药物分析 抗生素类药物分析.pptx
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1、 化学纯度较低活性组分易发生变异稳定性差 3.来 源4.抗生素的特点化学合成化学合成化学合成化学合成半合成半合成半合成半合成生物合成(发酵)生物合成(发酵)生物合成(发酵)生物合成(发酵)生产工艺复杂生产工艺复杂发酵过程不易控制,发酵过程不易控制,易受污染易受污染原因原因中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室一、概 述第1页/共39页采用生物学法与物理化学法鉴别:理化方法、微生物法检查:水分、异常毒性、热原、细菌内毒素、降压物质等含量/效价测定:微生物法:与临床疗效吻合,灵敏度高,但操作复杂费时;理化方法:准确度与专属性较高,且操作简便,但与临床疗效
2、有偏差5.抗生素质量分析一、概 述中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第2页/共39页 1.化学结构包括青霉素类和头孢菌素类青霉素类:6-APA为母核 头孢菌素类:7-ACA为母核中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第3页/共39页酸性较强(pKa 2.5-2.8)临床常用其碱金属盐(水溶性好)酸性(羧基)有多个手性碳旋光性青霉素类:苯环取代基头孢菌素类:母核有共轭结构UV(共轭)干燥条件较稳定,溶液不稳定稳定性(内酰胺)2、主要理化性质降解失效氧化剂、酸、碱酶、金属离子、青霉素中中 国国
3、药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第4页/共39页 2、主要理化性质中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第5页/共39页1 1)羟肟酸铁反应:)羟肟酸铁反应:内酰胺类内酰胺类 羟肟酸羟肟酸 显色显色2 2)茚三酮反应)茚三酮反应 -氨基氨基 蓝紫色蓝紫色3 3)双缩脲反应)双缩脲反应 内酰胺类内酰胺类 紫色紫色4 4)光谱法()光谱法(UVUV、NMRNMR)5 5)色谱法(色谱法(HPLCHPLC、TLCTLC)NH2OHHClNaOHFe3+H+茚三酮 碱性酒石酸铜呈色反应3、鉴 别中
4、中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第6页/共39页3、鉴 别-头孢利定的头孢利定的NMRNMR鉴别法鉴别法 (JP14)JP14)NMRNMR鉴别法鉴别法单峰信号取本品50mg溶于0.5ml重水中,测定NMR光谱时,应显示多重峰信号多重峰信号=3.8 附近=6.97.5=7.99.0223355强度比强度比中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第7页/共39页3、鉴 别-头孢氨苄鉴别的TLC条件 CHPCHP(20002000)5mg/ml 2l 硅胶G 0.1mol/L枸橼酸液-
5、0.2mol/LNa2HPO4-丙酮(120:80:3)0.1%茚三酮溶液显色USPUSP(2424)25mg/ml 5l 硅胶 醋酸乙酯-水-乙腈-冰HAc(48:18:14:14)短波长UV光检出BPBP(19991999)0.4%(W/V)1l 硅烷化硅胶HF25415.4%NH4Ac(pH6.2)-丙酮(85:15)254nm 检出中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第8页/共39页4、特殊杂质检查-聚合物、有关物质、异构体等色谱条件与系统适用性试验测定法头孢他啶中聚合物测定头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查色谱条件与系统适用性
6、试验异构体和有关物质举举 例:例:中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室二、内酰胺类第9页/共39页 头孢他啶中聚合物测定-色谱条件与系统适用性试验葡聚糖凝胶G-10理论板数应不低于900,拖尾因子在0.751.5254nm 检 测流动相流动相A:含含3.5%硫酸铵硫酸铵的的0.01mol/L磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液蓝色葡聚糖蓝色葡聚糖2000中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第10页/共39页 头孢他啶中聚合物测定-色谱条件与系统适用性试验葡聚糖凝胶G-10峰面积的RSD应小于5.0%254nm 检
7、测流动相流动相B:0.01%十二烷基十二烷基硫酸钠溶液硫酸钠溶液头孢他啶头孢他啶对照品溶液对照品溶液中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第11页/共39页 头孢他啶中聚合物测定-测定法葡聚糖凝胶G-10254nm 检 测流动相流动相A:含含3.5%硫酸铵硫酸铵的的0.01mol/L磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液头孢他啶样品头孢他啶样品(20mg/ml)外标法计算,本品含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超过0.3%AS中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第12页/共39页 头孢他啶中聚合物测定-测定法葡聚糖凝胶G
8、-10254nm 检 测流动相流动相B:0.01%十二烷基十二烷基硫酸钠溶液硫酸钠溶液头孢他啶头孢他啶对照品溶液对照品溶液AR外标法计算,本品含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超过0.3%中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第13页/共39页 头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查头孢呋辛酯A,B异构体之间、头孢呋辛酯A异构体与头孢呋辛酯2-异构体之间的分离度应大于1.5;色谱条件色谱条件:ODS分析柱;0.2mol/L磷酸二氢铵-甲醇(62:38)为流动相;流速1ml/min;检测波长278 nm。系统适用性试验系统适用性试验:理论板数按头孢呋辛酯A异
9、构体峰计算,应不低于1500。中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室第14页/共39页40020600302010时间(min)峰高(mAU)654A异构体B异构体113.95411.9192.401B异构体峰的相对保留时间约为0.85,A异构体峰的相对保留时间为1.0。供试品色谱图中,A异构体峰的面积与A、B异构体峰的面积和之比应为0.480.55。头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室异构体异构体第15页/共39页供试品溶液:0.2mg/ml(流动相溶)对照溶液:供试品
10、溶液,加流动相稀释成6g/ml 对照溶液进样20l,调节仪器灵敏度,使主成分峰高约为记录仪满量程的10%取供试品溶液和对照品溶液各20l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍供试品溶液如显杂质峰,量取各杂质峰面积的和,不得大于对照溶液主峰的面积中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室 头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查有关物质第16页/共39页 5、含量测定 -碘量法(ChP2000)二、内酰胺类中中 国国 药药 科科 大大 学学 药药 学学 院院 药药 分分 教教 研研 室室原理:青霉素与头孢菌素本身不与碘反应,但其碱性降解产物可消
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