医学专题—第6章-细胞因子3290.ppt

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1、第六章第六章 细胞因子细胞因子（cytokine，CK）第一页，共四十五页。1一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、丝裂原或是因免疫原、丝裂原或 其他其他(qt)因子刺激细胞，因子刺激细胞，由细胞合成分泌的具有生物活由细胞合成分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。性的低分子量蛋白质或多肽的统称。CK为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能化等功能。细胞因子概述细胞因子概述(i sh)第二页，共四十五页。2二、命

2、名二、命名单核因子：单核因子：单核吞噬细胞产生单核吞噬细胞产生淋巴因子：淋巴因子：淋巴细胞产生淋巴细胞产生集落刺激因子：集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞刺激骨髓干细胞或祖细胞分化分化(fnhu)成熟成熟趋化因子：趋化因子：具有趋化作用的细胞因子具有趋化作用的细胞因子第三页，共四十五页。3第一节第一节 CK的共同的共同(gngtng)(gngtng)特点特点1.多为多为小分子小分子（830kD）多肽）多肽(du ti)，由，由100个个左右氨基酸组成；左右氨基酸组成；3.高效性高效性：在较低浓度下即有生物学活性，：在较低浓度下即有生物学活性，10-12-12mol/L；4.通过通过结合细胞表

3、面高亲和力受体结合细胞表面高亲和力受体发挥发挥(fhu)生生物学效应；物学效应；2.多以多以单体形式单体形式存在，只有少数为二聚体，如存在，只有少数为二聚体，如IL-5，IL-12等；等；第四页，共四十五页。4IL-2T细胞细胞自分泌自分泌细胞因子的靶细胞细胞因子的靶细胞也是其产生也是其产生(chnshng)细胞细胞IL-12T细胞细胞DC旁分泌旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细胞细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一非同一(tngy)细胞，而是邻近细细胞，而是邻近细胞胞TNF-Mo/M远处靶细胞远处靶细胞内分泌内分泌高浓度细胞因子作用于高浓度细胞因子作用于远处的靶细胞远处的靶细胞5.以以自分泌自分

4、泌(fnm)、旁分泌、旁分泌(fnm)或内分泌或内分泌(fnm)形式形式发挥作用；发挥作用；第五页，共四十五页。56.6.一种一种CK可以可以(ky)由多种细胞产生，由多种细胞产生，一种一种细胞也可以产生多种细胞也可以产生多种CK；第六页，共四十五页。67.具有具有(jyu)多效性、重叠性、拮抗性或协同性；多效性、重叠性、拮抗性或协同性；l 多效性多效性 一种一种CK可对多种靶细胞发挥作用可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应产生多种不同的生物学效应l 重叠性重叠性 不同不同CK可作用于同一靶细可作用于同一靶细 胞产生相同或相似胞产生相同或相似(xin s)的生物学效应的生物学效应l

5、 拮抗性拮抗性 一种一种CK抑制其他抑制其他CK的功能的功能l 协同性协同性 一种一种CK增强其他增强其他CK的功能的功能第七页，共四十五页。78.CK的网络的网络(wnglu)特性特性u CK相互诱生相互诱生 IL-1诱生诱生IL-2，IL-2诱生诱生TNF等等u CK调节调节(tioji)CKR的表达的表达 IL-1可促进可促进IL-2受体的表达受体的表达u CK之间生物活性的相互影响之间生物活性的相互影响 拮抗拮抗性和性和协同协同性性 第八页，共四十五页。8第九页，共四十五页。9通常情况下，通常情况下，CK并非储存在细胞内并非储存在细胞内，而是，而是接受特定接受特定刺激后刺激后，激活，激

6、活CK基因，转录翻译基因，转录翻译(fny)合成蛋白产合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，物并即刻分泌至细胞外，CK的半衰期十分短暂。的半衰期十分短暂。转录出的转录出的mRNA在短期工作后即被降解。在短期工作后即被降解。因此，临床上应用因此，临床上应用CK治疗疾病需持续大剂量给药，会治疗疾病需持续大剂量给药，会产生毒副作用产生毒副作用。作用作用(zuyng)的短暂性的短暂性第十页，共四十五页。10第二节第二节 CK的分类的分类(fn li)(fn li)白细胞介素白细胞介素interleukin，IL干扰素干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis fa

7、ctor，TNF集落刺激因子集落刺激因子colony-stimulating factor，CSF趋化因子趋化因子chemokine生长因子生长因子growth factor，GF根据结构根据结构(jigu)(jigu)和功能，和功能，CK分分6类：类：第十一页，共四十五页。11一、白细胞介素一、白细胞介素（interleukin，IL）原指由白细胞产生，在白细胞间发挥调节作用的原指由白细胞产生，在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞(xbo)间有重要调节作用的间有重要调节作用的CK。如：单核巨噬细胞如：单核巨噬细胞 IL-1

8、 TH1细胞细胞 IL-2 TH2细胞细胞 IL-4、5、6 目前已知的目前已知的IL有有IL1IL-35。第十二页，共四十五页。12名名 称称产生细胞产生细胞效效 应应淋巴细胞活化因子淋巴细胞活化因子(LAF）IL-1单核巨噬细胞，树突状细单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞，内皮细胞，纤维母细胞，内皮细胞胞T和和B细胞增殖和分化细胞增殖和分化,刺激刺激造血造血,参予炎症反应参予炎症反应T细胞生长因子细胞生长因子 IL-2活化的活化的T细胞细胞T和和B增殖分化，增强增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性细胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的活

9、化的T细胞细胞促肥大细胞，嗜酸，嗜碱促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化性粒细胞增殖与分化第十三页，共四十五页。13二、干扰素二、干扰素（interferon,IFN）是病毒或诱生剂作用于细胞后产生的一种是病毒或诱生剂作用于细胞后产生的一种(y zhn)具有具有抗抗病毒、抗肿瘤、免疫调节病毒、抗肿瘤、免疫调节等多种功能的糖蛋白。等多种功能的糖蛋白。1957年，年，Isaacs等人发现等人发现(fxin)病毒感染的细胞产生一种因子，病毒感染的细胞产生一种因子，可以可以抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。因而命名为干扰素。是最先发现是最先发现(fxi

10、n)的细胞因子的细胞因子第十四页，共四十五页。14名称名称类型类型主要产生细胞主要产生细胞功能功能IFN-型干扰型干扰素素淋巴细胞淋巴细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞又称为抗病毒干扰素，又称为抗病毒干扰素，以抗病毒为主以抗病毒为主，抗肿瘤抗肿瘤IFN-成纤维细胞成纤维细胞IFN-型干型干扰素扰素活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞又称免疫干扰素，又称免疫干扰素，参与参与免疫调节免疫调节，是体内重要，是体内重要的免疫调节因子的免疫调节因子 第十五页，共四十五页。15三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一类能直接造成是一类能直接造成(zo chn)肿

11、瘤发生出血、坏死的肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。细胞因子。根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（LT）功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导(yudo)(yudo)细胞凋细胞凋亡。亡。第十六页，共四十五页。16（一）（一）TNF-又称恶液质素。又称恶液质素。细胞来源：细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要活化的单核巨噬细胞（主要(zhyo)）；）；T细胞、细胞、NK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。（二）（二）TNF-又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与）与TNF-的氨基酸的氨基酸序列有序列有28%同源性

12、，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。细胞来源：细胞来源：活化的活化的T细胞。细胞。第十七页，共四十五页。17大剂量大剂量TNF 注射造成注射造成(zo chn)恶液质的小鼠模恶液质的小鼠模型型恶液质也叫恶病质或恶病体质，具体表恶液质也叫恶病质或恶病体质，具体表现是极度消瘦，眼窝深陷，皮肤干燥松现是极度消瘦，眼窝深陷，皮肤干燥松弛，肋骨弛，肋骨(lig)外露，舟状腹，也就是人外露，舟状腹，也就是人们形容的们形容的“皮包骨头皮包骨头”的状态。的状态。第十八页，共四十五页。18四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony-stimulating factor，CSF)指能够刺激多能造血

13、干细胞和不同指能够刺激多能造血干细胞和不同(b tn)发育分化阶段的发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。第十九页，共四十五页。19根据根据CSF的作用范围，分别的作用范围，分别(fnbi)命名为：命名为：第二十页，共四十五页。20五、趋化因子（五、趋化因子（chemokines）吸引吸引(xyn)(xyn)白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。分子蛋白。按照按照(nzho)半胱氨酸残排列基序不同分亚族：半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CC亚家族亚家族 近氨基端有两个相邻的近氨基端

14、有两个相邻的C2.CXC亚家族亚家族 近氨基端有近氨基端有CXC基序基序3.C亚家族亚家族 近氨基端只有一个近氨基端只有一个C4.CX3C亚家族亚家族 近氨基端有近氨基端有C-3X-C第二十一页，共四十五页。21六、生长因子六、生长因子 能够刺激细胞能够刺激细胞(xbo)生长的生长的CK 1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)；4.NGF(ner

15、ve growth factor，神经神经(shnjng)生长因子生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子)等。等。第二十二页，共四十五页。22第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性一、调节固有一、调节固有(gyu)(gyu)免疫应答免疫应答 参与固有免疫应答的细胞有：参与固有免疫应答的细胞有：DC，单核，单核-巨噬细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，NK

16、细胞，细胞，NKT细胞，细胞，T细胞，细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥对这些细胞发挥(fhu)重要的调节作用。重要的调节作用。第二十三页，共四十五页。23第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性二、调节适应性免疫二、调节适应性免疫(miny)(miny)应答应答 细胞因子调控细胞因子调控B B细胞和细胞和T T细胞的发育细胞的发育(fy)(fy)、分化和效应功能、分化和效应功能的发挥。的发挥。1、促进细胞免疫促进细胞免疫 IL-2、15促促T细胞增殖细胞增殖 IL-12促促T向向Th1的分化的分化

17、IFN-活化活化(huhu)M、CTL等等 IL-2刺激刺激CTL增殖与分化等增殖与分化等第二十四页，共四十五页。24第二十五页，共四十五页。25第二十六页，共四十五页。262、促进体液免疫、促进体液免疫 IL-4、6、13刺激刺激B增殖增殖 IL-4促促Th0向向Th2的分化的分化(fnhu)调节调节Ig类别转换：类别转换：IL-4与与IgE TGF-与与IgA3、免疫抑制作用、免疫抑制作用 TGF-抑制抑制CTL、M IL-10抑制抑制M第二十七页，共四十五页。27第二十八页，共四十五页。28三、刺激三、刺激(cj)(cj)造血造血(CSF)(CSF)第二十九页，共四十五页。29四、促进四

18、、促进(cjn)凋亡，直接杀伤靶细胞（凋亡，直接杀伤靶细胞（TNF）第三十页，共四十五页。30表皮生长因子促进表皮生长因子促进(cjn)上皮细胞、成纤维细胞和内皮细上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进胞的增殖，促进(cjn)皮肤溃疡和创口的愈合。皮肤溃疡和创口的愈合。五、促进五、促进(cjn)(cjn)创伤的修复创伤的修复 (GF)(GF)第三十一页，共四十五页。31第四节第四节 细胞因子受体（细胞因子受体（CKR）CK（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）膜外区膜外区(wi q)（细胞因子结合区）（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性跨膜区（富含疏水性(shuxng)氨基酸区）氨基酸区）胞质区（信

19、号转导区）胞质区（信号转导区）CK通过结合细胞上通过结合细胞上相应受体相应受体而发挥而发挥(fhu)生物生物学作用。学作用。第三十二页，共四十五页。32（一）（一）CKR分类分类 根据膜外区结构特征分根据膜外区结构特征分5类类 1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(IgSF)在在Ig的每个结构域中，都是由的每个结构域中，都是由70110个氨基酸组成的紧密折个氨基酸组成的紧密折叠的结构。后来在很多不同种类的蛋白质中也都发现有类叠的结构。后来在很多不同种类的蛋白质中也都发现有类Ig结构域的存在，这些结构同结构域的存在，这些结构同Ig一起构成了一起构成了IgSF(immunoglobulins su

20、perfamily)。结构特点结构特点(tdin)：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。膜外区具有免疫球蛋白样功能区。第三十三页，共四十五页。332.类类CKR家族家族(造血因子受体家族造血因子受体家族)结构特点：结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续膜外区近氨基端有二个不连续(linx)保守的保守的C，其，其羧基端存在羧基端存在Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSxWS，x代表任一氨代表任一氨基酸）残基序列。基酸）残基序列。3.型型CKR家族家族(干扰素受体家族干扰素受体家族)结构特点：结构特点：膜外区近氨基端含有膜外区近氨基端含有(hn yu)四个不连续保守四个不连续保守C。第三十四页，共四十

21、五页。344.肿瘤肿瘤(zhngli)坏死因子受体家族坏死因子受体家族结构特点：结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。膜外区富含半胱氨酸基序。5.趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族)结构特点：结构特点：含有含有7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区(-螺旋结螺旋结 构构)，胞质区与，胞质区与G蛋白蛋白(结合结合GTP的蛋白的蛋白)结合，将结合，将 信号转导入细胞信号转导入细胞(xbo)内部。内部。第三十五页，共四十五页。35第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体第三十六页，共四十五页。36（二）可溶型（二）可溶型CKR和和CKR拮抗剂拮抗剂 1.可溶型可溶型CKR（1）存

22、在）存在(cnzi)：血清、尿液等体液。：血清、尿液等体液。（2）可能作用：）可能作用：A.与膜受体竞争结合与膜受体竞争结合CK，抑制，抑制CK功能。功能。B.与与CK结合结合,转运至机体相关部位，增加局部转运至机体相关部位，增加局部CK的浓度，发挥其的浓度，发挥其生物学作用。生物学作用。2.CKR拮抗剂（天然存在）拮抗剂（天然存在）作用：抑制作用：抑制CK与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：如：IL-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1Ra）结合）结合IL-1R而抑制而抑制IL-1的活性的活性第三十七页，共四十五页。37第五节第五节 细胞因子与临

23、床细胞因子与临床(ln chun)(ln chun)（一）细胞因子与疾病（一）细胞因子与疾病(jbng)(jbng)的发生的发生1.1.细胞因子与炎症细胞因子与炎症(ynzhng)(ynzhng)促进炎性细胞渗出与趋化：促进炎性细胞渗出与趋化：IL-1、6、8及及TNF-。活化炎性细胞：活化炎性细胞：IL-1、TNF-、IFN-、GM-CSF等。等。致热并参与炎症病理性损害：致热并参与炎症病理性损害：IL-1、TNF-、IL-6。第三十八页，共四十五页。382.2.细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤(zhngli)(zhngli)抗肿瘤作用抗肿瘤作用(zuyng)(zuyng)：TNF-与与TNF-

24、杀瘤，杀瘤，IFN、IL-4等抑瘤，等抑瘤，IL-2、IL-1、IFN-诱导诱导NK、CTL细胞杀瘤。细胞杀瘤。促肿瘤促肿瘤(zhngli)(zhngli)作用：作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细 胞癌变。胞癌变。第三十九页，共四十五页。393.3.细胞因子与移植排斥反应：细胞因子与移植排斥反应：IL-1、IL-2、TNF-、IFN-、IL-6等细胞因子升高加剧排斥等细胞因子升高加剧排斥反应。反应。4.4.细胞因子与免疫性疾病：细胞因子与免疫性疾病：u自身免疫病：自身免疫病：某些细胞因子参与自身免疫病的发生。某些细胞因子参与自身免疫病的发

25、生。u超敏反应超敏反应：IL-4、IL-5、IL-6和和IL-13可促进可促进IgE生成。生成。u免疫缺陷病：免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。第四十页，共四十五页。405.5.细胞因子风暴（细胞因子风暴（cytokine stormcytokine storm）：）：是指由于机体感染微生物后引起是指由于机体感染微生物后引起(ynq)(ynq)体液中多种细胞因子如体液中多种细胞因子如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12IL-12、IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、MCP-1MCP-1和和I

26、L-8IL-8等迅速大量等迅速大量产生的现象。产生的现象。细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）和多器官衰）和多器官衰竭的重要原因。竭的重要原因。第四十一页，共四十五页。41（二）细胞因子及其相关（二）细胞因子及其相关(xinggun)(xinggun)生物制品生物制品 n细胞因子有广泛的生物细胞因子有广泛的生物(shngw)学作用，是重要的生物学作用，是重要的生物(shngw)应答调节剂，用于治疗某些疾病。应答调节剂，用于治疗某些疾病。n已批准用于临床的细胞因子基因产品有：已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO,IFN,G-CS

27、F,GM-CSF,IL-2,IL-11等。等。第四十二页，共四十五页。42小小 结结1.掌握掌握(zhngw)细胞因子概念、分类、特点；细胞因子概念、分类、特点；2.掌握白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的掌握白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的 生物学活性；生物学活性；3.了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床 应用。应用。第四十三页，共四十五页。43 习习 题题1、名词解释：、名词解释：CK、IL、IFN、TNF、CSF2、细胞因子的分类、细胞因子的分类(fn li)及生物学活性有哪些及生物学活性有哪些？第四十四页，共四十五页。44内容(nirng)总结第六章 细胞因子（cytokine，CK）。单核因子：单核吞噬细胞产生。以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。拮抗性和协同(xitng)性。吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。2.类CKR家族(造血因子受体家族)。3.型CKR家族(干扰素受体家族)。（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂。免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。44第四十五页，共四十五页。