依达拉奉减轻脑水肿和出血12647.pptx

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1、对缺血性脑血管病 神经保护治疗的认识第一页，共一百零六页。脑的血液供给脑的血液供给颈内颈内动脉动脉和椎和椎-基底基底动脉动脉系统系统第二页，共一百零六页。脑内静脉系统脑内静脉系统第三页，共一百零六页。第四页，共一百零六页。神经元保护剂神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。缺血性神经元保护剂缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤，和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。第五页，共一百零六页。神经保护治疗指在缺血瀑布启动前超早期针对自由基损伤、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性作用、代谢性细胞酸中

2、毒和磷脂代谢障碍等环节通过药物或其他手段进行联合治疗，以阻断缺血后细胞坏死，打断损伤机制的恶性循环，保护神经组织免受更严重的损伤，延长细胞生存能力，允许有脑修复的时机，或减轻损伤以提供后期修复的较好环境，促进后期神经元功能恢复，到达治疗目的。也可用于高危患者的预防，其在分子水平上起作用，主要针对可逆性损伤的局部，原那么上必须尽早用药，不同的神经保护剂可能存在不同的治疗时间窗。第六页，共一百零六页。神经保护治疗临床神经病学治疗的一个变革性概念。强调“早期与“保护两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。近年来更多学者把希望寄托在不同机制

3、神经能保护剂的应用及开发上。第七页，共一百零六页。一、神经保护治疗的机制 临床早期应用脑保护剂如改善神经细胞能量代谢的药物、自由基去除剂和钙离子拮抗剂等有一定的疗效，但由于血流未恢复,神经细胞所需的能量供给不能保证，营养代谢难以维持，其病理损害继续进展。而单纯溶栓虽可恢复血流，但病理生理的恶性循环仍在进行。因此，溶栓和神经保护联合应用成为临床治疗研究的重点。单纯溶栓和早期使用脑保护剂各有侧重点，如将两者有机地结合起来，可更好地提高疗效。第八页，共一百零六页。缺血半暗带是神经保护的主要目标急性缺血性脑血管病的治疗不仅在尽可能恢复缺血区灌注方面溶栓复流，而且还集中在保护神经元，不受缺血引起的细胞毒

4、性的损害方面。神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布，保护缺血损伤仍存活的神经元，阻断细胞坏死不同环节，延长脑细胞耐受缺血时间和延长治疗时间窗，逆转半暗区，减少梗死容积。但只有和溶栓疗法联合才能根本上改善缺血而使脑组织复原。第九页，共一百零六页。脑缺血病理生理过程的两个时相第一时相：突触传递衰竭。脑血流阈值为(182)ml(100gmin)，脑血流有效携氧量阈值为1131xmol(100gmin)。脑自发电活动和诱发电位消失，脑血氧供给水平较低，脑损害为可逆性。第二时相：膜泵衰竭。脑血流阈值为(102)ml(100gmin)，脑 血 流 有 效 携 氧 量 阈 值 为 50umoL(100gmin)。

5、脑细胞水肿、坏死，脑损害为不可逆性。第十页，共一百零六页。神经元损害的分子瀑布(cascade)脑组织全靠血流供给的氧和葡萄糖代谢提供能量。脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，胞外K+浓度高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使谷氨酸等兴奋性神经介质大量释放，这是一系列缺血性代谢紊乱连锁反响的始动环节，前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流；胞内Ca2+超载，激活各种降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸内切酶等)，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体；磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸(AA)、血小板活

6、化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板黏附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放。第十一页，共一百零六页。脑缺血后通过氨基酸代谢途径和白细胞途径产生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基连锁反响，脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿；攻击血管内皮细胞膜，加重血管源性脑水肿。脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。第十二页，共一百零六页。一般认为兴奋氨基酸细胞毒、钙过量内流、自由基反响是造成缺血性脑损害的中心环节;神经细胞膜去极化并释放兴奋性氨基

7、酸是导致脑细胞损害和死亡的病理生理瀑布反响中的关键事件;神经保护治疗就是通过干预这一瀑布反响的不同环节来挽救脑细胞。第十三页，共一百零六页。脑缺血半暗带(ischemic penumbra)神经保护治疗的主要目标及时机脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变，可见局部血管内皮细胞、神经细胞和星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带 (ischemic penumbra)组成。第十四页，共一百零六页。中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡；缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得局部血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为可逆

8、的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。第十五页，共一百零六页。缺血半暗带可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。第十六页，共一百零六页。半暗带的存在受到时间的限制，如发病早期测量，那么半暗带体积大；如较迟测量，那么体积较小或缺如。它多存在于发病后的几小时内，但也可长达16h，甚至48h。它是一个代谢不稳定区，如不经治疗在一定时间内会进一步恶化，缺血半暗带中的代谢极不平衡，如组织代谢的需要远远超过了组织灌注所提供的水平，损伤机制就会开始起作用。这一

9、瀑布效应在脑缺血后几小时内发生，这就是急性中风的治疗时间窗。半暗带的存在与否及其大小，与治疗时间窗的选择有密切关系。第十七页，共一百零六页。脑组织的PET研究显示，及时恢复血流和减轻脑组织损伤到不可逆梗死的开展过程，可能挽救缺血组织，改善预后。保护这些神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。缺血半暗带和再灌注损伤的提出，更新了急性脑梗死的临床治疗观念，即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。脑缺血的超早期治疗时间窗定为6h之内。第十八页，共一百零六页。二、常用的神经保护剂 及可能的治疗时间窗不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗

10、效。各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。这里就多数学者认可的神经保护剂做一介绍。第十九页，共一百零六页。1钙通道阻滞剂由于钙的细胞内流而形成的钙超载是触发神经元死亡的关键环节，而在实验中抑制细胞外钙离子内流有明显的治疗作用，因而被应用于临床。对脑血管有选择性作用的钙拮抗剂有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通过阻滞血管平滑肌的电压依赖性钙通道，抑制钙离子跨膜向细胞内流动和释放，使钙离子浓度保持一定水平，从而到达扩张小血管、改善微循环的目的。在缺血性卒中发病后612h内使用，10-21d为一个疗程

11、，但临床实验的效果并不理想。上述药物对缺血脑细胞的受体操纵钙通道开放导致的病态钙内流无明显的阻滞作用。第二十页，共一百零六页。2抗氧化剂、自由基去除剂缺血缺氧导致脑组织发生一系列复原反响，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。糖皮质激素具有抗自由基的作用，可防止和减轻自由基引起的脂质过氧化反响，保护质膜和亚细胞结构的完整性，使毛细血管通透性降低，线粒体和溶酶体等结构的功能改善，能量恢复。早期应用有抑制损伤炎性反响和减轻脑水肿的作用。新一代抗氧化剂21-氨基类固醇那么具有更强的抑制脂质过氧化和自由基产生的作用，其可通过血脑屏障而无糖皮质激素的严重不良反响，是有希望的神经元保护剂。第二十

12、一页，共一百零六页。超氧化物歧化酶(SOD)是最有效的自由基去除剂，它能降低脑缺血再灌流损伤的脑水肿和死亡率，但其体内半衰期短，有抗原性。黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌吟醇也是较常用的阻滞氧自由基生成的药物。维生素C有助于减少自由基的生成。维生素E对氧自由基产生的自由基有促进裂解和去除的作用，能减轻脑缺血中的脂质过氧和游离脂及酶释放。甘露醇主要对OH起作用。去铁胺能抑制铁离子介导的脂质过氧化反响。另外，巴比妥类、二甲基硫脲等也有抗自由基损伤的作用。但上述自由基去除剂缺乏大型临床实验有效的资料。第二十二页，共一百零六页。依达拉奉新型的自由基消除剂，在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治

13、疗，三期临床实验显示有效。第二十三页，共一百零六页。依达拉奉：25年基于酚类化合物具有较强的自由基去除作用，对酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学)从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程(浅野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 第二十四页，共一百零六页。必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益必存的临床疗效和平安性已深受广阔临床医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护剂第二十五页，共一百零六页。必存的分子特性分子量小，只有174.2脂溶性，易透过血脑屏障酚类物质，

14、具有很强的复原性第二十六页，共一百零六页。必存的药代动力学静脉滴注30分钟，10分钟后到达血药浓度峰值半衰期2.3小时，没有蓄积性能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为60第二十七页，共一百零六页。40分钟达峰，去除半衰期2.3小时，体内无蓄积Cmax(ng/ml)8881711041 106T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.170.5mg/kg/30分分x 2次次/日，连续日，连续2天内静脉给药天内静脉给药第二十八页，共一百零六页。穿透血脑屏障分子式C10H10N2O分子量174.203小时狗血浆和脑脊

15、液中药物浓度变化BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过 第二十九页，共一百零六页。向自由基提供电子向自由基提供电子,去除自由基去除自由基第三十页，共一百零六页。必存作用机制及部位第三十一页，共一百零六页。依达拉奉去除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和 OH反响生成2,3-DHBA*抑制 OH所致的亚油酸的过氧化抑制大鼠脑浆在37孵化30分钟后所产生脂质过氧化*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308(2002)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3第三十二页，共一百零六页。依达拉奉对大鼠缺血半暗

16、带 OH浓度和梗死面积的影响对照组依达拉奉3mg/kg*P0.05对照组依达拉奉3mg/kg依达拉奉依达拉奉2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的变化%梗死面积%皮层纹状体 总计第三十三页，共一百零六页。依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组各为P0.001和P0.05依达拉奉组又明显低于盐水组(P0.05 Water content(%)74767880828486假手术组盐水组依达拉奉日本圣玛丽大学医学院神经外科系第三十四页，共一百零六页。必存疗效评价神经功能缺损(ESS)和日常生活能力缺陷(ADL)评分，按照增分率*把疗效分为4级：

17、根本痊愈：增分率 86-100%显著进步：增分率 46-85%进步：增分率 16-45%无效：增分率 16%有效率：以根本痊愈和显著进步作为有效*增分率=(治疗后积分-治疗前积分)/(100-治疗前积分)X100%第三十五页，共一百零六页。神经功能缺损ESS评分 治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后，自治疗第7天起，神经功能评分即优于对照组，并到达统计学差异；随时间的延长，两组之间差异显著增加。第三十六页，共一百零六页。日常生活活动能力ADL评分从ADL的变化观察，治疗组与对照组从第7天起即有差异(P=0.0001),并随时间延长而差异逐步明显，至第21天时P=0.0000，第90天同样有极显著差

18、异；依达拉奉治疗急性脑堵塞，不仅可以改善急性期临床效果，而且还能改善90天的远期日常生活能力。按改善率计算，亦可见从第7天起，ADL有效改善率达显著差异(P=0.0333)，第90天的有效率两组差异极其显著(P=0.0001)。第三十七页，共一百零六页。不良事件与不良反响治疗组对照组相关性死亡0(0.00%)2(1.92%)无关再次中风1(0.92%)1(0.96%)无关梗塞后出血2(1.83%)0(0.00%)可能无关肺栓塞1(0.92%)0(0.00%)可能无关房颤1(0.92%)1(0.96%)无关头昏头痛0(0.00%)2(1.92%)可能无关转氨酶升高3(2.75%)2(1.92%)

19、可能有关尿路感染0(0.00%)1(0.96%)无关蛋白尿1(0.92%)0(0.00%)无关皮疹1(0.92%)1(0.96%)可能有关肢体酸痛1(0.92%)1(0.96%)无关咳嗽1(0.92%)0(0.00%)无关体温升高0(0.00%)1(0.96%)无关合计12(11.01%)12(11.54%)第三十八页，共一百零六页。不良事件与不良反响治疗组与对照组各有12次不良事件；治疗组病人没有死亡，其余不良事件两组均无统计学差异。治疗组总体不良反响发生率为3.51%，对照组为2.73%，两组间不良反响发生率未见统计学差异。第三十九页，共一百零六页。入组病例229例，最终213例临床有效性

20、分析结果显示治疗组自治疗第7天起神经功能改善即与对照组有显著差异，至21天两组有极显著差异。ADL亦显示，治疗第7天起，治疗组优于对照组。至21天时两组有显著差异(P0.0001)，更可喜的是，在发病90天后，治疗组ADL远优于对照组。治疗组的MDA、SOD、过氧化氢酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指标两组未见显著差异。从224例平安性分析结果显示，治疗组未见明显不良事件和不良反响，唯有治疗组发生堵塞后合并出血者多于对照组，可能与该药合并应用阿司匹林有关。第四十页，共一百零六页。结论必存30mg静脉滴注，每日2次治疗，能有效改善急性脑堵塞的神经功能缺失和日常生活能力，亦能改善脑堵塞病人的远

21、期日常生活能力。未见明显不良反响。必存是一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而平安的药物。第四十一页，共一百零六页。依达拉奉在日本期临床试验：1987年12月1988年11月期前期临床试验：1988年12月1991年8月(全国12个验证中心)期后期临床试验(双盲剂量研究试验)：1991年10月1993年3月(全国93个验证中心)期抚慰剂对照的双盲临床试验：1993年12月1996年3月(全国108个验证中心)第四十二页，共一百零六页。期临床试验前期发病后7天以内的脑堵塞病人给予20mg、30mg、60mg依达拉奉注射液一天2次，连续14天给药整体改善率到达改善以上的比例为20mg组52%，30m

22、g组为64%，60mg组为64%，脑缺血模型中神经缺损病症具有改善作用，自发病到开始用药的时间在72小时以内较为适宜。第四十三页，共一百零六页。期后期临床试验期后期临床试验发病后72小时以内、双盲整体改善率存在剂量相关性，各组间平安性无差异 剂量组有效率副作用10mg：47%4/12030mg：67%3/11345mg：68%7/112以意识障碍水平、自觉病症、精神病症、神经病症、日常生活动作障碍为根底数据，以整体改善度为目标进行回归分析，结果显示相关系数高达0.83第四十四页，共一百零六页。期对照的双盲对照试验治疗组对照组差值神经症状72hr以内55%33%22%日常生活动作障碍72hr以内

23、50%34%16%整体改善率72hr以内65%32%33%24hr以内73.8%25.6%48%48hr以内36%mRS无症状三个月22%10%0.05P0.05P0.05 入院后 P0.05上海中西医结合神经科神经康复杂志,2005年第三期,上海曙光医院支惠萍 高俊鹏 王骏 刊物神经病学与神经康复学杂志,2005(2):3第四十七页，共一百零六页。依达拉奉降低脑梗死的死亡依达拉奉降低脑梗死的死亡病例数病例数改善改善不不变变恶恶化（死亡）化（死亡）未使用依达拉奉未使用依达拉奉组组轻轻度度中度中度重度重度2561311130（1）1（0）2（2）合合计计13553（23%）使用依达拉奉使用依达拉

24、奉组组轻轻度度中度中度重度重度1560541020（0）0（0）0（0）合合计计12930北川 泰久等，依达拉奉的临床报告五：依达拉奉对心源性脑梗死的临床疗效第四十八页，共一百零六页。依达拉奉减轻脑水肿和出血依达拉奉减轻脑水肿和出血p脑梗死患者：治疗组依达拉奉+甘油 n=30,p 甘油组 n=31p治疗后2天，CT检查：p梗死体积(P0.02)及中线位移(P0.02)显著小于对照组p治疗组的出血，显著低于对照组(P0.03).p5-7天：p 治疗组梗死体积(P0.0001)及中线位移(P0.0001)显著小于第2天的情况。p14天内，治疗组死亡6人(20%)，对照组14个人(45%)，具有显著

25、差异(P0.03).J Neurol Sci.04 Jun 15;221(1-2):11-7.日本日本第四十九页，共一百零六页。必存治疗急性脑出血必存治疗急性脑出血组别组别治疗前治疗前治疗后治疗后治疗组治疗组ESS19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海医学上海医学 上海交大附属第六人民医院神经科上海交大附属第六人民医院神经科指标：卒中评分减分指标：卒中评分减分第五十页，共一百零六页。平安性 应用必存一般是平安的：日本三期临床试验组与对照组平安性方面无显著性差异；国内二期临床试验组与对照组平安性方面无显著性差异必存不影响凝血和纤溶系统，不会引起或加重出血必存国内上市以

26、来，尚没有一例因为单独使用必存而死亡的报道第五十一页，共一百零六页。副作用必存有加重肾功能损害的可能。因此对肾功能不全的患者要密切监测肾功能必存可能会引起肝功能异常，但停药后可自行恢复正常；必存不会引起心肌损害，但滴速过快，可能会加重心脏的负担，对心功能不全的患者，宜减慢滴速第五十二页，共一百零六页。用法用量用法用量：30mg,溶于100mg生理盐水中，静脉滴注30分钟心功能不全患者可适当减慢滴速，一天两次,714天为一个疗程推荐用法：越早使用、足量使用、足程使用，疗效越 好第五十三页，共一百零六页。联合用药 必存联合使用以下各种药物，包括阿加曲班、奥扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲

27、氯芬酯、胞磷胆碱、咪唑衍生物，没有发现相互的药效降低，而且副作用并没有因为合用了必存而加大。但与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能损害加重的可能，因此合并用药时需进行屡次肾功能检测。第五十四页，共一百零六页。应用前景必存是新型自由基去除剂，因此，对但凡产生自由基的缺血缺氧性疾病都有临床应用价值必存对脑出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤、脊髓损伤、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的应用前景第五十五页，共一百零六页。与会专家2007.03.12 成都 吕传真号码 、王新德、饶明俐、孔繁元、张苏明、罗祖明、丁新生、杨友松，王纪佐、索爱琴、吴江、王柠、刘鸣、曾进胜、何俐等 第

28、五十六页，共一百零六页。3兴奋性氨基酸拮抗剂(1)NMDA受体拮抗剂：由于胞外过量的谷氛酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸可通过刺激几种类型受体兴奋突烛后神经元，使钙离子内流，后者又可激活酶类，从而介导神经细胞的渗透性肿胀(数小时内)或延迟性损伤(数小时至数日)。阻断谷氨酸受体是针对兴奋性氨基酸神经毒进行早期保护的重要途径。第五十七页，共一百零六页。拮抗剂有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(如MK-801、右吗南、氯胺酮)、抗AMPA受体(NBQXO)，动物实验显示可减少神经元死亡，有明显的脑保护作用。第五十八页，共一百零六页。NMDA受体阻断剂可分为竞争性(与谷氨酸竞争受体的结合部位)和非竞

29、争性(与受体偶联的离子通道结合而阻通断受体的作用)。据报道非竞争性阻断剂MK-801、氯氨酮及右吗南等对大脑半球性和局限性脑缺血均有较好的作用。竞争性NMDA受体阻断剂多为强极性，不易通过血脑屏障(BBB)，但脑损伤急性期常伴有血脑屏障损伤，仍有可能使用，用如CGl9755和CPP只带很少量通过血脑屏障即足以发挥阻断受体的作用。由于NMDA受体阻断剂主要作用在脑内NMDA受体高含区，在临床应用时应重视。第五十九页，共一百零六页。另外，应注意其不良反响NMDA受体较长时间的阻断，是非否影响学习记忆功能；非竞争性阻断剂易于通过血脑屏障是其优势，但由于与离子通道的结合可能持续较长时间，是否会影响经活

30、动而出现精神病症。因此，应短时程、低剂量使用。AMPA受体拮抗剂NBQX对局部和弥漫性缺血有效，其治疗窗是卒中发生数小时，甚至更早，有较好的临床应用潜力。第六十页，共一百零六页。镁能拮抗NMDA个受体和抑制神经元极化，又是天然的钙拮抗剂，可防止细胞内Ca2+超载，维持神经细胞氧化磷酸化，促进蛋白质和磷脂合成，增加脑细胞能量供给，维持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交换，防止脑水肿，增加胰岛素(In)敏感性，减少半暗带酸性代谢物产生，减轻脑损害以及具有舒张脑循环、解聚、抗栓等作用。第六十一页，共一百零六页。急性脑梗死患者多有严重低镁，目前综合评价硫酸镁是最佳答案的兴奋性氨基酸EA

31、A拮抗剂。一般认为，血清镁浓度必须到达正常血清浓度2倍或以上才能起到神经保护作用。应在发病24h内给药，4周为一疗程。其他的镁盐如水杨酸镁、丙戊酸镁是否具有双重作用而优于硫酸镁尚未见报道。第六十二页，共一百零六页。(2)谷氨酸(Glu)释放抑制剂突触前Na通道拮抗剂能抑制Glu释放，同时Na通道下调，K通道开放，维持细胞膜电位稳定，保护缺血时的脑细胞，增加对缺氧的耐受。芦贝鲁唑(1ubeluzole，罗吡唑)：抑制Glu释放，并阻断Glu诱导的NOS通路，保护神经元。卒中6 h使用，但三期临床实验显示无效。第六十三页，共一百零六页。(3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受体冲动剂GABA是脑内

32、主要的抑制性神经递质，是Glu的对应调控物，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用，拮抗Glu、ASP的神经毒性。GABA受体激活后能抑制兴奋性氨基酸神经毒作用，对抗缺血性脑损害。第六十四页，共一百零六页。氯美噻唑(clomethizole)增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及镇静，临床实验正在进行中。第六十五页，共一百零六页。非氨酯(felbamate)是兼有NMDA受体拮抗和GABA受体兴奋作用的抗癫痫新药，动物实验显示对急性脑梗死有较好的神经保护作用。第六十六页，共一百零六页。Muscimol增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，动物实验显示可显著减轻脑

33、损伤。第六十七页，共一百零六页。脑复康为GABA的衍生物，动物实验显示具有激活、保护和修复神经细胞的作用。第六十八页，共一百零六页。4细胞膜稳定剂生物膜在细胞损伤时首先发挥作用，保护生物膜是打断脑损伤恶性循环的重要途径。早期使用钙拮抗剂、自由基去除剂都有保护生物膜的间接作用，而直接作用于保持膜脂质结构稳定的主要是神经节苷脂。第六十九页，共一百零六页。神经节苷脂是天然存在于膜内的一类糖脂，与某些膜受体的结构有关，参与调节膜微环境并影响酶生物大分子的活性，与神经生长、神经系统发育和再生有密切关系。外源性给予的神经节苷脂可嵌入所接触的生物膜内，发挥稳定膜的作用。神经节苷脂在运动脑损伤早期保护Na-K

34、-ATP酶和Ca2Mg2-ATP酶活性，减少损伤造成的游离脂肪酸释放，有支持膜稳定的作用。第七十页，共一百零六页。早期应用神经节苷脂对脑损伤：有较好的保护效应，目前应用较多的是单唾液酸四己糖神经节苷脂(GMl)，它能通过血脑屏障，对急性缺血性脑损害可能有保护作用(膜保护功能，减轻脑水肿，纠正离子失衡，增加脑血流量)。其作用机制：促进神经生长和突触生成，调节神经突触的信号传导，改善神经传速度；可减轻急性期兴奋性氨基酸毒性引起的继发性脑损害；有增强内源性神经营养因子作用，促进后期神经功能恢复；稳定生物膜上酶的活性，保护线粒体。病症出现12h内应用，持续1421d，病情轻者可小剂量肌注，持续6周。第

35、七十一页，共一百零六页。胞二磷胆碱是目前较为公认的神经保护剂，为合成磷脂胆碱的前体，能稳定细胞膜，促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复 Na-KATP酶活性，改善脑细胞代谢，有利于恢复神经功能。发病2h内使用，6周为一疗程，对中等大小梗死可能有效。第七十二页，共一百零六页。5胰岛素(1ns)Ins对再灌注损伤的保护作用不依赖其降血糖效应，而是通过增加细胞外GABA的水平抑制EkA的神经毒性作用；促进细胞内Ca外流，减轻Ca超载；提高肾上腺素水平，增加去除OFR作用；稳定细胞膜及核酸，抑制去极化而抗缺血损伤；胰岛素还能减少程序性细胞死亡或

36、凋亡，这也是减轻再灌注损伤的重要机制，同时能促进Na泵排Na，减轻脑水肿，减少血小板聚集等，起到良好的神经保护作用。第七十三页，共一百零六页。脑梗死后尽早使用Ins能缩小梗死灶，减轻脑缺血再灌注后神经行为学损害。溶栓治疗前使用Ins防治再灌注损伤，可延长溶栓治疗的有效时间窗。第七十四页，共一百零六页。其他可能机制纠正脑缺血后高糖无氧代谢引起的严重细胞内乳酸中毒；兴奋垂体肾上腺轴，促进分泌肾上腺皮质激素，者是自由基去除剂；脑血管内皮细胞和血小板有胰岛素受体，与胰岛素结合可降低局部TXA2浓度，减少血小板的聚集，缓解血管痉挛，改善半暗带的供给。第七十五页，共一百零六页。6脑代谢增强剂、活化剂磷酸果

37、糖(FDP)可调节葡萄糖代谢中假设干酶活性，改善细胞能量代谢，抑制自由基产生，稳定细胞膜，维持细胞正常极化状态，增加无氧代谢时ATP含量，通过提供离子泵能量，阻止Ca2内流，有与SOD相似的抗氧化、灭活OFR作用，防止脑细胞脂质过氧化损伤而改善脑功能，并使缺血周边组织氧含量增加和红细胞内2，3磷酸甘油含量增加，延长细胞生存寿命。匿各种能量合剂、维生素、细胞色素C、辅酶A、r氨酪酸、脑复新、二氢麦角制剂、脑复康、三乐喜、脑活素、都可喜等对缺血性脑细胞均可能有保护作用。第七十六页，共一百零六页。7神经营养因子脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达，产生的神经营养因子(NTF)、神经生长因子(NGF)

38、、脑源性神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(1GF)、转化生长因子(TGF)等都对神经元起保护和营养作用，其中bFGF是一种强力的神经营养因子，能保护神经元对抗缺氧、低血糖、EAA、Ca超载、FR和NO的多处损伤，能够显著缩小梗死体积，其有效治疗窗为缺血后224h。第七十七页，共一百零六页。bFGF神经保护作用可能与新的基因转录、蛋白质合成以及蛋白激酶的调节有关。bFGF与芒暗区细胞外表受体结合，触发信号级联反响，导致细胞保护基因表达或刺激其他神经营养因子合成释放，从而抑制梗死体积扩大bFGF能对抗远隔神经元的迟发性逆行性变性，并促进新的神经元突起生

39、长及突触形成，促使神经功能恢复。外源性神经营养因子类药物在细胞培养中效果明显，在动物模型和临床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素有关。第七十八页，共一百零六页。8白细胞黏附抑制剂脑损伤时，细胞间黏附分子1(1CAM-1)促迁白细胞聚集，引起一系列炎性介质的释放，包括补体C、白细胞个素1、白细胞介素8、肿瘤坏死因子。等。第七十九页，共一百零六页。动物模型证实，抗1CAM-1的抗体能减轻脑缺血再灌注的神经元损伤。在局灶性脑缺血及再灌注过程中，肿瘤坏死因子a(TNF-a)过度表达，活化血管内皮细胞，增加BBB通透性，增加炎症活性，使白细胞在微血管聚集和黏附，并向脑组织浸润释放各种酶、自由基、氧

40、代谢产物。TNLa还具有凝血活性和使血管功能改变的作用，从而加重了脑损伤。A抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(AntTNFamAb)能有效抑制TNF-a的表达和生物活性，减轻白细胞在微血管聚集和黏附造成的机械性阻塞和内皮细胞损害，减少BBB通透性，改善缺血再灌注时微循环的血液供给，减轻脑损伤，减少脑梗死体积。第八十页，共一百零六页。9中医中药银杏提取物(EGb 761)所含苦内酯B可能通过降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而强效专一拮抗缺血性神经元损伤的血小板活化因子(PAF)受体，降低了血小板的高度活化状态，减轻了脑损伤。此外，其还间接增加抗神经损伤的ACTH而发挥神经保护作用。第八十一页，共一百

41、零六页。银杏苦内酯B也是EGb中抗Glu神经毒性的主要成分。EGb所含银杏黄酮具有较强的抗氧化和去除自由基作用，体外实验EGb还有捕获多种FR的作用以及SOD样活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化剂强，与脂溶性抗氧化剂(如维生素E)相当。还有研究认为EGb能改善微循环。拮抗血管收缩因子内皮素(ET)在脑损伤中的异常表达和释放，保持BBB的完整，减少ET漏出，并可刺激内皮松弛因子(EDRF)释放和延长其半衰期，从而加强了ET的拮抗机制，减轻脑水肿，缩小梗死范围。总之，EGb从多方面作用保护缺血性脑损伤，临床宜早期使用。第八十二页，共一百零六页。丹参(radixsalviaemihiorrhizae

42、)在脑缺血再灌注损伤中，不仅能降低缺血区Glu、ASP含量，而且明显增加缺血侧大脑中动脉分布区血流量，降低外周血中白细胞、CDl8及CDllb免疫分子数(白细胞、细胞间黏附分子参与了缺血损伤)，抑制缺血损伤灶的炎症反响及神经元的坏死，具有减轻脑水肿，降低脑组织p物质、生长抑素，降低NO的毒性，抗脂质过氧化以及使脑缺血再灌注c-fos基因下调等作用，而且不受治疗时间窗的约束，说明了丹参对缺血性脑损伤良好的神经保护作用，并具有较宽的时间窗。第八十三页，共一百零六页。10其他药物由于脑损害后病理变化的复杂性，只要对损伤循环的任何环节施加影响，都将对神经元起到保护作用。有学者在比照研究钙、铁对神经细胞

43、、星形细胞的作用时发现，铁离子具有螯合作用，可减轻氧化应激，维持线粒体膜电位，抑制过氧化物水平，预防ATP耗竭，其作用较钙离子更有意义。另外，国内外研究报道，性激素(雌二酚)、金属锰剂、麻醉类药物(巴比妥酸、纳洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗剂，5羟色胺冲动剂，阳离子拮抗剂，血小板黏附受体拮抗剂、多肽类物质等在理论上有一定的依据，但迄今尚未找到经临床研究证明确实有效的剂制，故目前不宜用于临床。第八十四页，共一百零六页。三、缺血性中风不同阶段神经保护剂的选择第八十五页，共一百零六页。1脑缺血期的神经保护剂一般于发病6h内。主要表现为兴奋性氨基酸受体的激活和Ca2细胞内超载，可累及细胞信息传递的各个

44、环节，如自由基、白细胞、免疫细胞因子、基因表达和细胞凋亡离心等。推荐用自由基去除剂如依达拉奉，Ca2拮抗剂如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸镁、胰岛素、FDP及亚低温疗法等。第八十六页，共一百零六页。2再灌注期的神经保护剂包括抗氧化剂和白细胞介入剂两大类。如胞二磷胆碱、甘露醇、维生素E、C等，结合自由基去除剂或Ca拮抗剂神经保护效果可能更好。第八十七页，共一百零六页。四、缺血性脑损害的预防性脑保护 近年对缺血性脑损害提出了预防性脑保护的概念，即指针对消除卒中易患者的高危因素，终止或逆转高危因素向缺血性卒中发生和开展，阻断缺血性级联，提高脑组织对抗缺血时的耐受能力以及增加神经元存活的一系列措施。第八十八

45、页，共一百零六页。1短期神经保护治疗主要对象：将要发生并有引起局灶性脑缺血危险的心脏手术患者(如冠脉搭桥术和心脏瓣膜手术者)；有多发性栓塞发生可能并导致认知缺陷或肢体瘫痪者(如脂肪或空气栓塞者)；颈动脉内膜切除及血管内治疗具有发生局灶性脑缺血并发症危险的患者。方法：手术前后给予短期神经保护剂治疗(12周)，可能预防缺血性卒中发生或减轻脑梗死的病症。第八十九页，共一百零六页。2长期神经保护治疗主要对象：脑血管病的高危患者，有缺血性脑血管病的高危因素并有TIA发作史；风湿性心脏病或冠心病伴有房颤；风湿性心脏病或冠心病伴有房颤；已发生轻度缺血性脑血管病，有再发危险的高危人群。已发生轻度缺血性脑血管病

46、，有再发危险的高危人群。用法：除应用抗凝药如华法令或抗血小板聚集药如阿司用法：除应用抗凝药如华法令或抗血小板聚集药如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，长期间歇应用神经保护匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，长期间歇应用神经保护剂，可能预防或减少缺血性卒中发生，亦可能减轻脑梗剂，可能预防或减少缺血性卒中发生，亦可能减轻脑梗死的病症。死的病症。第九十页，共一百零六页。3双重作用的神经保护治疗主要对象：正在进行根底疾病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等)治疗的患者。用法：在治疗根底疾病的同时，应用神经保护剂或应用既能治疗根底病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等)治疗的患者。用法：在治疗根底疾病的同时，

47、应用神经保护剂或应用既能治疗根底病又有神经保护作用的药物，可减少在根底疾病治疗中发生脑梗死的发病率。另外，冠脉搭桥术、动脉内膜剥离术、支架植入术等，手术不仅治疗原发病，同时亦减少发生缺血性卒中的危险。第九十一页，共一百零六页。五、亚低温的神经保护作用及时机非药物性神经保护治疗中疗效较肯定的是亚低温疗法，亚低温(30-34(2)对缺血性脑损害有显著保护作用。它在脑缺血后越早开始，疗效越好，但长时程反而可能加重脑损害。第九十二页，共一百零六页。1亚低温神经保护的机制减低脑耗氧量，减轻乳酸堆积；保护血脑屏障；减少白三稀，减轻脑水肿；抑制内源性有害因子(如多巴胺、兴奋性氨基酸、自由基等)的生成和释放，

48、改善缺血后低灌注及防止过度灌注损伤；抑制核DNA裂解，减少脑细胞蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；减少Ca2内流，调节调钙蛋白激酶和蛋白激酶C活性；促进即早基因IEGs表达；抑制神经元凋亡；增加神经元泛素合成。第九十三页，共一百零六页。2降温时间窗越早越好，最好在发病6h内进行。维持时间根据病情而定，一般24-48h为宜。病情危重可相应延长治疗时间，但一般不超过1周，因为长时间低温将减低机体抵抗力，导致继发性感染等并发症。复温那么主张自然复温，即先停用冰帽、冰毯等物理降温措施，再逐渐减少麻醉剂和肌松剂，应防止出现并发症。第九十四页，共一百零六页。但亚低温在有效、操作简单的降温方法方面，不同病

49、情施以何种最佳答案温度和时程及亚低温治疗对脑保护药的影响等方面尚有待进一步研究。第九十五页，共一百零六页。六、神经保护干预的展望1严把治疗时间窗，保护半暗带神经细胞。对缺血性卒中当作急症中的急症作出迅速而正确反响，尽早治疗。在数小时的治疗时间窗内，应用神经保护剂可能减少半暗带神经细胞死亡，但各神经保护剂的有效治疗时间窗仍需进一步研究。第九十六页，共一百零六页。2联合治疗有更好的协同效果。由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应，单独使用任何一种药物仅有轻微作用。应用神经保护药的重要前提是通过溶栓、抗凝或降纤治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧支循环。如果主要供血动脉闭塞，神经保护药就不能充分地到达治

50、疗区而发挥作用。而神经保护的应用可使梗死体积缩小并延长治疗时间窗。应注重时效性、平安性和个体化。神经保护剂的联合应用时机及相互作用仍需进一步研究。第九十七页，共一百零六页。3神经保护剂可防止或减轻溶栓后的再灌注损伤，扩大治疗时间窗。但神经保护剂能为溶栓争取多少时间窗有待确定。第九十八页，共一百零六页。急性卒中治疗的开展往往以动物实验为先导，但动物实验的良好结果未必能再现于患者的临床试验中，即好的动物实验结果很难转化为好的临床效应。因而使得临床医生对动物实验是否有助于急性卒中治疗的开展颇感困惑和疑虑。第九十九页，共一百零六页。动物实验和临床急性缺血性卒中AIS治疗试验研究潜在问题第一百页，共一百