药物合成反应第一章卤化反应.pptx

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1、第一章第一章 卤化反应卤化反应 有机化合物分子中引入碳有机化合物分子中引入碳卤键的反应。包括卤键的反应。包括:亲电加成、亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）应（从机理上考虑）第1页/共79页 第一节第一节 不饱和烯烃的卤加成不饱和烯烃的卤加成反应反应 一一 不饱和烯（烃）的卤加成反应不饱和烯（烃）的卤加成反应 (加成加成)(取代取代)第2页/共79页第3页/共79页F F2 2:加成反应激烈，副产物多，实用加成反应激烈，副产物多，实用性小性小;I I2 2:C-I:C-I键不稳定，易消除，不实用键不稳定，易消除，不实用;ClCl2 2和和BrBr

2、2 2常用，重要，资源丰富，常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制且活泼程度适中，反应相对易控制;ClCl2 2来自于氯碱工业，来自于氯碱工业，BrBr2 2来自于海来自于海洋。洋。第4页/共79页注:(1)Cl(1)Cl2 2、BrBr2 2对烯加成对烯加成,以对向加成为主以对向加成为主(anti);(anti);(2)(2)当双键上有当双键上有PhPh基时基时,同向加成比例增加同向加成比例增加,(,(使使C C 离子稳定离子稳定)C-C)C-C单键来得及旋转，单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。按三圆环过渡态进行的可能性减小。第5页/共79页 对向（anti）同向

3、（syn）X=H 88%12%X=OCH3 63%37%第6页/共79页 (MeO(MeO的供电子作用的供电子作用)(稳定性稳定性)第7页/共79页(3)Cl(3)Cl2 2对烯烃同向加成产物一般多于对烯烃同向加成产物一般多于BrBr2 2。BrBr半径大，极性强，易成三圆半径大，极性强，易成三圆环，而环，而ClCl相对较小，不易形成三圆相对较小，不易形成三圆环另外，与烃的结构也有关系。环另外，与烃的结构也有关系。第8页/共79页E式 55-56%28-29%Z式 62-63%21-23%(anti)对 (syn)同 第9页/共79页 (4)(4)对于环烯、桥卤正离子在对于环烯、桥卤正离子在位

4、阻位阻小的一面形成小的一面形成；甾体化合物甾体化合物 84-85%84-85%第10页/共79页 (5)(5)有重排产物生成，生成更稳定的有重排产物生成，生成更稳定的C C 离子离子 70%23%70%23%(anti(anti)第11页/共79页第12页/共79页(6)(6)若反应体系中存在其它亲核试剂，则若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。应避免使用这些亲核试剂。第13页/共79页 Cl Cl2 2和和BrBr2 2与烯烃加成反应历程：与烯烃加成反应历程：第14页/共79页 二二 不饱和烃不饱和烃(烯

5、烯)的的HXHX加成反应加成反应 (不易形成三圆环，不易形成三圆环，H H+半径小半径小)HFHF与烯加成副反应多，一般不常用，与烯加成副反应多，一般不常用，HIHI、HBrHBr和和HClHCl常用。常用。第15页/共79页第16页/共79页第17页/共79页(二历程差别与二历程差别与 (anti):(syn)=9:1(anti):(syn)=9:1PhPh基存在有关基存在有关)离子对历程离子对历程 协同历程协同历程第18页/共79页注注(1)(1)有重排反应发生有重排反应发生37%44%37%44%叔叔C C 更稳定所致更稳定所致(19%(19%)第19页/共79页(2)(2)得反马式产物

6、得反马式产物,自由基历程自由基历程第20页/共79页 三三 不饱和烃的硼氢化不饱和烃的硼氢化-卤解反卤解反应应 第21页/共79页 注：注：(1)(1)顺式加成，硼原子优先处顺式加成，硼原子优先处于位阻小的空间位置，得反马加成于位阻小的空间位置，得反马加成产物产物第22页/共79页 (2)(2)若若C*-BC*-B为手性为手性,则被则被X X2 2 置换时构型反转置换时构型反转(H(H的电负性的电负性 B B的电负性的电负性)外向外向(exo)(exo)内向内向(endo)(endo)外向外向(exo)(exo)endo/exo=80/20endo/exo=80/20第23页/共79页(3)B

7、H(3)BH3 3可与炔烃反应可与炔烃反应,再与再与X X2 2反反应应第24页/共79页第25页/共79页第26页/共79页第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 X2 一一 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应 第27页/共79页第28页/共79页 N-N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺 以下重复上述机理以下重复上述机理 第29页/共79页注注:(1):(1)位亚甲基位亚甲基(-CH(-CH2 2-)-)一般比一般比 位甲位甲基容易取代基容易取代:(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭)原因:58-64%第30页/共79页(Br(Br为吸电子基为吸电子基,使中间体不

8、使中间体不稳定稳定)(2)(2)吸电子取代基降低自由基的稳定性吸电子取代基降低自由基的稳定性:第31页/共79页 (3)(3)有重排发生有重排发生 (立体位阻大立体位阻大,不易接近不易接近)第32页/共79页 二二 芳烃的卤代反应芳烃的卤代反应 第33页/共79页注注:(1)F:(1)F2 2ClCl2 2BrClBrBrClBr2 2IClIIClI2 2(2)(2)极性溶剂对该反应有利极性溶剂对该反应有利;(3)(3)有时可使用其他卤化剂有时可使用其他卤化剂,如如:HOCl:HOCl、CHCH3 3COOClCOOCl、ClCl2 2O O、S S2 2ClCl2 2、SOSO2 2ClC

9、l2 2、t-BuOClt-BuOCl、NBSNBS等等;第34页/共79页 (4)Lewis(4)Lewis酸可加速反应进行酸可加速反应进行第35页/共79页 (5)(5)遵循定位规律遵循定位规律 类定位基类定位基(O(O、P)P)，如：，如：OCHOCH3 3、OHOH等。等。类定位基类定位基(M(M位位)，如，如 NONO2 2等。等。第36页/共79页 第三节第三节 羰基化合物的卤代反羰基化合物的卤代反应应 一一 醛和酮的醛和酮的 -卤代反应卤代反应 第37页/共79页酸催化机理酸催化机理:烯醇式中间体烯醇式中间体第38页/共79页碱催化机理碱催化机理:烯醇式中间体烯醇式中间体第39页

10、/共79页 注注:(1):(1)酸催化中，需要适当的碱酸催化中，需要适当的碱B B 参与，帮助除去参与，帮助除去 。B B：底物酮。：底物酮。（间位定位基）第40页/共79页(2)(2)酸催化中，酸催化中，a a 位有供电子基，有利位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，中，a a 位有吸电子基，有利于烯醇化，位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。卤代反应易进行。下列酸催化反应中下列酸催化反应中 (53%)(32%)(53%)(32%)第41页/共79页得不到得不到 第42页/共79页 下列碱催化反应中（卤仿反应）下列碱催化反应中（卤仿反应）

11、第43页/共79页 二二 烯醇和烯胺衍生物的反应烯醇和烯胺衍生物的反应第44页/共79页 亲核性弱亲核性弱滤液滤液亲核性强亲核性强第45页/共79页 第四节第四节 醇的卤置换反醇的卤置换反应应一一 醇和卤化氢的反应醇和卤化氢的反应 SN1:SN1:和和 SN2:SN2:其余类型醇。其余类型醇。第46页/共79页(1)(1)反应活性反应活性:SN1:和SN2:其余类型醇。(2)HIHBrHClHF第47页/共79页(3)(3)为可逆反应为可逆反应,应及时除去生成的应及时除去生成的H H2 2O O第48页/共79页(动力学产物动力学产物)()(热力学产物热力学产物)45%HBr -45%HBr

12、-86%14%86%14%饱和饱和HBr 79%21%HBr 79%21%第49页/共79页 二二 醇与卤化亚砜的反应醇与卤化亚砜的反应 (构型反转构型反转)(外消旋外消旋)第50页/共79页 如如:第51页/共79页 注:(1)(1)反应条件不同，产物立体化学也不同；反应条件不同，产物立体化学也不同；(2)(2)烯丙醇和烯丙醇和 反应有重排产物反应有重排产物 5.6 mol SOCl5.6 mol SOCl2 2/Et/Et2 2O 76%24%O 76%24%0.7 mol SOCl 0.7 mol SOCl2 2/Et/Et2 2O 99%1%O 99%1%第52页/共79页 (3)(3

13、)加入有机碱，可提高卤代反应速率加入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的因能与生成的HClHCl结合结合 第53页/共79页 (4)(4)加入加入DMFDMF或或HMPT:(MeHMPT:(Me2 2N)N)3 3POPO，可制，可制备特殊结构的卤代烃备特殊结构的卤代烃;第54页/共79页第55页/共79页 三三 醇与卤化磷的反应醇与卤化磷的反应(PX(PX3 3或或PXPX5 5)多为多为SN2SN2机理，也有一定外消旋产物机理，也有一定外消旋产物第56页/共79页第57页/共79页 aaa 四四 醇和有机磷卤化物的醇和有机磷卤化物的反应反应 从背面进攻从背面进攻 烯丙醇不发生异构、重排

14、烯丙醇不发生异构、重排第58页/共79页 (99%(99%构型反构型反转转)第59页/共79页 机理机理:背面进攻，背面进攻，SN2SN2第60页/共79页 第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一一 羧羟基的卤置换反应羧羟基的卤置换反应酰卤的制备酰卤的制备 1 1 羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应 第61页/共79页 注:(1)(1)活性活性:脂肪酸脂肪酸 芳香酸芳香酸 PXPX5 5PXPX3 3POClPOCl3 3 释电子取代芳香酸释电子取代芳香酸 无取代芳香酸无取代芳香酸 吸电子取吸电子取 代芳香酸代芳香酸 (96%(96%)第62页/共79页 第6

15、3页/共79页 (2)SOCl(2)SOCl2 2制酰卤效果好制酰卤效果好,沸点低沸点低,易蒸馏回收易蒸馏回收,SOCl,SOCl2 2 易溢出易溢出,无残留副无残留副产物产物,产品易纯化。产品易纯化。回收用碱回收用碱第64页/共79页 2 2 羧酸和草酰氯的反应羧酸和草酰氯的反应第65页/共79页 (97%)(97%)(COCl)(COCl)2 2不影响分子中易变化的不饱和键不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环和高度张力的桥环第66页/共79页 二二 羧酸的脱羧羧酸的脱羧卤置换反卤置换反应应第67页/共79页 注注:(1)C(1)C数数=2-18=2-18，均适合，故范围广；，均适

16、合，故范围广；(54%)(54%)(70%)(70%)第68页/共79页 (2)(2)无水操作，且可改用无水操作，且可改用HgHg、PbPb盐等，光照可促进反应盐等，光照可促进反应 第69页/共79页 (3)(3)加加I I2 2加热，可生成碘代烃加热，可生成碘代烃 (4)(4)缺点缺点:Ag:Ag、PbPb及及HgHg盐有毒，且昂贵，盐有毒，且昂贵，从化学原子经济性角度看，不是当今提倡从化学原子经济性角度看，不是当今提倡的化学工艺，因失掉的化学工艺，因失掉COCO2 2而浪费了一个而浪费了一个C C。第70页/共79页 第六节第六节 其他官能团化合物的卤其他官能团化合物的卤置换反应置换反应

17、一一 卤化物的卤素交换反应卤化物的卤素交换反应 第71页/共79页 (1)(1)加加LewisLewis酸可加速反应酸可加速反应吸电子作用更易在吸电子作用更易在CClCCl3 3上发生上发生 第72页/共79页 (2)(2)加冠醚可促进反应加冠醚可促进反应;用用NaFNaF代替代替KFKF效果不好效果不好,原因原因:半径小半径小 使氟电子云更加集中使氟电子云更加集中,亲核性增强亲核性增强,更易反应。更易反应。冠第73页/共79页 (3)(3)可用卤负离子的离子交换树可用卤负离子的离子交换树脂脂第74页/共79页 二二 磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 磺酰氯磺酰氯(TsCl)(TsCl)及其酯活性高及其酯活性高,在温和条件在温和条件下易被卤置换。下易被卤置换。第75页/共79页 三三 芳香重氮盐的卤置换反应芳香重氮盐的卤置换反应 第76页/共79页 ClCl代代第77页/共79页 I代代 (76%)(76%)F F代代 第78页/共79页感谢您的观看！第79页/共79页