杂环类药物的分析课件.pptx

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1、第一节 吡啶类药物的分析一、结构与性质 第1页/共122页异烟肼（isoniazid）吡啶（pyridine）（一）典型药物的结构第2页/共122页尼可刹米（nikethamide）酰胺类中枢兴奋药第3页/共122页异烟腙（ftivazide）第4页/共122页丙硫异烟胺（protionamide）第5页/共122页（二）主要化学性质1.弱碱性 吡啶环pKb=8.8，尼可刹米位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。第6页/共122页2.还原性 异烟肼 位上酰肼基具有很强的还原性。可被不同的氧化剂氧化，可与某些羰基试剂发生缩合反应。第

2、7页/共122页3 吡啶环的特性 吡啶环可发生开环反应，特别是被取代以后。第8页/共122页二、鉴别试验（一）吡啶的开环的反应，本反应适用于吡啶、未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物（异烟肼和尼可刹米）。第9页/共122页1 戊烯二醛反应（Knig反应）溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使氮转为五价。环水解成戊二醛，与芳伯胺作用成有色的戊烯二醛衍生物。颜色因芳胺而异。苯胺与联苯胺。第10页/共122页第11页/共122页第12页/共122页第13页/共122页尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品 1 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5%苯胺溶液 3

3、 ml，摇匀，溶液渐显黄色。第14页/共122页 异烟肼：需先氧化成异烟酸 然后在与芳胺缩合成有色戊烯二醛衍生物。第15页/共122页2二硝基氯苯反应在无水条件下将吡啶与2,4二硝基氯苯混合共热至熔融。加氢氧化钠溶解，溶液成紫红。要将药物氧化，或水解成羧酸。第16页/共122页 异烟腙 ChP（2000）【鉴别】取异烟腙约50 mg，加2,4二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水浴中煮沸23 min，加10氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。第17页/共122页第18页/共122页第19页/共122页异烟肼不经处理的反应：不处理时生成2,4二硝基苯肼第20页/共122页（二）酰肼基团的

4、反应1.还原反应异烟肼与硝酸银反应，生成可溶于稀硝酸的白色异烟酸银沉淀，生成氮气和金属银，在管壁上产生银镜。第21页/共122页 第22页/共122页 异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。另外：第23页/共122页2.缩合反应酰肼基与芳醛缩合成棕，有固定熔点，可鉴别。第24页/共122页第25页/共122页 异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结

5、晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。第26页/共122页三、形成沉淀的反应本品具有吡啶环的结构，与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。第27页/共122页（1）与铜盐的反应尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。第28页/共122页（2）与氯化汞的反应 第29页/共122页（四）分解产物的反应尼可刹米是烟酰胺的N位双乙基取代物。与氢氧化钠加热有二乙胺逸出。能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。第30页/共122页1.尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（1）取本

6、品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。第31页/共122页（五）紫外吸收光谱特征（P171）参考 丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。第32页/共122页三、有关物质检查（一）异烟肼中游离肼的检查异烟肼不甚稳定，游离肼是诱变剂与致癌物，由原料引入或贮藏过程的降解。第33页/共122页 薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2000）杂质对照品法 取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，

7、作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上。第34页/共122页 以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。第35页/共122页第36页/共122页2.比浊法 JP（14）反应原理 游离肼+水杨醛乙醇液水杨醛腙浑浊。优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差，时间过长，异烟肼反应产物也浑浊。第37页/共122页检查方法 取

8、异烟肼0.1g,加水5ml使溶解，加水杨酸乙醇液0.1ml迅速振摇混合，放置5min内溶液不浑浊。第38页/共122页3.差示分光光度法 游离肼+对二甲氨基苯甲醛黄色缩合物于456nm波长处有最大吸收；异烟肼+对二甲氨基苯甲醛缩合物于456nm波长处无吸收。游离肼+3%丙酮无色的二甲基甲酮连氮（自然无吸收）。第39页/共122页 参比：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛+3%丙酮 样品：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛 测定，对照法定量 第40页/共122页456第41页/共122页第42页/共122页测定方法：对照品溶液制备与测定 精密称取硫酸肼0。2031g，相当于游离肼50mg，制成1ug

9、/ml的肼标准液。取50ml量瓶2个，各加肼标准液5ml。其中一个加对-二甲氨基苯甲醛试液20ml，第43页/共122页对-二甲氨基苯甲醛试液的制备：取20g，加相对密度为1。18的盐酸172。5ml，用水稀释至1000ml，即得。第44页/共122页以对-二甲氨基苯甲醛试液的水溶液为参比，在456nm处测吸光度。另一瓶加丙酮，以含有3%丙酮的对-二甲氨基苯甲醛试液为参比在456nm处测吸光度。计算差值。第45页/共122页 供试品溶液制备与测定 用水制成2mg/ml的异烟肼的水溶液，片剂要用盐酸溶解过滤。分成两份，按上述测定，求差值，根据两差值，求肼的含量。第46页/共122页何为差示法？以

10、供试品作为参比，供试品和参比液经不同的处理，这种处理，使干扰组分的吸光度没有变化，使待测组分的吸光度有变化。变化的差值与浓度成正比。第47页/共122页（二）尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2000）TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液第48页/共122页 检查方法：取本品，加甲醇，配成40mg/ml溶液，为供试品，再稀释成0.4和0.04 mg/ml溶液，作为对照液，取个10 ul，点板，紫外灯试检。杂质斑点不得更深。第49页/共122页（三）硝苯地平中有关物质的检查遇光不稳定，内部发生岐化，降解为硝苯吡啶衍生物和亚硝基吡啶衍生物。第50页/共122页第51页/共122页用H

11、PLC要求在避光条件下操作。各杂质总量不得大于0.5%。配供试品1mg/ml 和0.1mg/ml乙醇液。第52页/共122页 第二节 喹啉类药物 喹琳类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。现以本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁和盐酸环丙沙星为例，就其鉴别和杂质检查的有关问题进行讨论。第53页/共122页 一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构硫酸奎宁硫酸奎尼丁第54页/共122页盐酸环丙沙星第55页/共122页（二）主要化学性质1.碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。其中环丙沙星与盐酸成盐，而奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，

12、结构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。第56页/共122页 奎宁和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、碱性和溶解性能也不同。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁。第57页/共122页2.旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237至-244；硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为275至290；而盐酸环丙沙星无旋光性。第58页/共122页3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。第59页/共122页二 鉴别试验（一）绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁为6位含氧喹啉衍生物，可 以 发 生 绿 奎 宁

13、反 应（Thalleioquin)。以6-羟基喹啉为例，经氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。第60页/共122页第61页/共122页 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁反应机制同上，取其水溶液，加溴试液2一3滴和氨试液lml，即显翠绿色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁。第62页/共122页鉴别方法：取本品约20mg，加水20m1溶解后，分取溶液5m1，加溴试液3滴与氨试液1 ml，即显翠绿色。第63页/共122页（二）光谱特征 1.紫外吸收光谱特征 中国药典采用本法鉴别盐酸

14、环丙沙星。鉴别方法：取本品，加0.1 mol/L盐酸溶液制成每1 ml中含8ug的溶液，照分光光度法测定，在277nm与315mn的波长处有最大吸收。第64页/共122页2.荧光光谱特征利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。第65页/共122页 3.红外吸收光谱特征 硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。第66页/共122页（三）无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀，即显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别；盐酸环丙沙星中具有盐酸根，在酸

15、性条件下与硝酸银反应生成白色的沉淀（即显氯化物的鉴别反应）进行鉴别。第67页/共122页三特殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质 根据硫酸奎宁的合成工艺，产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间体以及副反应产物，通过检查酸度、氯仿-乙醇中不溶物和其他金鸡纳碱等加以控制。第68页/共122页1.酸度 本项检查主要控制药物中的酸性杂质。检查方法：取本品约20mg，加水20m1溶解后，用酸度计进行测定，pH值应为57一6.6。第69页/共122页2.氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。检查方法：取本品，加氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加

16、热l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合液分5次洗涤，每次10 ml，在105度干燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。第70页/共122页 垂熔玻璃滤器：系以硬质玻璃烧结成具有一定孔经的滤板，再粘连不规格的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分为16（C1C6）六种规格。一般12号滤除大颗粒的沉淀，34号滤除细沉淀物，56号可滤除细菌。应用时在板上面盖12层纸，以减压抽即可。第71页/共122页3.其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中其他生物碱，因其化学结构不十分明确、没有合适的对照品，因此采用薄层色谱中的高低浓度对比法进行检查。检查方法：取本品，加稀乙醇制成每1

17、ml中含l0mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取适量，加稀乙醇稀释制成每1 ml中含50 ug的溶液，作为对照溶液。第72页/共122页照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-二乙胺（5：4:1.25）为展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。第73页/共122页（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中引入的特殊杂质，通过酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质等项目的检查进行控制。第74页/共122页1.酸度 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过

18、程中可能引入的酸性杂质。检查方法：取本品，加水制成每lml中含25mg的溶液，用酸度计进行测定，pH值应为3.0一4.5。第75页/共122页2.溶液的澄清度与颜色本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的水中不溶性物质和有色杂质。检查方法：取本品0.1 g，加水l0ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液比较；不得更深。第76页/共122页3.有关物质 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引人结构不清的有关杂质，采用HPLC法中归一化法进行检查。第77页/共122页 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L

19、枸橼酸溶液-乙睛（82:18）用三乙胺调节pH值3.5为流动相；检测波长为277nm理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。第78页/共122页 测定方法：取本品适量，加水制成每1 ml中含0.4mg的溶液，取20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的2一4倍，记录时间应为主成分峰保留时间的2倍。按面积归一化法计算，杂质总量不得超过1.5。第79页/共122页第三节 托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于杂环

20、类药物。现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。第80页/共122页一 基本结构与化学性质（一）典型药物的结构第81页/共122页（二）主要化学性质1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）第82页/共122页2.碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35.第83页/共122页3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为-240至-270，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无

21、旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。第84页/共122页二 鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式为：第85页/共122页鉴别方法：取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。第86页/共122页（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。第87页/

22、共122页（三）沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。第88页/共122页（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。第89页/共122页三 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼

23、陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。第90页/共122页根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引人的特殊杂质，通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制。1.酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为4.0-5.5，来控制本品中的酸性杂质。第91页/共122页 检查方法：取本品0.l0g，加水2m1溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2一3滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。第92页/共122页2.其他

24、生物碱 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊。因东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发生的浑浊消失。第93页/共122页3.易氧化物 主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。检查方法：取本品0.15g，加水5m1溶解后，在15一20 加高锰酸钾滴定液（0.02mo1/L)0.05 ml，l0min内红色不得完全消失。第94页/共122页第四节 吩噻嗪类药物

25、的分析 一 吩噻嗪类药物的基本结构（一）结构特点与典型药物 第95页/共122页第96页/共122页第97页/共122页奋乃静第98页/共122页癸氟奋乃静第99页/共122页盐酸氟奋乃静第100页/共122页盐酸三氟拉嗪第101页/共122页盐酸二氧丙嗪第102页/共122页硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征。第103页/共122页 （2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色。（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。第104页/共122页2.取代基 R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素 第105页/

26、共122页（二）性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250 265nm（254nm附 近）和 300325nm（300nm附近）。最强峰多在250265nm。第106页/共122页 2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。第107页/共122页2易被氧化呈色 硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜。随取

27、代基不同，有不同的颜色。第108页/共122页 3 易与金属离子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成配合物，氧化产物无此反应。可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。第109页/共122页二、鉴别试验（一）UV和IR最大吸收波长，最小吸收波长，吸光度，吸收系数等进行鉴别。第110页/共122页奋乃静 ChP（2000）鉴别 取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。第111页/共122页 本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 243 图）一致。第112页/共122页（二）显色反应 1.氧化剂

28、氧化显色氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢，过程及其复杂，很难用反应式表达（P182）。第113页/共122页奋乃静 ChP（2000）鉴别（1）取本品 5mg，加盐酸与水各 1ml，加热至 80，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。第114页/共122页盐酸异丙嗪 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。第115页/共122页癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴别（2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶

29、解后，加 0.1%氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。2.与钯离子络合显色第116页/共122页（三）分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴别（1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。第117页/共122页第118页/共122页三、特殊杂质检查 癸氟奋乃静及其注射液TLC 参比杂质对照品法以盐酸氟奋乃静为对照品。其他药物TLC 高低浓度对比法。第119页/共122页(一）盐酸异丙嗪杂质的来源与检查 1.合成工艺 中间产物，分解等杂质来源很复杂。其中有一个异构物，“-异丙嗪”（P184）。因此用TLC 高低浓度对比法。第120页/共122页 检查方法 取苯品，用二氯甲烷制成10mg/ml溶液，再制成0。15mg/ml（I）和0。05（II）mg/ml的溶液，展开，紫外灯观察，杂质斑点不能多于3个，与最稀的比较，不得更深。如超过，不能深于（I）的主斑点。注意：避光操作，溶液现用现配，否则，杂质增多。第121页/共122页感谢您的观看。第122页/共122页