药物化学药学导论.pptx
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1、会计学1药物化学药学导论药物化学药学导论第一节第一节第一节第一节 药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务 一、药物化学的性质一、药物化学的性质一、药物化学的性质一、药物化学的性质 药物:指对失调的机体呈现有益作用的化学物质,有预防、诊药物:指对失调的机体呈现有益作用的化学物质,有预防、诊断、缓解和治疗疾病的作用。断、缓解和治疗疾病的作用。二、药物化学的任务二、药物化学的任务二、药物化学的任务二、药物化学的任务 1 1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系 2 2、研究药物的化学结构和性质与机体组
2、织、细胞间的相互作用、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用的关系的关系 3 3、研究药物的最佳制备方法、研究药物的最佳制备方法 4 4、研究开发安全、有效的新药、研究开发安全、有效的新药第1页/共64页第二节第二节 药物的化学结构与药效关系药物的化学结构与药效关系 构效关系是指药物的化学结构与生物活性(包括药理与毒理作用)之间的关系。药物同机体的某些部位发生作用而产生生物活性,从根本上说可以认为是药物小分子同机体内生物大分子(受体)之间的相互作用而引发的。根据药物在分子水平上的作用方式,可将药物分为两大类:1、结构非特异性药物结构非特异性药物:产生某种药效与药物化学结构类型的关
3、系较少,如有全身麻醉药,这类药物化学结构差异很大,主要受其理化性质影响。2、结构特异性药物结构特异性药物:其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的,并与体内特点受体结合产生作用,大部分药物属于这种类型第2页/共64页一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素1 1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过程相关。泄等多个过程相关。2 2、在作用部位,药物与受体相互作用,形成复合物,、在作用
4、部位,药物与受体相互作用,形成复合物,可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化过程,从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物化过程,从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物特点的化学结构,以及它与受体的空间互补性和结特点的化学结构,以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合性。合点的化学键合性。第3页/共64页二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导地位,对结构特异性药物也因影响其到达作用部导地位,对
5、结构特异性药物也因影响其到达作用部位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。理化性质:溶解度、分配系数、解离度、素之一。理化性质:溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学等。其中主要的有:分子极性、表面化学等。其中主要的有:1 1)溶解溶解溶解溶解度、脂度、脂度、脂度、脂/水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数;2 2)解离度解离度解离度解离度。第4页/共64页1.1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配
6、系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响药药药药 物物物物 一定的水溶性一定的水溶性一定的水溶性一定的水溶性 一定的脂溶性一定的脂溶性一定的脂溶性一定的脂溶性 (亲水性)(亲水性)(亲水性)(亲水性)(亲脂性)(亲脂性)(亲脂性)(亲脂性)扩散转运扩散转运扩散转运扩散转运 通过脂质生物膜通过脂质生物膜通过脂质生物膜通过脂质生物膜 血液或体液血液或体液血液或体液血液或体液 进入细胞内进入细胞内进入细胞内进入细胞内(至作用部位)(至作用部位)(至作用部位)(至作用部位)第5页/共64页 2.2.解离度对药物的影响解离度对药物的影响解离度对药物的影响解离度对药物的影响有机药物多为弱酸或弱碱,
7、在体液中部分解离,有机药物多为弱酸或弱碱,在体液中部分解离,以离子型和分子型混存以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性的分子通过生物膜,在膜内解离成离子,以离子型起作用。药物以脂溶性的分子通过生物膜,在膜内解离成离子,以离子型起作用。穿过生物膜需要脂溶性的穿过生物膜需要脂溶性的分子型分子型。与受体结合、相互作用需要与受体结合、相互作用需要离子型离子型。吸收、分布和保持有效浓度,需吸收、分布和保持有效浓度,需混合型混合型。第6页/共64页三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影
8、响 在药物构效关系研究中,将具有相同药理作用药在药物构效关系研究中,将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的基本结构,即物的基本结构,即药物药效结构药物药效结构。药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性,药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性,是结构特异性药物与受体相互作用,形成复合物而是结构特异性药物与受体相互作用,形成复合物而发生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基发生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基本结构部分加以变化,以保证该药衍生物保持原有本结构部分加以变化,以保证该药衍生物保持原有的药物作用,又
9、具有特点的新药。的药物作用,又具有特点的新药。第7页/共64页四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响 蛋白质为主要组成的受体生物大分子是由多种氨基酸经肽键结合而成,从立体结构来看,其电子密度分布是不均匀的,当药物分子中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白分子的电荷分布时,将有利于产生电荷间的相互吸引而靠近,相互结合形成复合物,产生药效。第8页/共64页五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响 药物的立体结构,即药物分
10、子的特定原子间的药物的立体结构,即药物分子的特定原子间的距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和复合物的形成,从而影响药物的疗效。性和复合物的形成,从而影响药物的疗效。第9页/共64页六、药物的定量构效关系六、药物的定量构效关系定量构效关系的建立定量构效关系的建立(QSAR)QSAR)将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量
11、相关关系,可以用多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系,可以用数学方法加以研究、表达和描述。数学方法加以研究、表达和描述。第10页/共64页n n定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数生物活性参数:半数有效量(生物活性参数:半数有效量(EDED5050)、半数致死量()、半数致死量(LDLD5050)、半数抑制浓度)、半数抑制浓度(LCLC5050););结构参数:电性参数,结构参数:电性参数,HammettHammett常数(常数()、)、TaftTaft常数(常数(*)、解离常数()、解离常数(pKpKa a);
12、);疏水性参数:脂水分配系数(疏水性参数:脂水分配系数(PP)、疏水性常数()、疏水性常数()立体参数:立体参数(立体参数:立体参数(EsEs)、分子折射率()、分子折射率(MRMR)、)、VerloopVerloop多维立体参数。多维立体参数。第11页/共64页第三节第三节第三节第三节 药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系 药物的体内过程一般分为药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统。吸收、分布和排泄统称为转运。称为转运。药效产生依赖于吸收和分布;代谢和排泄则控制了药物的作用过药效产生
13、依赖于吸收和分布;代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关第12页/共64页一、药物吸收一、药物吸收一、药物吸收一、药物吸收药物吸收除受许多生理因素影响外,其化学结构、药物吸收除受许多生理因素影响外,其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。均有显著影响。1.1.胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收 胃的胃的pHpH值为值为1 133,小肠,小肠5 577,大肠,大肠7 788。药物的吸收与其解离度。药
14、物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。和脂水分配系数有关。2.2.口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收pH89pH89时易吸收,碱类吸收随时易吸收,碱类吸收随pHpH增大而增加;长链脂肪酸类随增大而增加;长链脂肪酸类随pHpH增大而减少,又随烃链长度的增加而增加增大而减少,又随烃链长度的增加而增加(与脂溶性的增加相平与脂溶性的增加相平行行)。第13页/共64页3.3.呼吸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收脂溶性药物易从鼻粘膜吸收,挥发性药物易透过肺泡脂溶性药物易从鼻粘膜吸收,挥发性药物易透过肺泡膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶
15、。4.4.皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白,为被动扩散,脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白,为被动扩散,无选择性;亲水性药物易通过毛囊和汗腺无选择性;亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小面积太小)。第14页/共64页 二、药物分布二、药物分布二、药物分布二、药物分布给药后药物随血流可逆转运于身体各组织,称为分布。给药后药物随血流可逆转运于身体各组织,称为分布。1.1.血液循环和药物分布血液循环和药物分布血液循环和药物分布血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用,是关键性的血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用,是关键性的中心环节。许多脂溶
16、性、未电离药物很易经细胞膜透入血中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。细胞。2.2.蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后,分子增大,不能通过生物膜,而留在血液中。白结合后,分子增大,不能通过生物膜,而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化,可减慢代谢和排泄。结合药物不能直接进行代谢转化,可减慢代谢和排泄。第15页/共64页3.3.脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的
17、磷脂及脂肪组织约占体重的1/441/44和和1/71/7。高脂溶性中。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素氧、氮、硫、卤素)而产而产生键偶极的化合物,均能在脂质和脂肪中分布。生键偶极的化合物,均能在脂质和脂肪中分布。4.4.血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布 血浆和脑脊液血浆和脑脊液pHpH相差很小,脂溶性物质在屏障两侧相差很小,脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全,需注意。胎可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全,需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。
18、盘仅对高分子化合物起屏障作用。第16页/共64页三、代谢三、代谢三、代谢三、代谢药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏,部分药物也可在其他组织,被有关的酶催物主要在肝脏,部分药物也可在其他组织,被有关的酶催化而进行化学变化。化而进行化学变化。药物代谢常分为两相:药物代谢常分为两相:一相代谢:为生物转化反应一相代谢:为生物转化反应(biotransformationreaction)(biotransformationreaction),包,包括氧化、还原、水解等反应。括氧化、还原、水解等反应。二相代谢:为结合反应二相代谢:为结合
19、反应(conjugationreaction)(conjugationreaction),系和内源性,系和内源性物质相结合的反应。物质相结合的反应。第17页/共64页 四、药物排泄四、药物排泄四、药物排泄四、药物排泄药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。性。药物又可经胆汁、
20、肺、唾液、汗和乳汁等排出,药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出,其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠,可被肠道菌丛的酶分解,又被小肠吸收回肝,称肠,可被肠道菌丛的酶分解,又被小肠吸收回肝,称为肠肝循环。为肠肝循环。第18页/共64页第四节第四节第四节第四节 有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰利用各种化学原理,进行化学结构改造,以获得新药的方法。利用各种化学原理,进行化学结构改造,以获得新药的方法。母体药物(母体药物(ParentDrug)ParentDrug):修饰前的药物:修饰
21、前的药物前体药物前体药物(Prodrug)Prodrug):经过化学结构修饰后的化合物:经过化学结构修饰后的化合物第19页/共64页一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的n n改善药物的转运与代谢过程,提高生物利用改善药物的转运与代谢过程,提高生物利用度度n n改善药物理化性质和不良嗅味改善药物理化性质和不良嗅味n n有利于药物与受体回酶的相互作用有利于药物与受体回酶的相互作用n n提高药物疗效,降低毒副作用,适应制剂要提高药物疗效,降低毒副作用,适应制剂要求,方便临床应用求,方便临床应用第20页/共64页具体可
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