酶催化在制药领域的应用实例.pptx

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1、会计学1酶催化在制药领域的应用实例酶催化在制药领域的应用实例n n其他药物前体L-脯氨酸-胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸-抗生素抗生素L-苯丙氨酸-HIVHIV蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂；紫杉醇紫杉醇第1页/共32页L-苯丙氨酸的酶法制备用途：营养增补剂，抗病毒、抗癌新药；1.L-1.L-氨基酸的制备氨基酸的制备第2页/共32页1 1）苯丙酮酸转氨酶法苯丙酮酸转氨酶法苯丙酮酸转氨酶法苯丙酮酸转氨酶法 以苯丙酮酸为前体，L-天冬氨酸为氨基 供体 转氨酶 L-天冬氨酸+苯丙酮酸 L-苯丙氨酸+草酰乙酸第3页/共32页2)2)苯丙氨酸解氨酶法生产苯丙氨酸解氨酶

2、法生产苯丙氨酸解氨酶法生产苯丙氨酸解氨酶法生产 以反式肉桂酸为前体，由苯丙氨酸解氨酶氨化第4页/共32页 3)3)苄基海因酶法苄基海因酶法苄基海因酶法苄基海因酶法 海因酶是一种使海因及其5-取代衍生物开环生成N-氨甲酰基-氨基酸的酶,属于水解环酰胺键的一类酰胺水解酶酰胺水解酶。海因酶催化底物的光学活性不同,分为D-型、L-型和DL-型三种 第5页/共32页第6页/共32页4 4）苯丙酮酸脱氢酶法苯丙酮酸脱氢酶法苯丙酮酸脱氢酶法苯丙酮酸脱氢酶法 NH3 苯丙酮酸 L-苯丙氨酸n n通通过过与与甲甲酸酸脱脱氢氢酶酶反反应应体体系系相相偶偶联联，使使辅辅酶酶NADHNADH得以再生。得以再生。第7页

3、/共32页 5 5 5 5）酶催化拆分）酶催化拆分）酶催化拆分）酶催化拆分 外消旋氨基酸的-氨基经乙酰化或羧基酰胺化后，用酰酰化化酶酶、羧羧肽肽酶酶或或氨氨肽肽酶酶等水解由L-氨基酸形成的酰胺键，将L-氨基酸游离出来，与不能水解的乙酰D-氨基酸实现分离。第8页/共32页第9页/共32页2 2、D-D-氨基酸氨基酸n n多肽类抗生素及其他含D-氨基酸的肠胃药、腹泻药、酶抑制剂、止痛镇痛药等。n n含D-丙氨酸的阿力甜(天丙二肽)，D-缬氨酸合成的缬氨酸杀虫菊酯。第10页/共32页1 1）酶催化拆分）酶催化拆分2 2）微生物或酶选择性降解法）微生物或酶选择性降解法 利利用用微微生生物物或或酶酶选选

4、择择性性地地优优先先降降解解L-L-氨氨基基酸酸来来去除去除L-L-型异构体。型异构体。不不对对称称降降解解制制备备获获得得的的DD型型氨氨基基酸酸有有：MetMet、ValVal、LeuLeu、IleIle、HisHis、TrpTrp、GluGlu、ProPro等。等。3 3）D-D-氨基酸转氨酶法氨基酸转氨酶法 D-D-氨氨基基酸酸转转氨氨酶酶，D-D-氨氨基基酸酸作作为为氨氨基基供供体体。-酮酸作为氨基受体。酮酸作为氨基受体。4）海因酶法海因酶法第11页/共32页二、手性二、手性二、手性二、手性2-2-2-2-芳基丙酸芳基丙酸芳基丙酸芳基丙酸n n2-2-芳基丙酸类抗炎药是一类重要的非甾

5、体消芳基丙酸类抗炎药是一类重要的非甾体消炎镇痛药，炎镇痛药，布洛芬布洛芬(1)、萘普生、萘普生(2)、酮洛芬、酮洛芬(3)、氟比洛芬、氟比洛芬(4)、氟诺洛、氟诺洛芬芬(5)吲哚洛芬吲哚洛芬(6)第12页/共32页1 1）微微微微生生生生物物物物或或或或酶酶酶酶立立立立体体体体选选选选择择择择性性性性水水水水解解解解2-2-2-2-芳基丙酸酯芳基丙酸酯芳基丙酸酯芳基丙酸酯脂肪酶水解产生(S)-芳基丙酸。第13页/共32页2 2 2 2）腈、酰胺的酶水解）腈、酰胺的酶水解）腈、酰胺的酶水解）腈、酰胺的酶水解 主要两条路线n n腈水解酶(nitrilase)直接立体选择性水解拆分2-芳基丙腈为光学

6、纯的2-芳基丙酸；n n腈水合酶(nitrilehydratase)和酰胺酶(amidase)立体选择性水解拆分消旋2-芳基丙腈制备(S)-芳基丙酸。第14页/共32页酶催化水解芳基丙睛（酰胺）第15页/共32页3 3）酶催化酯化）酶催化酯化 第16页/共32页4 4 4 4）酶催化氧化）酶催化氧化）酶催化氧化）酶催化氧化利用氧化还原酶直接由芳烃氧化制备利用氧化还原酶直接由芳烃氧化制备5 5）微生物去消旋。）微生物去消旋。第17页/共32页三、手性环氧化物及手性醇三、手性环氧化物及手性醇三、手性环氧化物及手性醇三、手性环氧化物及手性醇环氧化物及其开环邻二醇是重要的手性中间体（称为手性砌块）。第

7、18页/共32页 1 1）生物环氧化不对称合成途径）生物环氧化不对称合成途径）生物环氧化不对称合成途径）生物环氧化不对称合成途径直接加氧合成途径直接加氧合成途径 通过单加氧酶类的催化,直接将氧原子加到底物烯烃双键上从而形成环氧化物。第19页/共32页 间接环氧合成途径间接环氧合成途径 通通过过酶酶反反应应催催化化或或微微生生物物细细胞胞转转化化生生成成环环氧氧化化物物的的手手性性前前体体物物质质，如如手手性性醇醇等等，然然后后合合成成手手性性环环氧氧化化物物。常常用用的的酶酶主主要要为为醇醇脱脱氢氢酶酶、过过氧化物酶、卤代醇环氧化物酶氧化物酶、卤代醇环氧化物酶等。等。第20页/共32页 2)2

8、)2)2)环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶 环氧化物水解酶能选择性水解特定构型的环氧化物并生成相应的二醇,因此,既可以利用该酶水解消旋的环氧化物，获得单一手性的环氧化物外，也可获得单一构型的邻二醇化合物 第21页/共32页第22页/共32页五、五、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第23页/共32页6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 7-氨基氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸脱乙酰氧基头孢烷酸 第24页/共32页六六六六 天然产物的生物转化与结构修饰天然产物的生物转化与结构修饰天然产物的生物转化与结构修饰天然产物的生物转化与结构修饰 (1)解决天产药物的来源问题，把相对价廉易得的化合

9、物转化为稀缺的、更有价值的化合物。(2)提高活性、降低毒性、及改善其他药效学性质。(3)产生新的活性第25页/共32页麻黄碱的生物合成途径，通过丙酮酸脱羧酶，将丙酮酸脱羧，而后与苯甲醛缩合成苯基乙酰基甲醇。第26页/共32页1.1.半生物转化半生物转化(1)1)利用全细胞转化利用全细胞转化:利用酵母直接进行生物转化利用酵母直接进行生物转化R-R-PAC PAC(2)(2)利用部分纯化的利用部分纯化的PDCPDC转化转化 2.直接生物转化 以以1-1-苯苯基基-2-2-甲甲胺胺基基丙丙酮酮作作为为底底物物进进行行，从从自自然然界界中中筛筛选选特特定定的的微微生生物物转转化化得得到到四四种种不不同

10、同构构型型的的麻麻黄黄碱。碱。第27页/共32页n n鬼臼毒素由于毒副反应比较严重鬼臼毒素由于毒副反应比较严重,水溶性差无法用于水溶性差无法用于临床，引人糖苷临床，引人糖苷 而得到衍生物依托泊苷和替尼泊苷，而得到衍生物依托泊苷和替尼泊苷，降低了毒性而成为抗癌药用于临床。降低了毒性而成为抗癌药用于临床。第28页/共32页雷公藤甲素的结构修饰雷公藤甲素的结构修饰第29页/共32页n n结构修饰涉及开环反应，羟基化，另外还观察到糖苷化反应。n n17种产物中11种为新化合物，除19位羟基化产物外，大多数转化产物表现出较弱的毒性。第30页/共32页Rg1、Rg3、Rh1、Rh2 等含量极少,为稀有人参皂苷。某些稀有人参皂苷、次级苷、苷元对于细胞凋亡的保护、逆转白血病细胞耐药、抑制肿瘤细胞的增殖具有更强的效应。人参皂苷的结构修饰人参皂苷的结构修饰第31页/共32页