药代动力学参数与抗癌药物个体化给药.pptx

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1、药物的药代动力学简介药物的药代动力学简介药物的药代动力学参数意义药物的药代动力学参数意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义第1页/共116页吸收排泄分布转化-药动学过程-药效学过程效应药物一、药物的体内过程第2页/共116页第3页/共116页第4页/共116页ADME系统指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代谢（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程

2、及其规律的学科。第5页/共116页一、药物的体内过程吸吸收收分分布布生生物物转转化化排排泄泄第6页/共116页 药物跨膜转运第7页/共116页2.吸收 概念：从给药部位进入全身循环概念：从给药部位进入全身循环 分类：分类：口服给药口服给药(Oralingestion)(Oralingestion)*吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8PH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小第8页/共116页静脉注射给药静脉注射给药肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 *被动扩散过滤

3、，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全*毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40?40?，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可滤过 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 *气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速收迅速*肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2100-200m2）*血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)80 m2)经皮给药经皮给药第9页/共116页药物吸收-静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度-滴注速度总剂量特点血药波动维持峰浓度血药浓度波动小安全性较大第10页/共116

4、页第11页/共116页3.3.药物分布药物分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位*脂溶度脂溶度*局部局部 pHpH和药物离解度和药物离解度*毛细血管通透性毛细血管通透性*组织通透性组织通透性*转运蛋白量转运蛋白量*血流量和组织大小血流量和组织大小*血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合第12页/共116页血浆蛋白结合影响因素：*可逆性*可饱和性*DP不能通过细胞膜*非特异性和竞争性 血脑屏障 特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效第13页/共116

5、页胎盘屏障 特点：特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600(1000 1000 不能不能)*母血母血pH=7.44;pH=7.44;胎血胎血pH=7.30pH=7.30。弱碱性药物在胎血。弱碱性药物在胎血内易离解内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿第14页/共116页4.生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂药物作为外源性物质

6、在体内发生化学结构的改变，脂溶性降低，极性增加，易排出体外溶性降低，极性增加，易排出体外器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物第15页/共116页第16页/共116页5.药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺特点：被动转运治疗价值同时造成不良反应排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积第17页/共116页肾排泄-肾小球滤过-肾小管分泌-肾小管重吸收药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率)胆汁排泄-主动分泌过程肠道排泄其它途径排泄：唾液，

7、乳汁，汗液和泪液第18页/共116页二、药代动力学参数定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数意义：定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应第19页/共116页房室模型概念:是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以实验与理论计算结合设置的数学模型分类：开放性一室模型开放性二室模型无房室模型第20页/共116页一室模型VS二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量周边室的药物要返回中央室代与血浆内药物分子谢与排泄

8、瞬时取得平衡第21页/共116页第22页/共116页半衰期（t1/2）定义：生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降一半所需的时间消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间第23页/共116页意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过56个t1/2，体内药物消除基本干净（消除96.9%）；每间隔一个t1/2用药1次，则给药5次后，血药浓度达稳态血药浓度按t1/2长短将药物分为5类：超短效（t1/21h）短效（t1/218h）中效（t1/248h）长效（t1/2824h）超长效（t1/224h）第24页/

9、共116页表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。是个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css第25页/共116页意义估算血容量及体液量反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度。正常体液值：0.6L/kg药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd0.6L/kg,表明有组织蓄积第26页/共116页代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；分布容

10、积大的药物排泄越慢，在体内存留时间越长根据药物的分布容积调整剂量D=Vd*C对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。第27页/共116页血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUCAUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关第28页/共116页第29页/共116页5.5.稳态及稳态动力学参数稳态及稳态动力学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。所有的药物到达稳态

11、的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态稳态的药时曲线第30页/共116页稳态的药代动力学参数稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(Css)max最低稳态血药浓度：(Css)min平均稳态血药浓度积累系数:R负荷剂量:DL第31页/共116页第32页/共116页6.6.清除率（清除率（CLCL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。CL=CLH+CLR第33页/共116页肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/minCockcroft&Gau

12、lt男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg）72 血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年龄）体重(kg)72 血清肌酐(mg/dl)第34页/共116页如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600700ml/min。影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。第35页/共116页肝清除率（CLH）CLH=QHfuCLintQH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药

13、物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除第36页/共116页7.7.速率常数（速率常数（k k）定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数第37页/共116页生物利用度（生物利用度（F F）定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的速度和程度意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是选择给药途径得依据之一分类：相对生物利用度（F）绝对生物

14、利用度（Fr）第38页/共116页小结在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。Dose=AUC CLDose=Css Vd第39页/共116页抗癌药物药代动力学参数及其应用烷化剂抗代谢类抗生素类植物类铂类其它类第40页/共116页烷化剂机制：C集电集团进攻DNA，RNA，蛋白质富电子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生物大分子的氢分类脂肪氮：氮芥氮芥类芳香氮RN-CH2CH2CL杂环氮甾体氮芥亚硝酸类乙亚胺类第41页/共116页 F F 药动学药动学 分布分布盐酸氮

15、芥盐酸氮芥 0 t0 t1/21/2 1 1mm 48min 48min降低降低6565-85-85 肺、小肠、肺、小肠、（恩比兰）（恩比兰）肾、脾、肌肾、脾、肌 肉、脑中最少肉、脑中最少硝卡芥硝卡芥 7878 t t1/21/2 较长较长 24h24h减少减少5454 胆囊、肾最多，胆囊、肾最多，（消瘤芥）（消瘤芥）Iv1hIv1h后已广泛分布全身组织后已广泛分布全身组织 脑中最少，但脑中最少，但 通过血脑屏障通过血脑屏障 肝、肾最高肝、肾最高甘磷酰芥甘磷酰芥 口服，口服，8h8h达峰，维持达峰，维持8hh8hh盐酸氧氮芥（癌可平）盐酸氧氮芥（癌可平）同恩比兰同恩比兰美法仑美法仑 吸收不完全

16、，吸收不完全，1-2h 1-2h 需调整剂量，需调整剂量，蛋白结合率蛋白结合率30%,70y的患者，骨髓抑制发生率增加第44页/共116页 注意事项：注意事项：代谢产物对尿路刺激性代谢产物对尿路刺激性提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化腔内给药无直接作用腔内给药无直接作用水溶液稳定性较差，现配现用水溶液稳定性较差，现配现用第45页/共116页异环磷酰胺药代动力学特点药代动力学特点：年龄60y t1/2 6.03h 25mg/kg口服吸收饱和10mg/kg口服吸收1/10第47页/

17、共116页药代动力学特点体内过程：t1/2 28mint1/2 23ht1/2 810h蛋白结合率60主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排泄，肌肝消除率10mmLV很难解毒3540ml/minLV过多-解救肿瘤细胞过少-毒性作用(静脉给药)口服剂量40mg.生物利用度 第51页/共116页氟尿嘧啶氟尿嘧啶 机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-5-氟脱氟脱氧尿氧尿嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而而抑制抑制DNADNA合成合成 药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水口服吸收无

18、规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平的平的DPDDPD酶。酶。t1/2t1/2为为8-14min8-14min，85%85%由由DPDDPD酶代谢酶代谢（肝、（肝、淋巴细胞、肠道）淋巴细胞、肠道）3 3-5-5人缺乏人缺乏DPDDPD酶（外显子酶（外显子突变，缺失）。突变，缺失）。VdVd大、大、CSFCSF、第三室（胸水、腹水）。、第三室（胸水、腹水）。第52页/共116页测定：双抗体夹心法，放射HPLC法测定H2U/U间接反应DPD酶的活性正常值：4.5H2U/U2.25部分缺失：20中度缺失：50重度缺失：100Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性

19、调节剂量。治疗窗：Css：20003000ug/LAUC：1624mg/L.h第53页/共116页给药方式：静推，持续静脉滴注静推：370-720mg/m2Cmax：300 m-1 m2h后血药浓度低于1 m5-Fu消除只有饱和，剂量增加，非线性增加持续静脉滴注：5000mg/m2毒性与AUC有关，通过调整Css，即调整滴速，来避免严重的毒付反应。第54页/共116页第55页/共116页氟尿苷氟尿苷机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸盐，抑制TP酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d连用14天，小剂量持续灌注患者好耐受，给药方式不

20、同毒性不一样第56页/共116页 卡培他滨卡培他滨机制：机制：羧酸酯酶羧酸酯酶Xxloda5-DFCRXxloda5-DFCR胞胞苷脱胺酶苷脱胺酶5-5-DFURDFUR胸胸苷磷酸化酶苷磷酸化酶5-FU5-FU第57页/共116页药代动力学特点：药代动力学特点：生物利用度：生物利用度：8080，食物会降低吸收速率和，食物会降低吸收速率和吸收程度吸收程度肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.53.5倍倍原形药物原形药物1.5h1.5h达峰，代谢物达峰，代谢物5-Fu2h5-Fu2h达峰达峰肿瘤组织浓度是血浆浓度的肿瘤组织浓度是血浆浓度的2020倍倍T1/2T1/2为

21、为3 34h4hDPDDPD酶缺乏患者慎用酶缺乏患者慎用 第58页/共116页阿糖胞苷机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷药代动力学特点：口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活第59页/共116页小剂量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血药浓度缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h大剂量Ara-c2g/m21-3h滴注16min1.8h6h血药浓度60-150mm，12h后浓度0.5mmCSF50%血药浓度:10mmol第60页/共116页 基因多态性基因多态性CDK-CDK-脱氧胞

22、苷激酶脱氧胞苷激酶SNPrs1780842SNPrs1780842G1T1-ERK1/2G1T1-ERK1/2 RAD51AP1RAD51AP1 CDA-CDA-胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶NT5CZ-5-NT5CZ-5-核苷酸酶核苷酸酶HENT1-HENT1-核苷酸转移因子核苷酸转移因子第61页/共116页吉西他滨 机制：机制：dFdCDP-dFdCDP-抑制抑制 核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dFdCTP-dFdCTP-可与可与dCTPdCTP竞争性结合到竞争性结合到DNADNA上，上，干干扰扰DNADNA的合成的合成与与Ara-CAra-C相比，相比，GemGem的磷酸化效率强的磷酸化效率强6

23、 6倍，且倍，且不易脱氨排泄不易脱氨排泄第62页/共116页 PKPK参数参数 dFdC8mindFdC8mindFdUt1/2dFdUt1/2 27min;27min;t1/2t1/2 14h14hdFdCTPdFdCTPt1/2t1/2 3.9h;3.9h;t1/2t1/2 16h16hCL:30CL:30倍的个体差异倍的个体差异第63页/共116页第64页/共116页核酸转移酶 SLC29A1 MrnDCK缺乏-耐药特点：随着年龄，tumor DCK表达 OS、PFS 360G/201-T -高的效率第65页/共116页 活化酶：活化酶：deoxycytidienkinase(DCK)d

24、eoxycytidienkinase(DCK)失活酶：失活酶：cytidinedeaminase(CD)cytidinedeaminase(CD)deoxycytidylatedeaminasedeoxycytidylatedeaminase(DCD)(DCD)%decreaseWBCANCPaltelets%decreaseWBCANCPalteletsCD1.8850.716.159.417.758.6CD1.8841.016.849.720.942.9CD1.8841.016.849.720.942.920.620.6P0.0250.061P0.0250.0610.030.03第66页/

25、共116页 木脂体类木脂体类机制：抑制机制：抑制DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶II II，阻止，阻止DNADNA双双链链的重新连接，诱导的重新连接，诱导DNADNA链断裂链断裂杀伤细胞作用为时间与浓度依赖杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性性 第67页/共116页VP-16分子量588.6Pka9.744%-60%由肾脏排泄16粪便排泄1-10给药后（2-20h）静t1/20.13-2.03h3.33-6.52h口服t1/20.12-3.04ht1/21.77-37.15h蛋白结合率92-94（白蛋白）低蛋白血症，增加VP-16的游离血药浓度VM-26656.710.1主要经肝代谢脑脊液浓度1口服

26、吸收非线性，剂量与AUC不成比例t1/2620h99第68页/共116页VP-16VM-26生物利用度50402413716532070314%达峰时间.054.0h1.01.5h剂量线性nonlinearF=0.76at100mg/m2F=0.36at100mg/m2F=0.48at100mg/m2F=0.24at100mg/m2 口服比静脉给药VP16个体差异大第69页/共116页VP-16 VP-16 VP-16 VP-16 白蛋白，胆红素高游离药物浓度，毒性游离药物1.4胆红素mg/dL(6.8白蛋白g/dL+34.4简单研究：血浆白蛋白8 m3mg/dL255mg/dL不使用个体差异

27、大，胆红素3mg/dL,首个疗程的AUC,测定，个体化疗药。第76页/共116页Idarubicin（去甲柔红霉素）血清肌酐=2mg/dL剂量75%肝脏中度，高度损害-剂量调整总胆红素1.55.0mg/dLAST60180U/L50总胆红素5.0Epirubicin（吡喃阿霉素）经肝脏代谢CLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关AST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为第77页/共116页紫杉醇类机制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸可逆的最低有效浓度1 mol（泰素）0.5 mol（泰素帝）生物利用度低p-gp首过效应第78页/共116页PaclitaxelDocetaxel剂量(mg

28、/m2)135(24h),175225(3h)75100药代行为分布/消除饱和三相T1/2 1020h1020hCL2025L/h36L/h代谢肝代谢，胆道消除肝代谢,胆道消除代谢酶CYP2C8CYP3A4主要毒性白细胞下降白细胞下降其它毒性脱发，神经毒性脱发，皮肤毒性肌痛，过敏反应，无力无力，肌痛，神经毒性第79页/共116页Paclitaxel(Paclitaxel(泰素）泰素）药代动力学特点：蛋白结合率97,71%由粪便排泄，14%由肾脏排泄调整剂量 白蛋白过少症肝功能损害AST不超过正常值的2倍胆红素1.5mg/dL135mg/m2。1.6胆红素3.0mg/dL75mg/m2胆红素3.

29、0mg/dL50mg/m2。第80页/共116页 175mg/m2肾消除达到饱和剂量血药浓度不成比例药物相互作用TfollowedPCL减少33%白细胞下降AfollowedPACL减少33%心脏毒性增加机制：竞争p-gp,oilvehicle,代谢酶第81页/共116页C+PVSC白细胞下降（-），血小板下降减少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化P450诱导剂增加CLp皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护组织，不影响药物疗效第82页/共116页紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性

30、关系Ptc0.05CR91.8hPtc0.05CR91.8hPR76.3hPR76.3hPD31.5hPD31.5hPtc0.0561.4hPtc0.0561.4h疾病进展时间疾病进展时间 89.0w89.0w61.4h61.4h61.9w61.9w第83页/共116页 白蛋白包裹的紫杉醇白蛋白包裹的紫杉醇参数参数参数参数凯素凯素凯素凯素(260mg/m(260mg/m(260mg/m(260mg/m2 2 2 2/iv 30min)/iv 30min)/iv 30min)/iv 30min)N=12N=12N=12N=12紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液（175mg/m175

31、mg/m175mg/m175mg/m2 2 2 2/iv 3h/iv 3h/iv 3h/iv 3h）N=8N=8N=8N=8P P P P value value value valueCmax(ng/ml)Cmax(ng/ml)10255.471550.7010255.471550.704389.571315.984389.571315.980.00020.0002YzYz0.0440.0120.0440.0120.0670.0360.0670.0360.05850.0585T T1/21/2(h)(h)16.934.8916.934.8912.134.4812.134.480.0640.0

32、64AUCAUC0-t 0-t(ng/h.mL)(ng/h.mL)12133.072396.4112133.072396.4113201.462389.7513201.462389.750.24720.2472AUCAUC0-0-(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.822422.8212410.822422.8213409.53242

33、5.3913409.532425.390.24720.2472AUCAUC0-t 0-t/D/D/D/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)31.735.6831.735.6849.2211.5949.2211.590.00090.0009AUCAUC0-0-/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.455.7232.455.72

34、50.2211.4150.2211.410.00090.0009Vd(L/mVd(L/m2 2 2 2)529.54188.06529.54188.06232.4384.46232.4384.460.00020.0002CL(L/h.mCL(L/h.m2 2)21.704.3221.704.3213.462.6813.462.680.00070.0007MRTMRT0-t0-t(h)(h)6.731.116.731.116.661.606.661.600.90780.9078MRTMRT0-0-(h)(h)8.111.328.111.327.461.797.461.79 0.4875 0.48

35、75第84页/共116页长春生物碱类机制：微管蛋白高亲合力结合位点（1617),kd12 mol,位于微管尾端，抑制微管变长，变短。V浓度2 mol低亲合力结合位点（2),kd3 mol，抑制微管的解聚特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5500倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量/温度依赖）PK特点：三室模型，V大第85页/共116页VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期（min）5553.0mg/dL剂量75Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUC第87页/共116页长春瑞宾（Oinorelbine

36、）血小板结合率-78%血小板减少游离药物血液学毒性胆红素2.03.0mg/dL50%3.0mg/dL75%第88页/共116页 喜树碱类喜树碱类机制：选择性的抑制拓扑异构酶机制：选择性的抑制拓扑异构酶I,I,能与托扑异构能与托扑异构酶及切口的酶及切口的DNADNA结合形成复合物，引起结合形成复合物，引起DNADNA双链双链断裂，复制停止。断裂，复制停止。第89页/共116页CPT-11（SN-38）排泄胆道排泄SN-38C10UGT1A1glucuronicacid无活性产物，转化程度与腹泻显负相关SN-38由CMOAT经胆道排泄肾脏排泄占的部分很小总胆红素3倍的患者剂量是常规1/3剂量Top

37、otecan50%-65%经肾脏排泄N-desmethy1topotecan显有肿瘤活性0.5topotecan5%尿排泄肝功能异常毒性、处置topotecan未见改变，不用进行剂量调整。肾中重度肾功能损害患者NTD0.5g/m2/d（5d）第90页/共116页 Tapotecan IrinotecanF 0.19-0.91 NAVdss(60ml/min1.5mg/m2/dayCLCR3960ml/min1.5mg/m2/day（未接受过强烈化疗）1.0mg/m2/day（接受过强烈化疗）CLCR2039ml/min1.0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）0.75mg/m2/day（接受

38、过强烈化疗）第94页/共116页铂类化合物第95页/共116页顺铂给药方式：静脉、动脉、腔内给药分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。90药物与蛋白结合共价键结合（不可逆）白蛋白减少剂量减少肾脏消除（2070）24h19-345d25-45CLCR 60ml/min75%CLCR 45ml/min50第96页/共116页毒性肾功能：剂量相关，并且有聚集性，Cfree大小。大剂量：水化疗法利尿剂高渗3，防止肾小管摄取顺铂胃肠道骨髓抑制：剂量相关50mg/m218d-23d4W-6W恢复可逆性神经毒性：300mg/m2，多见第97页/共116页药物相互作用：顺铂增加博莱霉素的毒性；吩噻嗪类药物顺铂耳

39、毒性，与顺铂合用要注意第98页/共116页卡铂药代动力学特点：77经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco-workers公式Dose=AUC CLDose=AUCfree(GFR+25)第99页/共116页CLCR计算方法：*51Cr-EDTA法繁琐，但准确性高*收集24h尿量法不准确*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218 BW(1-0.000457 AGE)(

40、1-0.314 gender)SCR第100页/共116页欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10高误差和10的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC。日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。第101页/共116页奥沙利铂40药物红细胞结合，红细胞降低，调整剂量3050肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调整剂量研究表明CLCR减少，延长t1/2，但并不增加毒性。与5-FU合用，药代动力学不改变

41、。第102页/共116页靶向治疗抗肿瘤药 大分子抗体大分子抗体小分子化合物小分子化合物曲妥珠单抗曲妥珠单抗吉非替尼吉非替尼西妥昔西妥昔甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼贝伐单抗贝伐单抗埃罗替尼埃罗替尼利妥昔单抗利妥昔单抗万珂万珂AlemtuzumabAlemtuzumab吉妥单抗吉妥单抗第103页/共116页西妥昔（西妥昔（C225C225）机制：与人表皮生长因子受体（机制：与人表皮生长因子受体（EGFREGFR）胞）胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长、诱导调磷酸化和活化，从而抑制细胞生长、诱导调亡、减少基质金属蛋白酶和血管内

42、皮因子的亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生。产生。药代动力学特点：药代动力学特点：T1/2T1/2：4141213h213h分布容积与剂量无关，为分布容积与剂量无关，为2 23L/m3L/m2 2当剂量从当剂量从20mg/m20mg/m2 2增至增至200mg/200mg/时，清除时，清除率由率由0.08L/0.08L/（mm2 2.h.h）降至）降至0.02L/0.02L/（mm2 2.h.h）经蛋白代谢途径降解经蛋白代谢途径降解第104页/共116页 吉非替尼吉非替尼（GifitinibGifitinib）机制：竞争性结合机制：竞争性结合EGFREGFR胞内区酪氨酸激酶胞内区酪氨酸

43、激酶催化区的催化区的mg-ATPmg-ATP结合点，抑制酪氨酸激酶结合点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断激酶及底物的磷酸化，切断细胞活性，阻断激酶及底物的磷酸化，切断细胞生存和异常增殖及新生血管形成，促其调亡。生存和异常增殖及新生血管形成，促其调亡。埃罗替尼（埃罗替尼（ErlotinibErlotinib）机制：通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合机制：通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内催化部位，抑制磷酸受体酪氨酸激酶的胞内催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER

44、-HER-1/EG-FR1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用的活性，达到抑制癌细胞增殖作用第105页/共116页药代动力学特点吉非替尼埃罗替尼 口服吸收较慢，口服吸收较慢，710d710d达达Css7dCss7d 食物不影响其吸收食物不影响其吸收FF：5757 T1/2T1/2为为41h41h蛋白结蛋白结合率：合率：9292 Cmax/Cmin2Cmax/Cmin233代谢产物具代谢产物具有活性有活性 血浆总清除率血浆总清除率500ml/min500ml/min 组织内分布广泛组织内分布广泛 吸烟不影响其代谢吸烟不影响其代谢 粪便排泄粪便排泄 第106页/共116页Effect of

45、smoking on imatinib pharmacokinetics Smokers nonsmokersCL 9.65.5 9.2 4.6V 216.5 114.3 207 116.9AUC 133.6 71.0 207.0 116.9T1/2 16.1 6.0 16.5 6.0第107页/共116页Pharmacokinetic of gefitinib predicts the antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer high D8/D3 low D8/D3 hazard rateTTP 209 d 43d

46、 0.458 never smoking smoking hazard rateTTP 224 d 32d 2.005 腺癌 非腺癌TTP 97 d 27 d第108页/共116页抗癌药物根据PK参数给药抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药依据：BSA与基本代谢速率相关 BSA与血容量成正比 BSA与肾小球滤过率成正比 有些药物如sulfadiazine依据BSA 给药，血药浓度与剂量成正比。第109页/共116页不足之处：Gehan和George 应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA,发现DuBois公式有15过高偏差。BSA与PK参数无关如果按BSA给药，不同

47、病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。第110页/共116页PK参数与毒性的关系5FU AUC30mg.h/L associated with gastrointestinal toxicity and leukopenia Css1.5umol/L or low CL associated leukopeniaCarboplatin AUC of platinum correlated with throbocytopeniaDoxorubicin doxorubicin AUC correlated with leukopenis,and thrombocytop

48、eniaCPT-11 Diarrhea correlated with AUC of CPT-11 and SN-38Topotecan AUC and Css correlated with hematologic toxicity AUC correlated with myelotoxicity and severity of diarrheaMethotrexate Mucositis and myleosuppression correlated with 48-hour methotrexate level 0.9umol/L 第111页/共116页PK参数与疗效的关系Methot

49、rexate High CL associated with increased relapse rateDoxorubicin 3-hour plasma level after bolus correlated with death during induction and length of remissionAra-c Ara-CTP retention in leukemic lbasts at 4-hour correlated with rate and duration of complete response Etoposide Response=5/11 for patei

50、nts with Css of 2ug/ml,1/10 for 1ug/ml(14-day infusion)No correlation between drug level and response(oral)5-FU and folinic acid Patients failing to respond had lower plasma and folate concentration v those who respond5-FU Gowth in liver metastases associted with low AUC 第112页/共116页PK参数与抗癌药物的关系PK参数预