医学专题—胆碱受体拮抗剂2475.ppt

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1、Your company sloganYour company slogan一、M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists作用作用(zuyng)(zuyng)：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，泌，散大瞳孔散大瞳孔 加速心律加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。致的内脏绞痛等。分类：分类：1 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2 2）合成）合成MM受体拮

2、抗剂受体拮抗剂 M样作用样作用心肌收缩心肌收缩(shu su)力减弱，心率减慢；力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。腺体分泌增加。M受体激动剂主要用于受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用(zuyng)，可用于止痛。，可用于止痛。第一页，共二十五页。Y

3、our company sloganYour company slogan1）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 第二页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan茄科生物碱类阿托品阿托品仅兴奋仅兴奋(xngfn)(xngfn)呼吸中枢呼吸中枢 东莨菪碱东莨菪碱镇静药镇静药山莨菪碱山莨菪碱 樟柳碱樟柳碱 中枢作用中枢作用(zuyng)：氧桥：氧桥，羟基，羟基 MM胆碱胆碱(dn jin)(dn jin)拮抗作用与阿托品

4、相似或稍弱。拮抗作用与阿托品相似或稍弱。第三页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan硫酸(li sun)阿托品Atropine Sulphate 1 1、托品（莨菪、托品（莨菪(lng dng)(lng dng)醇）和托品酸（莨菪醇）和托品酸（莨菪(lng dng)(lng dng)酸）酯化酸）酯化结构结构(jigu)特点：特点：2 2、莨菪醇：氢化吡咯、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；哌啶；3 3个个C*C*，内消旋化，内消旋化，无旋光性无旋光性3 3、莨菪酸：、莨菪酸：1 1个个C*C*，2 2个光学异构体个光学异构体第四页，共二十五页。Your

5、 company sloganYour company slogan 天然托品酸：天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故故 Atropine为为外消旋体外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更倍，毒性更大大 所以所以(suy)临床用更安全、也更易制备的外消旋体临床用更安全、也更易制备的外消旋体。第五页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan理化(lhu)性质1

6、1、叔胺：、叔胺：碱性碱性(jin xn)(jin xn)较强，水溶液可使酚酞呈红色。较强，水溶液可使酚酞呈红色。2、酯键：、酯键：弱酸性、近中性稳定弱酸性、近中性稳定(wndng)；碱性下分解成莨菪；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸醇和消旋莨菪酸3、Vitali反应反应（莨菪酸的特异反应）（莨菪酸的特异反应）深紫色深紫色-暗红色暗红色-颜色消失颜色消失第六页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan理化理化(l(lhu)hu)性质性质4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成、与硫酸及重铬酸

7、钾加热，水解生成(shn chn)(shn chn)莨菪酸，莨菪酸，莨菪酸，莨菪酸，被氧化生成被氧化生成被氧化生成被氧化生成(shn chn)(shn chn)苯甲醛，有苦杏仁味。苯甲醛，有苦杏仁味。苯甲醛，有苦杏仁味。苯甲醛，有苦杏仁味。第七页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan阿托品的半合成(hchng)类似物第八页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan东莨菪碱的半合成(hchng)类似物对支气管扩张作用可持续对支气管扩张作用可持续(chx)(chx)24h24h以上以上是第一个一天一

8、次的长效吸入型是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药支气管扩张药第九页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan2）合成(hchng)M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯-ACh 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断(z dun)M受体功能受体功能关键关键 合成合成(hchng)(hchng)MM受体拮抗剂的结构通受体拮抗剂的结构通式式受体负离子位点受体负离子位点第十页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan合成合成(hchng)M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效

9、关系n=2 COO：氨基：氨基(nj)醇酯类醇酯类O：氨基醚类：氨基醚类CONH:氨基酰胺类氨基酰胺类无：无：R3=CONH 氨基酰胺类氨基酰胺类 R3=OH 氨基醇类氨基醇类-OH-H-CH2OH-CONH2杂环或碳环杂环或碳环叔胺或季胺叔胺或季胺取代取代(qdi)基：基：甲基甲基乙基乙基丙基丙基异丙基异丙基或形成杂环或形成杂环格隆溴铵格隆溴铵 溴丙胺太林溴丙胺太林正离子基团正离子基团较大的环状基团较大的环状基团一定长度的结构单元连接一定长度的结构单元连接特定位置羟基的存在能增强与受体的结合特定位置羟基的存在能增强与受体的结合第十一页，共二十五页。Your company sloganYou

10、r company slogan发展发展(fzhn)(fzhn)方向：方向：M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，治疗胃及十二指肠溃疡(kuyng)，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎 第十二页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导，窦性心动过缓，心传导(chundo)阻滞阻滞 第十三页，共二十五页。Your company sloganYour

11、 company slogan索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 第十四页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan二、N受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists按对受体亚型的选择性不同分：按对受体亚型的选择性不同分：N1N1受体拮抗剂：受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗抗N1N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血

12、降低血压压的作用，现多被其他降压药取代。的作用，现多被其他降压药取代。N2N2受体拮抗剂：受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的动终板膜上的N2N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致递，导致骨骼肌松弛骨骼肌松弛，简称肌松药。，简称肌松药。临床临床(ln chun)(ln chun)用作麻醉辅助药。用作麻醉辅助药。第十五页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动(jdng)(jdng)N受体打开离

13、子通道的机制受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生为开放状态，产生Na、Ca2内流，内流，K外流，使细胞膜去极化，外流，使细胞膜去极化，从而发挥从而发挥(fhu)相应功能。相应功能。第十六页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan神经神经(shnjng)肌肉阻断剂肌肉阻断剂neuromuscular blocking agent

14、s根据作用机制分：根据作用机制分：去极化型肌松药去极化型肌松药：与：与N2N2受体受体结合并激动受体结合并激动受体，作用类似于作用类似于AChACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药非去极化型肌松药：和：和AChACh竞争与竞争与N2N2受体受体结合结合，因因无内在活性无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了，不能激活受体，但是又阻断了AChACh与与N2N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此因此又称为又称为(chn wi

15、)(chn wi)竞争性肌松药竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯。可给予抗胆碱酯酶药逆转。酶药逆转。双重作用：双重作用：初期短时间去极化，接着长时间非去初期短时间去极化，接着长时间非去极化，适用于大手术。极化，适用于大手术。第十七页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan生物碱类拮抗剂 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四氢异喹啉(ku ln)类拮抗剂 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 甾类拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 N2受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类(fn li)(fn li)合成合成(hchng)类拮抗剂类拮抗剂第十八页，共二十五页。Your company sloga

16、nYour company slogan一、生物碱类：氯筒箭毒碱一、生物碱类：氯筒箭毒碱临床临床(ln chun)上第一个非去极化型肌松药，上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作作用较强，但毒副作用大用大，已少用。，已少用。结构特点结构特点(tdin)：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012 个原子个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基并连有苄基第十九页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan二、二、四氢异喹啉(ku ln)类：苯磺阿曲库铵结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季

17、胺）季胺N相隔相隔1012个原子个原子(yunz)3）N原子处在氢化异原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基喹啉环上并连有苄基第二十页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan阿曲库铵的主要代谢方式(fngsh)：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 第二十一页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan软药软药：指本身具有治疗作用：指本身具有治疗作用(zuyng)(zuyng)的药物，能根据预见的代谢途径和可的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用控制的

18、速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用(zuyng)(zuyng)后即代谢为无毒后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。硬药硬药硬药硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的

19、作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。倍。起效快（起效快（12 min），维持时间），维持时间(shjin)短（约半小时），不短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第二十二页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan阿曲库铵的同型药物(yow)多库氯铵多库氯铵米库氯铵米库氯铵起效快起效快维持维持(wich)短短短效短效起效慢起效慢维持维持(wich)长长长效长效安全安全第二十三页，共二十五页。Your company sloganYour company slogan5

20、雄甾雄甾烷烷双季铵双季铵衍生衍生物物无雄性激素作用无雄性激素作用 起效快，时间长，安起效快，时间长，安全全(nqun)大手术辅助药首选药大手术辅助药首选药物物 三、甾类：泮库溴铵第二十四页，共二十五页。内容(nirng)总结一、M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists。作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛(jn lun)导致的内脏绞痛等。3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体。2、酯键：弱酸性、近中性稳定。碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸。3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）。特定位置羟基的存在能增强与受体的结合。三、甾类：泮库溴铵第二十五页，共二十五页。