透透膜膜本本身身有有无结合无结合,应做对照予以校正。应做对照予以校正。n n(3)(3)可可被被血血浆浆转转化化的的药药物物,要要加加少少量酶抑制剂量酶抑制剂,以终止其转化。以终止其转化。n n(4)(4)建议进行比较试验建议进行比较试验n n(5)(5)蛋蛋白白结结合合率率高高于于90%90%以以上上的的药药物物，建建议议开开展展体体外外药药物物竞竞争争结结合合试验。试验。第16页/共67页药物的代谢药物的代谢转转转转化化化化类类类类型型型型

13、、代代代代谢谢谢谢途途途途径径径径、代代代代谢谢谢谢物物物物结结结结构构构构及及及及量、代谢酶等量、代谢酶等量、代谢酶等量、代谢酶等对药物代谢酶的影响对药物代谢酶的影响对药物代谢酶的影响对药物代谢酶的影响应应应应观观观观察察察察药药药药物物物物对对对对细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素P450P450P450P450同同同同功功功功酶酶酶酶的的的的诱导或抑制作用诱导或抑制作用诱导或抑制作用诱导或抑制作用应应应应用用用用肝肝肝肝微微微微粒粒粒粒体体体体技技技技术术术术 ，了了了了解解解解代代代代谢谢谢谢相相相相互互互互作用或种族差异。作用或种族差异。作用或种族差异。作用或种族差异。第17页/共67

14、页药物的排泄药物的排泄1.1.尿和粪的药物排泄试验尿和粪的药物排泄试验尿和粪的药物排泄试验尿和粪的药物排泄试验 2.2.2.2.胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄:第18页/共67页1 1 1 1、尿和粪的药物排泄试验、尿和粪的药物排泄试验、尿和粪的药物排泄试验、尿和粪的药物排泄试验n n要将动物放入代谢笼内要将动物放入代谢笼内要将动物放入代谢笼内要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间间隔收集尿给药后不同时间间隔收集尿给药后不同时间间隔收集尿给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积或粪全部样品。记录尿体积或粪全部样品。记录尿体积或粪全部样品。记录尿体积,混匀混匀混匀混匀,取一部分样品取一部

15、分样品取一部分样品取一部分样品,测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集1 1 1 1次次次次,以以以以测定药物经此途径排泄的速度测定药物经此途径排泄的速度测定药物经此途径排泄的速度测定药物经此途径排泄的速度第19页/共67页2 2 2 2、胆汁排泄、胆汁排泄、胆汁排泄、胆汁排泄一一般般用用大大鼠鼠在在麻麻醉醉下下作作胆胆管管插插管管引引流流;待待动动物物清清醒醒后后,以以各各种种途途径径给给药药,并并以以合合适适的的时时间间间间隔隔分分段段收收集集胆胆汁汁,进进行行药药物测定。物测

16、定。第20页/共67页总总总总 结结结结n n通通过过全全面面实实验验观观察察,要要对对该该药药在在动动物物体体内内的的药药代代动动力力学学特特点点做综合性论述。做综合性论述。n n包包括括吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的特特点点,自自尿尿、粪粪、胆胆汁汁的的排排泄泄情情况况,有有无无蛋蛋白白结结合合,结结合合百百分分数数,有有无无蓄蓄积积,在在什什么么器器官官或或组织蓄积组织蓄积,蓄积程度等。蓄积程度等。n n如如首首次次发发现现的的新新药药,应应对对药药物物的的主主要要去去向向做做探探讨讨,以以免免积积蓄蓄中毒。中毒。第21页/共67页三三三三 新药临床药物动力学的基本内容与要求

17、新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求n n临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCP要求要求n n受试药物的要求受试药物的要求n n受试者的选择受试者的选择n n剂量的确定剂量的确定n n药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定n n药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理n n新药临床药物动力学研究新药临床药物动力学研究报告报告第22页/共67页药物在生物样品中的分离与测定药物在生物样品中的分离与测定药物在生物样品中的分离与测定药物在生物样品中的分离与测定 n n建立一个专属性强、准确、重现性好、灵敏的测定方法 n n(一

18、一)专属性专属性n n(二二)精密度精密度(重现性重现性)n n(三三)标准曲线标准曲线n n(四四)回收率回收率(准确度准确度)n n(五五)灵敏度灵敏度n n(六六)生物样品稳定性生物样品稳定性第23页/共67页日内、日间精密度日内、日间精密度日内、日间精密度日内、日间精密度n n用用RSD%RSD%表示表示n n药药物物加加入入生生物物样样品品中中反反复复测测定定的的相相对对标标准准偏偏差差,在在实实际际所所用用标标准准曲曲线线(至至少少三三个个浓浓度度)范范围围内内,日日内内变变异异系系数数争争取取达达到到5%5%以以内内,但但不不能能越越过过10%10%或或20%(ng20%(ng水

19、平水平)。第24页/共67页标准曲线及回收率标准曲线及回收率n n1.要要指明药物的化学纯度指明药物的化学纯度。n n2.2.要要制制备备药药物物在在血血、尿尿、粪粪、胆胆汁汁及及组组织织匀匀浆浆等等中中的的标标准准曲曲线线,每每条条标标准准曲曲线线在在应应用用浓浓度度范范围围内内,最最少少包包含含六六个个药药物物浓浓度度;并指出其相关系数。并指出其相关系数。n n3.3.要要注注意意不不同同组组织织的的空空白白干干扰扰及及回回收收率率可可能能不不同同，绝绝对对回回收收率不低于率不低于5050。第25页/共67页灵敏度灵敏度n n一一般般以以ng(ng(或或g/ml)g/ml)生生物物样样品品

20、表示。表示。n n要要求求能能测测出出3 35 5个个半半衰衰期期后后的的血药浓度血药浓度n n或或者者能能检检测测出出CmaxCmax的的1/101/10浓浓度。度。第26页/共67页分离及测定方法分离及测定方法分离及测定方法分离及测定方法n n1.1.根根据据实实验验室室条条件件,首首选选先先进进的的HPLCHPLC、GCGC等等分分离离方方法法,以以及及紫紫外外、荧光荧光等测定方法等测定方法n n2.2.用用放放射射性性核核素素标标记记药药物物,在在用用前前要要进进行行纯纯度度检检查查,放放化化纯纯度度要要95%95%。定位标记要指明标记位置。定位标记要指明标记位置。n n3.3.放放射

21、射免免疫疫法法和和酶酶标标免免疫疫法法具具有有一一定定特特异异性性,灵灵敏敏度度高高,但但原原药药与与其其代代谢谢产产物物或或内内源源性性物物质质常常有有交交叉反应叉反应,需提供证据需提供证据,说明特异性。说明特异性。n n4.4.生生物物检检定定法法常常能能反反映映药药效效学学本本质质,一一般般特特异异性性较较差差,最最好好用用特特异异性性高高的的方方法法予予以以对对比比、证证明明,否否则要加以说明。则要加以说明。第27页/共67页第二节第二节 生物利用度生物利用度与生物等效性评价与生物等效性评价n n生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)(bioavailabilit

22、y,BA)是指药是指药物吸收进入大循环的速度与程物吸收进入大循环的速度与程度。度。n n生生物物利利用用度度可可分分绝绝对对生生物物利利用用度与相对生物利用度。度与相对生物利用度。n n绝绝对对生生物物利利用用度度是是以以静静脉脉注注射射制制剂剂为为参参比比标标准准,通通常常用用于于原原料药及新剂型的研究料药及新剂型的研究n n相相对对生生物物利利用用度度则则是是剂剂型型之之间间或或同同种种剂剂型型不不同同制制剂剂之之间间的的比比较较研研究究,一一般般是是以以吸吸收收最最好好的的剂型或制剂剂型或制剂为参比标准为参比标准。第28页/共67页绝对生物利用度和相对生物利用度绝对生物利用度和相对生物利

23、用度绝对生物利用度相对生物利用度 第29页/共67页生物等效性生物等效性n n在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别的产品叫生物等效产品。n n当吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同,也可认为生物等效。第30页/共67页药剂等效性药剂等效性n n药剂等效性药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同是指同一药物相同剂量制成同一剂型一剂型,但非活性成分不一定相同但非活性成分不一定相同,在含量、在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。符合同一规定标准的制剂。第31页/共

24、67页生物等效性与药剂等效生物等效性与药剂等效性不同性不同二者的主要区别n n药药剂剂等等效效性性没没有有反反映映药药物物制制剂剂在体内的情况在体内的情况n n生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性的的研研究究,反反映映了了药药物物制制剂剂的的生生物物学学标标准准,对临床疗效提供直接的证明对临床疗效提供直接的证明第32页/共67页意意 义义n n它它它它是是是是药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂质质质质量量量量的的的的重重重重要要要要指指指指标标标标,是是是是新新新新药药药药开开开开发发发发与与与与研研研研究究究究的的的的基本内容基本内容基本内容基本内容n n药药药药典典典典及及及及部部部

25、部颁颁颁颁标标标标准准准准收收收收载载载载的的的的药药药药物物物物,改改改改变变变变剂剂剂剂型型型型而而而而不不不不改改改改变变变变给给给给药药药药途途途途径径径径,测测测测定定定定生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度有有有有更更更更重重重重要要要要的的的的意意意意义义义义,可可可可以以以以免免免免作作作作临临临临床验证。床验证。床验证。床验证。n n有有有有些些些些药药药药物物物物临临临临床床床床指指指指标标标标不不不不够够够够明明明明确确确确而而而而生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度的的的的测测测测定定定定更更更更显重要显重要显重要显重要。第33页/共67页AUC Tmax Cm

26、axn n血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积AUCAUC与与药药物物吸吸收收总总量量成成正正比比,因因此此它它代代表表药物吸收的程度药物吸收的程度。n n达峰达峰TmaxTmax表示吸收的速度表示吸收的速度。n n峰峰浓浓度度CmaxCmax是是与与治治疗疗效效果果及及毒毒性性水水平平有有关关参参数数,也也与与药药物物吸吸收收数数量量有有关关。CmaxCmax太太大大,超超过过最最小小毒毒性性浓浓度度,则则导导致致中中毒毒。若若CmaxCmax达达不不到到有有效浓度效浓度,则无疗效。则无疗效。第34页/共67页第35页/共67页要求进行生物利用度的药物要求进行生物利用度的药物要求进

27、行生物利用度的药物要求进行生物利用度的药物 n n(1)(1)新新开开发发的的药药物物产产品品,特特别别是是口服制剂。口服制剂。n n(2)(2)改变剂型的产品改变剂型的产品 n n(3)(3)改改变变处处方方与与工工艺艺的的产产品品(仿仿制产品制产品)。第36页/共67页有必要进行生物利用度研究有必要进行生物利用度研究有必要进行生物利用度研究有必要进行生物利用度研究n n1.1.1.1.预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物n n2.2.2.2.治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物治疗指数是毒性浓度与有效浓

28、治疗指数是毒性浓度与有效浓治疗指数是毒性浓度与有效浓治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值度的比值度的比值度的比值n n3.3.3.3.水溶性低的药物水溶性低的药物水溶性低的药物水溶性低的药物水溶解度低于水溶解度低于水溶解度低于水溶解度低于5mg/ml5mg/ml5mg/ml5mg/mln n4.4.4.4.溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物n n5.5.5.5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物物物物 n n6.6.6.6.有特殊理化性质的药物有特

29、殊理化性质的药物有特殊理化性质的药物有特殊理化性质的药物如多晶型药物如多晶型药物如多晶型药物如多晶型药物,溶剂化物、溶剂化物、溶剂化物、溶剂化物、粒度影响吸收的药物粒度影响吸收的药物粒度影响吸收的药物粒度影响吸收的药物n n7.7.7.7.赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品第37页/共67页免做生物等效性试验的药物免做生物等效性试验的药物免做生物等效性试验的药物免做生物等效性试验的药物有些国家市售非处方药物:其中包括n n维生素类的保健用品维生素类的保健用品;n n经经有有关关主主管管部部门门批批准准免免作作临临床床试验的新非处方复方制剂试验的新非处方复方

30、制剂;n n长长期期使使用用后后安安全全系系数数大大的的处处方方药物转变为非处方药物药物转变为非处方药物第38页/共67页2 2 2 2 评价评价评价评价(测定测定测定测定)生物利用度的方法生物利用度的方法生物利用度的方法生物利用度的方法 n n血药浓度法血药浓度法血药浓度法血药浓度法n n尿药浓度数据法尿药浓度数据法尿药浓度数据法尿药浓度数据法 (7 7个半衰期个半衰期)第39页/共67页*生物利用度生物利用度(生物等效性生物等效性)的实验设计的实验设计 n n研究单位研究单位n n分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求n n研究对象研究对象n n受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂n n

31、试验设计试验设计n n洗净期洗净期n n给药剂量与方法给药剂量与方法n n采样点的确定采样点的确定n n结果处理结果处理第40页/共67页分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求n n测测定定方方法法要要求求专专属属性性强强、准准确确性性高高、精精密密、灵敏的分析方法。灵敏的分析方法。n n要要求求绝绝对对回回收收率率不不低低于于70%,70%,日日内内、日日间间相相对对标标准准偏偏差差(RSD%)(RSD%)小小于于10%,10%,浓浓度度很很低低(如如ngng水平水平),),也可小于也可小于15%15%或或20%20%n n并提供分析方法的最低检测浓

32、度。并提供分析方法的最低检测浓度。第41页/共67页研究对象研究对象研究对象研究对象n n一一般般在在人人体体内内进进行行。应应选选择择健健康康自自愿愿者者,受受试试者者应应在在各各种种条条件件一一致致的的情情况况下下进进行行。(个个别别毒毒性性大大的药物如抗癌药的药物如抗癌药,可以采用动物可以采用动物)n n受受试试者者选选择择条条件件:年年龄龄一一般般18184040岁岁,男男性性,体体重重为为标标准准体体重重,受受试试者者应应经经过过肝肝、肾肾功功能能及及心心电电图图等等项项检检查查,试试验验前前停停用用一一切切药药物物,试验期间试验期间,禁忌烟酒。禁忌烟酒。n n受受试试者者人人数数,

33、可可考考虑虑1818例例。国国外外一一般般用用2424例例。新新药药研研究究到到底底选选用用多多少少例例,应应根根据据卫卫生生行行政政部部门门颁颁布布指指导导原原则则的的规规定定确确定定,不不得得随随意意制订。制订。第42页/共67页供试制剂与参比制剂供试制剂与参比制剂供试制剂与参比制剂供试制剂与参比制剂n n受受试试制制剂剂应应是是中中试试以以上上规规模模生生产产出出来来的的,国国外外规规定定为为大大生生产产批批量量的的10%10%或或1010万片以上的规模。万片以上的规模。n n绝绝对对生生物物利利用用度度研研究究,需需选选择择静静脉注射剂作为参比制剂。脉注射剂作为参比制剂。n n选选用用

34、已已批批准准上上市市的的、质质量量优优良良的的同同类类剂剂型型或或相相关关剂剂型型产产品品为为参参比比制制剂剂。应应该该说说明明,上上述述已已批批准准上上市市系系指指国国内内经经批批准准上上市市与与国国外外产产品品经经我我国国卫卫生生部部门门批批准准在在我我国国上上市的产品市的产品第43页/共67页单剂量给药计划单剂量给药计划单剂量给药计划单剂量给药计划n n如如受受试试制制剂剂与与参参比比制制剂剂两两种种进进行行比比较较则则采采用用两两制制剂剂双双周周期期随随机机交交叉试验设计叉试验设计n n两两周周期期间间称称洗洗净净期期,一一般般不不小小于于药药物物7 7个半衰期个半衰期,通常一周通常一

35、周n n给给药药剂剂量量一一般般应应与与该该制制剂剂临临床床治治疗疗剂剂量量一一致致,且且被被受受试试制制剂剂与与标标准准制制剂剂总总剂剂量量应应相相等等。如如非非临临床床治治疗疗剂剂量量,应应提提供供剂剂量量设设置置的的足足够依据。若剂量不等应说明原因够依据。若剂量不等应说明原因n n对对非非线线性性动动力力学学的的药药物物要要用用两两个个不同剂量进行试验不同剂量进行试验第44页/共67页具体方案具体方案具体方案具体方案n n受受试试者者禁禁食食10 10 h h后后,早早晨晨空空腹腹时时以以200 200 mlml水水将药吞服将药吞服,服药后服药后4 h4 h时统一食谱的标准餐。时统一食谱

36、的标准餐。n n整整个个采采样样时时间间至至少少3 35 5个个半半衰衰期期。如如果果药药物物半半衰衰期期未未知知,采采样样需需持持续续到到血血药药浓浓度度为为峰峰浓浓度的度的1/101/101/201/20。第45页/共67页采样安排采样安排采样安排采样安排n n根根据据预预试试验验结结果果进进行行,一一个个完完整整的的口口服服血血药药浓浓度度一一时时间间曲曲线线,应应包包括括吸吸收收相相、平平衡衡相相与与消除相。消除相。n n服服药药前前采采样样一一次次,吸吸收收相相与与平平衡衡相相各各采采样样3 3次次,消除相采样消除相采样4 48 8次次,总数总数11111515次。次。n n对个别药

37、物对个别药物,若采样次数较少若采样次数较少,应说明理由应说明理由第46页/共67页单剂量试验结果处理单剂量试验结果处理单剂量试验结果处理单剂量试验结果处理n n列列出出受受试试制制剂剂与与参参比比制制剂剂每每一一个个受受试试者者的的血血药药浓浓度度与与时时间间的的原原始始数数据据,同同时时计计算算平平均均值与标准差值与标准差,列表并列表并作图作图n n计计算算每每各各受受试试者者生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性有关有关参数参数,并求出平均值与标准差并求出平均值与标准差,列表列表第47页/共67页n nAUCo-tAUCo-t用梯形法计算。用梯形法计算。n nT T1/21/21/2

38、1/2=0.693/K=0.693/Kn nCmaxCmax、TmaxTmax通通过过实实验验数数据据直直接求出接求出第48页/共67页生物利用度的计算生物利用度的计算生物利用度的计算生物利用度的计算n n绝绝对对生生物物利利用用度度与与相相对对生生物物利利用用度度：用用药药时时曲曲线线下下面积的数据进行计算面积的数据进行计算。第49页/共67页多次给药计划多次给药计划多次给药计划多次给药计划(多剂量给药计划多剂量给药计划多剂量给药计划多剂量给药计划)n n缓缓释释、控控释释制制剂剂除除进进行行单单剂剂量量试试验验外外,还还要要求进行多次给药试验求进行多次给药试验n n多多次次给给药药同同样样

39、采采用用交交叉叉试试验验设设计计,洗洗净净期期一一周周,受受试试者者选选择择、人人数数、制制剂剂、分分析析方方法法等等研究条件研究条件与单剂量法相同与单剂量法相同,n n缓缓释释、控控释释制制剂剂按按设设计计要要求求给给药药(如如每每天天一一次次或或二二次次),),若若参参比比制制剂剂为为普普通通速速释释制制剂剂,则则按按临临床床常常规规方方法法给给药药(如如每每天天二二次次或或三三次次)；第50页/共67页具体方案具体方案具体方案具体方案n n连连服服一一定定时时间间，不不少少于于待待测测药药物物7 7个个半半衰衰期期后后,开开始始测测定定谷谷浓浓度度,至至少少测测三三次次,以以确确证证达达

40、到到稳稳态态。达达稳稳态态后后至至少少要要测测定定一一个个剂剂量量间间隔隔的的血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线,特特别别要要注注意意测测定定给给药药前前(0(0时时间间)与与剂剂量量间间隔隔末末(时时间间)的的血血药药浓浓度度,其其他他采采样样时时间间可可参参考考单单剂剂量量实实验验安安排排,以便求得生物利用度以便求得生物利用度n n最最好好能能测测定定达达稳稳态态后后全全天天服服药药的的血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线,特特别别对对那那些些在在一一天天内内吸吸收收与与处处置置容容易易发发生生节节律变化的药物律变化的药物。第51页/共67页多剂量试验的结果处理多剂量试验的结果处理多剂量试验

41、的结果处理多剂量试验的结果处理 n n实实验验数数据据整整理理与与单单剂剂量量试试验验相同。相同。n n然然后后计计算算每每一一个个受受试试者者生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性有有关关参参数数,并并求求出出平平均均值值与与标标准准差差,列表。列表。第52页/共67页结果统计分析结果统计分析结果统计分析结果统计分析 n n试试验验结结果果应应进进行行统统计计分分析析,并并作作出出判判断断。相相对对生生物物利利用用度度值值差差异异在在土土2020时时,一一般般认认为为可以被接受。可以被接受。n n生生物物等等效效性性标标准准是是受受试试制制剂剂生生物物利利用用度度的的参参数数AUCAU

42、C平平均均值值的的90%90%可可信信限限,应应落落在在参参比比制制剂剂的的8080-125%-125%置置信信区区间间之之间间。CmaxCmax则则在在70%-14570%-145之间之间。第53页/共67页生物等效性统计分析生物等效性统计分析生物等效性统计分析生物等效性统计分析n n统统计计分分析析宜宜采采用用方方差差分分析析、双双单单侧侧检检验验、置信区间、内叶斯分析置信区间、内叶斯分析等等n n由由于于AUC,AUC,因因不不呈呈正正态态分分布布,应应先先将将其其进进行行对对数转换数转换,才可进行方差分析。才可进行方差分析。第54页/共67页方差分析方差分析方差分析方差分析 n n方差

43、分析方差分析是检验差异的传统方法方差分析方差分析是检验差异的传统方法,且为其它方法的基础。且为其它方法的基础。n n方差分析的统计假设是方差分析的统计假设是:n n样品的随机化样品的随机化;n n方差齐性方差齐性;n n统计模型的可加性统计模型的可加性;n n残差的独立性和正态性。残差的独立性和正态性。第55页/共67页在生物等效性评价中方差分析的基础是在生物等效性评价中方差分析的基础是在生物等效性评价中方差分析的基础是在生物等效性评价中方差分析的基础是n n受试者的选择与分配应是受试者的选择与分配应是随机随机的。的。n n试验组与参比组的试验组与参比组的误差来源误差来源和影响因素和影响因素应

44、当相等或至少应当相等或至少相当相当。n n误差的作用具有误差的作用具有加和性加和性,如受试者、周期如受试者、周期间、药物间的作用应该具可加性间、药物间的作用应该具可加性,且上述作且上述作用之间无交互影响。用之间无交互影响。n n实验数据应是实验数据应是正态分布正态分布。第56页/共67页n n若满足不了上述条件需采用其它措施，如若满足不了上述条件需采用其它措施，如数据的对数转换数据的对数转换符合上述条件。符合上述条件。n n许多生物学资料是非正态分布许多生物学资料是非正态分布,接近于对数接近于对数正态分布。由血药浓度数据计算出的正态分布。由血药浓度数据计算出的AUCAUC和和CmaxCmax趋

45、于偏态分布趋于偏态分布,它们的变异随平均值增它们的变异随平均值增大而增大大而增大,对数转换后可改善这种情况对数转换后可改善这种情况,使使其变异与平均值无关其变异与平均值无关 第57页/共67页n n方差分析方差分析用来检验试验组与参比组组内与用来检验试验组与参比组组内与组间差异组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间评价受试者、试验周期、制剂间的变异和其它试验设计的变异。的变异和其它试验设计的变异。n n一般差异的显著性水平定为一般差异的显著性水平定为0.050.05。方差分方差分析是显著性检验析是显著性检验,不是等效性检验不是等效性检验。第58页/共67页双单侧检验双单侧检验(two one-

46、sided test)(two one-sided test)n n双单侧检验双单侧检验用于可信限检验用于可信限检验,确定受试制剂确定受试制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内是否在允许范围内。第59页/共67页置信区间置信区间n n置信区间分析生物等效性分析中常用置信区间分析生物等效性分析中常用90%90%的的置信区间分析置信区间分析n n即为受试制剂的生物利用度有即为受试制剂的生物利用度有9090的可能的可能性在此范围之间。性在此范围之间。第60页/共67页影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素 n n剂型的影响剂型的影响n n药物在

47、胃肠道内的代谢分解药物在胃肠道内的代谢分解n n肝脏首过作用肝脏首过作用n n受试者本身变易的影响受试者本身变易的影响第61页/共67页剂型的影响剂型的影响 n n同同种种药药物物不不同同剂剂型型,生生物物利利用用度度往往往往不不同同。同同种种剂剂型型,由由于于处处工工艺艺不不同同,有有时时生生物物利利用用度也不同度也不同n n产产生生这这种种现现象象的的原原因因,主主要要剂剂型型的的性性质质与与处处方组成影响药物的吸收。方组成影响药物的吸收。n n这这个个问问题题是是当当前前某某些些产产品品质质量量存存在在的的主主要要问问题题,应应通通过过改改进进剂剂型型设设计计和和制制剂剂处处方方加加以以

48、解决。解决。第62页/共67页药物在胃肠道内的代谢分解药物在胃肠道内的代谢分解 n n某某些些药药物物在在胃胃肠肠道道内内停停留留时时间间较较长长,易易受受胃胃肠肠内内微微生生物物或或酶酶的的作作用用而而发发生生代代谢谢分分解解,使生物利用度降低。使生物利用度降低。第63页/共67页肝脏首过作用肝脏首过作用 n n心心得得安安、利利多多卡卡因因等等药药物物均均有有一一定定程程度度的的肝脏首过作用肝脏首过作用n n首首过过作作用用的的程程度度,可可以以用用药药物物口口服服或或静静注注后后得到的曲线下的面积来预测。得到的曲线下的面积来预测。第64页/共67页受试者本身变易的影响受试者本身变易的影响

49、 n n测测求求生生物物利利用用度度,应应进进行行交交叉叉试试验验,以以消消除除受受试试者者之之间间药药物物清清除除率率(KV)(KV)的变异。的变异。n n但但是是有有时时这这些些研研究究仍仍受受到到受受试试者者本本身身变变异异的的影影响响,也也就就是是同同一一受受试试者者对对同同次次数数所所给给药药物物消消除除作作用用不不完完全全相相同同,药药物物消消除除变变异异越越大大,F,F或或FrFr估算的标准差也越大。估算的标准差也越大。n n为为了了减减少少个个体体自自身身差差异异性性的的影影响响,一一般般假假设设分分布布容容积积不不变变,而而校校正正消消除除速速度度常常数数或或半半期期的的差差别别。这这就是半衰期校正法就是半衰期校正法,第65页/共67页研究目的及内容研究目的及内容 n n临临床床前前进进行行药药物物动动力力学学研研究究,目目的的在在于于了了解解新新药药在在动动物物体体内内动动态态变变化化的的规规律律及及特特点点,给给临床合理用药提供参考临床合理用药提供参考;n n其其内内容容包包括括药药物物的的吸吸收收、分分布布、排排泄泄、蛋蛋白白结结合合等等。根根据据数数学学模模型型,求求算算重重要要的的药药物物动力学参数动力学参数 第66页/共67页