1-抗血管生成治疗在实体肿瘤中的临床应用 - 方勇主任.ppt

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1、1-抗血管生成治疗在实体肿瘤中的临床应用-方勇主任目录l安维汀作用机制l安维汀在晚期NSCLC临床应用l安维汀在妇科肿瘤临床应用 一、新血管形成的三种形式u血管发生（Vasculogenesis）：血管内皮前体细胞分化成为血管内皮细胞，并组成血管及毛细血管网络结构的过程从无到有u血管扩张（Vascular expansion）：已形成的小毛细血管为输送更多血液发生直径扩张伸展的过程从小变大一、新血管形成的三种形式一、新血管形成的三种形式 u血管生成（Angiogenesis）：从已存在的血管床芽生和形成新毛细血管的过程从少变多 一、新血管形成的三种形式一、新血管形成的三种形式 TheVEGFf

2、amilyofisotypesandreceptorsAngiogenesisLymphangiogenesisVEGF-A,-B,PlGFVEGFR-1VEGFR-2VEGF-A,-C,-DVEGFR-3VEGF-C,DDisulfidebondsAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2005贝伐珠单抗的作用机制肿瘤血管退化抑制新生血管肿瘤血管正常化目录l安维汀作用机制l安维汀在晚期NSCLC临床应用l安维汀在妇科肿瘤临床应用 分子病理分型下的分子病理分型下的NSCLC治疗治疗初诊初诊 IIIB IV期期 NSCLCEGFR mutation、ALK analysisEGF

3、R突变型突变型/ALK ROS RETEGFR 野生型野生型EGFR-TKI化疗易瑞沙特罗凯鳞癌含铂二联化疗非鳞癌含铂+抗血管靶向PFS 10-14M OS 25-30MPFS 5-8M OS 12-15M血管靶向定位？血管靶向定位？驱动基因驱动基因促血管生促血管生长因子是因子是肿瘤生瘤生长的关的关键因素因素但不是但不是驱动基因！基因！Tumours2mm in diameter require an independent blood supply to survive and grow14VEGF is an early and persistent promoter of tumour

4、angiogenesis2,5-71.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19905.Kim,etal.Nature1993;6.Folkman.In:DeVita,HVellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOn

5、cology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;7.Ferrara,etal.NatMed2003VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinContinued VEGF expression6不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究 重视毒性 减毒方案研究化疗时代靶向时代生活质量考虑疗效考虑个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）临床研究延续的是增

6、效减毒之路+贝伐珠单抗一线治疗疗效经反复证实Sandler AB,et al.NEJM,2006;Reck M,et al.JCO,2009;Crino L,et al.Lancet Oncol,2010中位 PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)中位 OS(月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)PFSOS7.8SAiL4E4599、AVAiL、SAiL等多个大型等多个大型 III、IV 期临床反复证实了贝伐期临床反复证实了贝伐

7、珠单抗联合标准化疗治疗晚期非鳞型珠单抗联合标准化疗治疗晚期非鳞型 NSCLC 的的提供最长生存获提供最长生存获益益6.2月12.3月一线贝伐珠单抗+化疗稳定一致的OS均超过1年，超越传统化疗的8-10个月1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.AnnOncol20103.Crin,etal.LancetOncol2010;4.Wozniak,etal.ASCO2010E4599AVAiL2AVAiL2SAiL3ARIES4PointBreak*PointBreak*中位OS(月)18126012.313.613.414.613.3*12.613.4贝伐珠单抗改善

8、患者预后：来自随机对照研究的荟萃分析数据l荟萃分析证实贝伐珠单抗显著改善非鳞癌NSCLC患者的OS与PFSSoria,etal.ESMO2010贝伐珠单抗组更好对照组更好异质性检验p=0.44异质性检验p=0.17贝伐珠单抗组更好对照组更好HRHR(95%CI)0.76(0.391.47)0.52(0.271.02)0.66(0.570.77)0.75(0.630.90)0.85(0.711.02)0.55(0.380.79)0.72(0.660.79)P5,000例 NSCLC患者中1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Crin,etal

9、.LancetOncol20104.Jahanzeb,etal.ECCOESMO2009;5.Wozniak,etal.ASCO2010特别关注的特别关注的特别关注的特别关注的 3 3级不良事件级不良事件级不良事件级不良事件出血出血肺出血肺出血/咯血咯血高血压高血压蛋白尿蛋白尿(所有类型所有类型)患者(%)3020100E45991(15mg/kg)AVAiL2(7.5mg/kg)AVAiL2(15mg/kg)SAiL3ARIES4,5晚期晚期NSCLC药物治物治疗从从临床研究到床研究到临床床实践践：一一项SEER医医疗保保险记录的分析（的分析（n=143,548)“真实世界”中的晚期NSCL

10、C治疗:美国临床实践Owonikoko TK,et al.Oncologist.2013;18(5):600-10铂类、多西他赛、培美曲塞和贝伐单抗治疗IIIB和IV期患者的生存率都有显著提高1年OS率(%)中位OS(月)HR(95%CI)P值顺铂/卡铂 vs.非铂类 IIIB期47.29 vs.37.5512 vs.90.82(0.750.89).001 IV期31.06 vs.22.278 vs.50.76(0.710.81).001多西他赛 vs.非多西他赛 IIIB期61.96 vs.43.9316 vs.110.80(0.760.85).001 IV期44.76 vs.26.5411

11、 vs.70.69(0.660.72).001培美曲塞 vs.非培美曲塞 IIIB期83.78 vs.46.7923 vs.110.50(0.430.58).001 IV期72.60 vs.27.5120 vs.70.38(0.340.41).001贝伐单抗 vs.非贝伐单抗 IIIB期88.24 vs.53.1629 vs.130.36(0.240.53).001 IV期80.19 vs.34.7928 vs.80.33(0.260.41)2全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略患患者者生生存存率率(%)时间时间(月月)0361291518 9.9个月个月1

12、4.87个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OSIIIIII期临床：恩度联合化疗显著延长期临床：恩度联合化疗显著延长晚期晚期NSCLCNSCLC患者患者OSOS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Journal of Clinical Oncology,23（16S）(June 1 Supplement),2005:7138NP 恩度恩度NPP值值中位生存时间（月）中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者恩度联合

13、化疗治疗晚期恩度联合化疗治疗晚期NSCLCNSCLC期临床研究期临床研究项目项目PPS95%CIMST（月）（月）17.5716.51,18.981年生存率年生存率 63.68%2年生存率年生存率 39.79%m-TTP（月）（月）7.377.01,7.867.37月月恩度恩度IV期期Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):759817.57月月总结：总结：NSCLCNSCLC的治疗策略的治疗策略EGFR+敏感突变敏感突变:一

14、线一线TKI耐药后耐药后 二线化疗二线化疗+血管靶向治疗血管靶向治疗.EGFR 野生型野生型:化疗化疗+血管靶向治疗血管靶向治疗 二线化疗二线化疗 肺鳞癌肺鳞癌:一线化疗一线化疗/+血管靶向治疗血管靶向治疗 目录l安维汀作用机制l安维汀在晚期NSCLC临床应用l安维汀在妇科肿瘤临床应用 安维汀在妇科肿瘤临床应用2013 ASCO 宫颈癌血靶治疗的最新研究进展复发或转移性宫颈癌：GOG 240抗血管生成在卵巢癌治疗的研究回顾及进展GOG240 贝伐珠单抗治疗复发或转移性宫颈癌 一项妇科肿瘤协作组的III期随机研究KSTewari,MWSill,HJLong3rd,RTPenson,LMRamon

15、detta,LMLandrum,AOaknin,TJReid,MMLeitao,HEMichael,BJMonk宫颈癌全球发病情况宫颈癌全球发病情况复发或转移性宫颈癌l标准治疗：顺铂标准治疗：顺铂50mg/m2加加紫杉醇紫杉醇135mg/m2-中位中位OS12月月l大多数局部晚期的复发宫颈癌病人接受以顺铂为基础的同步放化大多数局部晚期的复发宫颈癌病人接受以顺铂为基础的同步放化疗疗(1999+)-由于药物耐药性，复发的病人对铂类为基础的治疗疗效较差由于药物耐药性，复发的病人对铂类为基础的治疗疗效较差lGOG204(2009)-4种铂类为基础的化疗方案的三期随机实验种铂类为基础的化疗方案的三期随机

16、实验-因无效，研究中止因无效，研究中止l需要新的治疗选择需要新的治疗选择-?非铂类化疗方案非铂类化疗方案-?抗血管治疗抗血管治疗宫颈癌中的血管生成宫颈癌中的血管生成l越来越多的证据支持血管生成在宫颈癌的发生和疾病进展中越来越多的证据支持血管生成在宫颈癌的发生和疾病进展中起重要作用起重要作用CD31 肿瘤间的微血管密度肿瘤间的微血管密度阴道镜下显示的非典型血管阴道镜下显示的非典型血管GOG240假设假设:肿瘤乏氧和病毒的致癌基因驱动血管生成肿瘤乏氧和病毒的致癌基因驱动血管生成l一个一个II期单药研究显示了贝伐单抗在宫颈癌中的活性期单药研究显示了贝伐单抗在宫颈癌中的活性(GOG227C)，RR约为

17、约为10.6%，中位，中位OS7.3m；中位；中位PFS3.4mGOG240：研究设计宫颈癌(N=452)原发分期IVB复发或持续可测量病灶GOGPS0-1既往未接受针对复发的化疗紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv托泊替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv托泊替康0.75mg/m2D1-3贝伐珠单抗15mg/kgivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至PD/毒性/CRl主要终点：OS(+贝伐珠单抗；非铂类两药)、四种方案的耐受性l次要终点：P

18、FS、ORR(+贝伐珠单抗；非铂类两药)l探索性终点：健康相关生活质量(HRQoL)FACT-CxTOITewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.GOG240：化疗 贝伐珠单抗组基线特征Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)患者中位年龄，岁(范围)46(20-83)48(22-85)组织学分型(%)：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族(%)：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期(%)：复发/持续/晚期73/10/1670/12/17体力状态

19、(%)：0/158/4258/42既往接受铂类(%)7475盆腔疾病(%)5354GOG240：化疗 贝伐珠单抗组OS1.00.80.60.40.200122436时间(月)OS化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件，n(%)140(62)131(58)mOS，月13.317.0HR(97%CI)0.71(0.54-0.94)P值0.0035Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.13.317.0P=0.0035GOG240：化疗 贝伐珠单抗组PFS1.00.80.60.40.200122436时间(月)PFS化疗(n=225)化疗+Bev(n=22

20、7)事件，n(%)184(82)183(81)mPFS，月5.98.2HR(95%CI)0.67(0.54-0.82)双侧 p=0.0002RR(%)36(CR=14)48(CR=28)双侧p=0.00607Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.8.25.9P=0.00607GOG240：顺铂/紫杉醇 贝伐珠单抗组OS1.00.80.60.40.200122436时间(月)OSCP(n=114)CP+Bev(n=115)事件，n(%)69(60.5)67(58.3)mPFS，月14.317.5HR(95%CI)0.68(0.40-0.97)p=0.0348R

21、R(%)45(CR=9)50(CR=17)双侧p=0.5090Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.14.317.5P=0.5090GOG240：托泊替康/紫杉醇 贝伐珠单抗组OS1.00.80.60.40.200122436时间(月)OSTP(n=111)TP+Bev(n=112)事件，n(%)74(65)66(59)mPFS，月12.716.2HR(95%CI)0.74(0.53-1.05)RR(%)27(CR=5)47(CR=11)双侧p=0.0022Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.12.716.2P=0.00

22、22GOG240：治疗暴露与不良事件不良事件，n(%)化疗(n=219)化疗+Bev(n=220)治疗周期，中位数(范围)6(0-30)7(0-36)5级不良事件(%)4(1.8)4(1.8)消化道事件 消化道非瘘(2级)*96(44)114(52)消化道瘘(3级)0(0)7(3)消化道穿孔(3级)0(0)5(2)泌尿道穿孔(3级)*1(0)6(2)高血压(2级)4(2)54(25)蛋白尿(3级)0(0)4(2)疼痛(2级)62(28)71(32)中性粒细胞减少(4级)*57(26)78(35)发热性中性粒细胞减少(3级)12(5)12(5)血栓栓塞(3级)*3(1)18(8)出血 CNS(任

23、何级别)0(0)0(0)消化道(3级)1(0)4(1)泌尿道(3级)1(0)6(3)P0.05Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.GOG240：健康相关生活质量lFACT-宫颈癌-TOI机体状态(7项)功能状态(7项)宫颈癌亚量表(15项)评分范围：0-116分临床有意义的改变：4-5分lHRQOL问卷完成依从性为从第1周期前的96%到第1周期后9个月的63%，两组均衡Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.FACT-Cx TOI评分化疗化疗+Bev差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.0

24、9第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.50贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低1.2分(P=0.3)GOG240：结论l贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期，复发或持续性宫颈癌的OSOS改善近4个月具有临床显著性意义中位PFS和ORR也得到改善顺铂联合紫杉醇组是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗后同样更有优势在接受盆腔放疗的复发性疾病患者中也观察到获益l贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高

25、l贝伐珠单抗组延长OS的同时并不降低健康相关生活质量l贝伐珠单抗在妇科肿瘤中首个改善OS的靶向药物Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.l1.Burger,etal.NEJM2011;2.Perren,etal.NEJM20113.Aghajanian,etal.JCO2012;4.Pujade-Lauraine,etal.ASCO2012卵巢癌初始治疗卵巢癌初始治疗复发卵巢癌复发卵巢癌晚期晚期FIGO III/IV 患者患者早期及晚期患者早期及晚期患者耐药复发卵巢癌耐药复发卵巢癌敏感复发卵巢癌敏感复发卵巢癌PFSHR=0.7171PFSHR=0.812PF

26、SHR=0.484PFSHR=0.4843贝伐珠单抗联合化疗治疗卵巢癌经典三期临床纵览贝伐珠单抗：从突破瓶颈到新的里程碑卵巢癌一线治疗卵巢癌复发治疗GOG-0218（RECIST）ICON7(高风险亚组高风险亚组)OCEANSAURELIACP+PlaPlaCP+Bev15BevCPCP+Bev7.5CG+PlaCG+Bev15CTCT+Bev15(n=625)(n=623)(n=764)(n=764)(n=242)(n=242)(n=182)(n=179)主要终点HR(95%CI)PFSPFSPFSPFS0.6450.680.4840.484(0.551-0.756)(0.550.85)(0

27、.3880.605)(0.38-0.60)P-valueP0.0001P0.001P0.0001P0.001Median,months121810.515.98.412.43.46.7贝伐珠单抗EMA获批卵巢癌适应症l基于GOG0218、OCEANS研究结果，EMA批准贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌一线治疗及铂类敏感复发卵巢癌治疗晚期一线治疗：贝伐珠单抗15mg/kg+CP方案，q3w，6个周期后，继续使用贝伐珠单抗单药维持，直至PD/最多15个月/不可耐受的毒副反应铂类敏感复发：贝伐珠单抗15mg/kg+GC方案，q3w，6个周期（最多10个周期）后，继续使用贝伐珠单抗单药维持，直至PD恩度用于中

28、晚期妇科肿瘤治疗恩度用于中晚期妇科肿瘤治疗u患者，丁*，女，51岁u主诉：发现右锁骨上包块1月余u入院后复查CA1252356IU/L，彩超提示“左侧附件区囊实性包块，首先考虑癌，侵犯宫颈不排除；右卵巢内偏强回声，不能排除占位可能：不能完全排除库肯勃氏瘤可能”。现病史2013-7-172013-7-172013-7-17左侧附件区囊实性肿块及盆腔多发结节，考虑左侧附件起源恶性肿瘤伴盆腔广泛转移。2013-7-18u2013-7-17行B超引导下经直肠附件肿块穿刺活检，病理提示“（双侧附件穿刺）癌，考虑浆液性腺癌”，诊断为卵巢癌IV期；u于2013-7-19及2013-8-16予化疗两次，具体为

29、：贝伐单抗300mgd1+顺铂针100mgd1+紫杉醇针270mgd1，双侧颈部及锁骨上淋巴结缩小明显。两侧附件区饱满见团片稍低密度影，左侧稍大且局部见类椭圆形囊性部分，增强后实性部分有轻度强化。盆腔及后腹膜未见明显肿大淋巴结。2013-9-5临床评价为PR2013-9-5再次TP方案化疗。排除手术禁忌症后于2013-9-26行开腹卵巢肿瘤细胞减灭手术（开腹子宫全切+双附件切除+大网膜切除+阑尾切除+腹膜多点活检术）。病理报告示：全切子宫及双附件切除标本，卵巢内见少量残存腺癌组织，伴治疗后改变，未累犯宫颈及阑尾。IHC示：CA125：+，Her-2：-，ER：灶性弱+，PR：偶见灶性+。201

30、3-10-17始再予“顺铂100mg腹腔注射d1+紫杉醇针270mgd1”化疗4次，末次化疗时间：2013-12-18。耐耐药问题SmallavasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowthandmetastasisCarmelietandJain.Nature.2000;407:249.VEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PLGFVEGFbFGFTGFb-1PLGFPD-ECGFAntitumortherapyshrinktumor发现肿瘤有效治疗肿瘤缩

31、小相持阶段肿瘤稳定平衡打破肿瘤复发，血管再生抗血管治疗存在问题抗血管治疗存在问题2:贝伐珠单抗的三大作用有助于疗效的提高120l1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.

32、IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2

33、010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性1113肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常肿瘤组织血管功能正常总结：总结l抗血管生成药物+化疗较标准化疗能够为多种患者带来显著的生存获益，且耐受性良好，已被NCCN指南纳入治疗推荐方案中l越来越多的靶向治疗研究将为多种肿瘤靶向治疗提供重要的临床证据这些临床证据将有可能在优势人群、剂量疗程等方面，进一步优化肿瘤的靶向治疗策略此此课件下件下载可自行可自行编辑修改，修改，仅供参考！供参考！感感谢您的支持，我您的支持，我们努力做得更好！努力做得更好！谢谢!